卵巢癌治疗的进展课件

卵巢癌治疗的进展 概 况 近年来，卵巢癌发病率有不断增加趋势 ，美国二十一世纪的调查报告指出，卵巢 癌是所有妇科肿瘤中死亡率最高的。究其 原因：一是因为卵巢肿瘤深藏于盆腔，初 期不易检查出；二是卵巢癌的生长相对迅 速，确诊时往往已属晚期。虽然经肿瘤细 胞减灭和二探术（Secong-look Laparotomy,SLL）等手术治疗，以及顺铂 、泰素等化疗药物的引入，但卵巢癌的5 年生存率始终徘徊在30%左右。因此，卵 巢癌已成为妇科肿瘤学家面临的最严峻挑 战。 卵巢癌的手术治疗 卵巢恶性肿瘤的手术目的 ： 1、诊断性手术：1 术中取活检获得病理诊断。 2 明确肿瘤分期。 3 评价治疗的效果。 2、治疗性手术：首次肿瘤细胞减灭术和二 次肿瘤细胞减灭术。 3、姑息性手术，解除症状，改善生活质量。 近年来，有关卵巢癌的手术治疗研究 主要集中在早期卵巢癌的术式，肿瘤细胞 减灭术和二次肿瘤细胞减灭术，中间性肿 瘤减灭术，使恶性肿瘤的手术更加具体更 加明确。 卵巢癌的手术治疗研究 一、全面确定分期检查手术（Comprehensive Staging Laparotomy） 二、再分期手术（Restaging laparotomy） 三、晚期卵巢癌的首次肿瘤细胞减灭术（Primary Cytoreductive Surgery） 四、中间性肿瘤细胞减灭术（Interval Cytoredctive ） 五、二次肿瘤细胞减灭术（Secondary Cytoreductive Surgery） 六、二次探查手术（Secondary Surgery） 一、全面确定分期检查手术 是早期卵巢癌的基本术式，包括： 1、 腹部纵切口（从耻骨联合至脐上5 指），应保证腹腔内有足够显露和 视野，横膈下和腹膜后淋巴结 能仔细探查。 2、全面盆腹腔探查。 3、腹腔细胞学。 4、大网膜切除（包括胃网膜，横结肠下 缘，肝曲，脾曲）。 5、全子宫+双附件切除（卵巢动静脉高位结 扎）。 6、仔细探查及活检（粘连等可疑部位，特 别 是结肠侧沟，膈肌和肠系膜等）。 7、盆腔及腹主动脉旁淋巴结清除。 全面确定分期检查手术 是近年来提出的新的手术名称， 适合于早期（期、期）卵巢癌， 主要的目的是准确分期。众所周知， 卵巢癌的FIGO分期是建立在手术探 查和病理诊断基础上的手术分期，是 全世界统一的判断病期早晚的估价预 后的指标。 分期的不同，治疗效果和预后有极大的 差别。FIGO 期卵巢癌患者5年存活率为 60%90%，而、期患者5年存活率为 2.4%23%。由此可见，获得准确的FIGO 分期是治疗卵巢癌最关键的一环。然而卵 巢癌准确分期的重要意义，并未得到普遍 的重视，往往只是根据开腹后粗略的探查 结果进行分期，这样就可能会遗留一些亚 临床的转移。 近20年来的大量临床资料表明，一些术中大 体检查肿瘤局限在卵巢的卵巢恶性肿瘤，已有 卵巢外的隐性转移。McGowan等分析了291例卵 巢原发癌，发现46%的分期是不准确的，常偏低 。美国妇科肿瘤协作组（GOG）曾对100例第一 次手术诊断为期和期早期卵巢癌的患者再 行第二次分期探查术，发现需要期别提高者竟 达31%，在这些患者中，约75%实际上是期卵 巢癌。由此可见，对早期卵巢癌患者，应按照 FIGO的分期标准，进行手术及病理的全面细致 检查，才能得到准确的分期结果。 全面分期探查术 另一个重要意义是指导术后的治疗。这不仅 对需要化疗的患者有利，而且对不需要化疗的 患者更是重要。美国GOG对81例FIGO IA或IB 高/中分化的卵巢癌进行前瞻性随机对照研究结 果表明：化疗组5年生存率为94%，观察组5年里 存率为98%，两组间无统计学意义（p0.05）， 结论为：对于预后好的早期卵巢癌患者，全面 分期的手术已是较为充分的治疗，术后不必用 化疗。早期卵巢癌的术后化疗仅用于具有高危 因素，预后不良的患者。 二、再分期手术 这是在充分理解全面分期探查术的意义 后提出的一个新的手术名称，是指首次手 术未进行确定分期，未做肿瘤细胞减灭术 ，亦未用药，而施行的全面探查和完成准 确分期的手术。通常是在急诊手术（如卵 巢肿瘤扭转）或由于认识和技术原因，只 做了肿瘤切除或附件切除之后，再次进行 的手术。手术的内容和步骤与全面分期探 查术完全一样。如已经给予了化疗，则不 能称为再分期，而属于第二次手术。 三、晚期卵巢癌的首次肿瘤细胞减 灭术 尽管几十年来，妇科肿瘤学家坚持不懈 的努力寻找早期诊断卵巢癌的方法，但是 大部分患者在诊断时已是FIGO期或 期卵巢癌，这些患者常伴有大量腹水和盆 腹腔包块。在剖腹探查时，要想完全切除 肉眼所见的肿瘤常常相当困难。 对于这样的患者，分期是显而易见的 ，已不再是重要的问题，外科医生面临的 问题是我能将肿瘤切除多少？手术的彻底 性又如何？肿瘤细胞减灭术是指尽最大努 力切除原发灶及一切转移瘤，使残余灶 1。主要适合于晚期卵巢上皮性癌。 晚期卵巢癌的首次肿瘤细胞减灭术 的内容 1、腹部纵切口（从耻骨联合至剑突下） 2、探查：隔面、肝、脾、胃、大网膜、肠 管 和结肠旁沟、盆腔、腹膜后淋巴结。 3、盆腹腔内可疑灶多点活检。 4、大网膜切除：沿横结肠下缘，如果大网 膜有明显的转移灶，应包括胃网膜，结肠 肝曲、脾曲，保留胃网膜左右血管。 5、肿瘤累及盆腔腹膜作“卷地毯手术”，包括 子宫膀胱腹膜反折，连同子宫标本整块切 除。 6、全子宫加双附件切除（卵巢动静脉高位结扎） 7、阑尾切除。 8、肠道转移灶的处理，包括肿瘤侵犯肠管的切除 ， 肠转移灶表浅病灶切除。肠修补。 满意的肿瘤细胞减灭术 指肿瘤全部切除或基本的切除干净， 单个残余灶最大直径不超过1。满意的 肿瘤细胞减灭术可明显改善患者的预后， 然而，一旦残余灶2，无论手术多大 ，均不能改善患者的预后。在这个研究的 基础上，美国国立健康研究院（NIH）发 表了有关卵巢癌合理治疗的声明，文中指 出最大限度的肿瘤细胞减灭术是非常重要 的，因为微小的残余瘤与改善患者的预后 密切相关。 对卵巢癌患者施行减癌术的合理性是： a）去除大量肿瘤组织后，剩余的肿瘤组 织中有较高比例细胞进入细胞增殖周期， 进入周期的细胞对化疗敏感，易产生疗效 ；b）大的肿瘤团块血供较差，对化疗耐 药。去除大的肿瘤团块后可改善血供，提 高化疗敏感性。c)去除大量肿瘤组织，肿 瘤细胞呈现指数性减少，剩余较少的肿瘤 细胞易被根治。 d)通过手术使诊断及分期 明确，病变范围清楚，有利于术后治疗。 手术治疗对各期卵巢癌有重要价值。但晚期 患者尽管施行了各种手术，其疗效提高并不多 。美国妇科肿瘤协作组（GOG）自1990年观察 了458例、期卵巢癌，其中294术后有大小不 等的残瘤，比较残瘤2的无瘤生存率及生存 期均明显长于2者。但残瘤2以上者，无 论大些或小些，如23、45及69各组 的生存率并无明显差别。这提示只有减灭术能 达到理想手术标准才有价值。若达不到这个标 准就不能改善生存率。 最近GOG资料又显示原发肿瘤较小的（1 ）与经过手术使肿瘤达到1的生存率明显 不同，前者的生存率明显长于后者。这显示除 手术外，还有其他影响预后的因素。经过术者 的努力若能达到理想的减瘤术，应当努力实施 。若达不到就应适可而止。有可能实现理想减 瘤术时则应不惜切除受累的肠管，脾脏或其他 器官。若经努力仍难以达到理想减瘤术标准， 则采用适当的姑息手术，以避免过大的手术创 伤及严重并发症。 四、中间性肿瘤细胞减灭术 对绝大部分卵巢癌患者，要想进行满 意的肿瘤细胞减灭术，将残余瘤减为1 是相当困难的，根据文献报告仅35%的 患者能够达到满意的肿瘤细胞减灭术。由 于残余瘤2的患者预后差，怎样对他 们进行合理的治疗是妇科肿瘤医生面临的 又一个严峻挑战。 为了解决这一问题，对于某些估计难 以切净或基本切净的晚期卵巢癌病例，先 用了3个疗程化疗，然后再行肿瘤细胞减 灭术，这就是所谓的中间性肿瘤细胞减灭 术。这种手术能否促使减灭术成功？能否 对治疗有利？能否改善患者的预后？这些 都是近年来大家比较关心，而且引起很多 争议的问题。 对于晚期卵巢癌首次手术未切净，可 能有两种因素：一是手术者技术问题；二 是肿瘤本身的原因。前者完全可以通过再 次手术弥补首次手术之不足，而后者二次 手术的意义值得怀疑。临床研究中要判断 是哪种情况也比较棘手，实际上这个问题 不仅存在于二次手术中，首次手术未切净 病例而又未再次手术者也存在同样的情况 。我们觉得这是深入探讨这类手术价值的 一大障碍。 1995年一项大宗研究对首次未满意减灭 术的病例，PC方案3个疗程化疗（随机分 组），手术组的中位生存期和总的生存期 均明显延长。中位生存期为18个月（对照 组13个月），总生存期26个月（对照组20 个月）。据最新资料GOG152号与EORTC 相似的研究，所不同的是ICR术前化疗采 用泰素和顺铂，而不是环磷酰胺加顺铂。 五、二次肿瘤细胞减灭术 卵巢癌患者经过初次手术治疗后，由 于病灶未能有效地控制或因复发，病人常 需第二次手术治疗，这称为二次肿瘤细胞 减灭术。施行二次减瘤术概括起来有以下 几种情况：（1）由于病情发展再次手术 。（2）在二探时发现病灶再予切除。（3 ）复发的再手术。 二次肿瘤细胞减灭术步骤 1 足够长的腹部直切口。 2 解除肠段粘连，暴露盆腹腔视野。 3 探查：特别注意肝、脾、肠等重要脏器的 转移情况，及时判断确定适当的手术范围 。 4 残存内生殖器和残存大网膜切除，包括漏 斗韧带高位切除。 5 上腹部转移灶切除。 6 盆腔病灶包括阴道残端肿瘤切除。必要时 游离输尿管，解剖盆腔血管和周边脏器， 整块切除病灶或腹膜外盆腔肿块切除。 7 腹膜后淋巴结清除。 8 肠道转移灶的处理：肠段切除或肠段转移 灶切除肠修补。 许多研究关于二次减灭术的效果不一。 Segna等报道100例复发卵巢癌症二次减瘤 术，其中61%残瘤减到2，该组术后中 位生存期为27个月，而2残瘤的中位 生存期仅为9个月，而1年者中位生存期 仅为8个月。从治疗到复发的时间长短也 是一具重要的预后因素。 在二探术时发现肿瘤若能减瘤的理想的 标准是可能长期自下而上的。Bertelsen等 报导二探手术再减瘤能达到残瘤1的 比1的生存率有明显差异，其4年生存 率为25%及4%。但也有报导二探术后残瘤 2与2的生存期和生存率，皆无差 异。 二次减瘤术的价值 1）完成化疗到复发的时间越长（1年） 则二次减瘤术使生存延长的可能越大。2 ）腹腔内瘤灶能被完全切除是有利的。而 重要脏器转移如肝实质转移，肾转移或肺 转移者二次减瘤术并不能延长生存期。3 ）二次减瘤术后仍有较大残余肿瘤（2 ）者，不能延长生存期。4）术前诱导 化疗有效者，二次减瘤效果较好。5）身 体状况好的及年轻患者手术效果较好。 停止手术，放弃二次减瘤术的指征： 1）在以下部位的大块病灶：肝实质转移、 肝门转移，肾实质转移、肾静脉旁转移， 主动脉旁淋巴结转移。 2）小肠系膜根部固定的病灶。 3）腹膜大面积弥漫性病灶或粟粒样病灶。 4）膈下大片病灶。 晚期卵巢癌的二次肿瘤细胞减灭术的临床 意义： 1）复发性卵巢癌的二次肿瘤细胞减灭术 。尽管首次治疗是积极的，但多数上皮性 卵巢癌患者都存在肿瘤复发和再次治疗问 题，二线治疗主要是二次手术和二次化疗 。由于晚期癌灶超出盆腔，放射治疗的作 用受限，地位远不如化疗和手术。 较早文献见于1983年Berek等一份报道 ，对32例中位缓解期12个月的患者行手术 ，成功率达到38%，残癌1.5与1.5 组的中位生存期分别是20月和5月，有显 著差异。 1989年Morris等报道认为二次减灭术无 预后意义，M.D.Anderson医院的这项研究 对30例缓解期6个月以上复发性卵巢癌症 （期）行再次手术，残瘤灶2 和2的中位生存分别为18个月13.3个月 。作者的结论是：“虽然复发癌的再次肿 瘤细胞减灭术在技术上是可行的，但是在 没有更有效的二线治疗方案支持的情况下 ，再次减灭术的价值是很有限的。” 1992年德国Janicke等报道30例期 卵巢癌的二次手术。14例（47%）无肉眼 肿瘤残留，12例2，4例2，前两 组的生存期为29个月和9个月（P=0.004） ，因此他们认为二次手术只有将肿瘤完全 切净才有治疗价值。同时COX模型分析结 果表明，残留灶大小，缓解期和术后治疗 是影响术后生存期的主要因素。 2）二次探查中行再次肿瘤细胞减灭术 二探术是肿瘤外科的一大革新，虽对 预后作用争议较大，但临床的可操作性强 ，是判决首次治疗效果的最可靠的手段， 也是决定治疗方案修改的重要依据。有作 者提出腹腔镜检查可代替二探术，但存在 假阴性的可能，并没有得到更多研究者的 认同。 二探术中再次肿瘤细胞减灭术国外开 展较普及，国内在部分大医院，虽有所开 展，但病例较少，先前（1986-1992），国 外二次减灭术的研究大量集中在二探术， 除个别作者认为预后无意义外，绝大多数 扭亏为盈积极，肯定的态度。Podratz和 Hoskins发现二探术中再行肿瘤细胞减灭术 ，除非将癌灶完全切除，微小残瘤组与较 大残瘤组的预后并无差异。 3）进展性癌的二次肿瘤细胞减灭术 针对 首次不彻底手术后静脉或腹腔化疗有效者 ，而如果首次化疗无效，并且肿瘤进一步 增大，称之为进展性癌（ ProgressiveDisease）。进展性癌中可能是 肿瘤本身生物学特点，而不是手术技术所 决定的。 对进展性癌的二次肿瘤细胞减灭术文 献报道很少，Morris等对一线化疗不敏感 的31例患者行二次手术，虽然切净组较未 切净组中生存期延长（P0.03），但两组 的生存曲线在2年后又合拢了，加上术后 并发症多，所以作者认为并无实际的临床 意义，Michel等另一报道也否定了此类手 术的临床效果 。 六、二次探查手术 二探术被认为用作处理卵巢癌的一个重要部 分。二探术是指经过满意的肿瘤细胞减灭术一 年内，又施行了正规的，至少6个疗程的化疗， 通过临床物理与检查及辅助或实验室检测（包 括CA125等肿瘤标记物检测）均无肿瘤复发迹象 ，而施行的再次剖腹探查术，其临床意义在于 了解盆腹腔有无复发癌灶，作为进一步监测和 治疗之依据：1）阴性时及时停止化疗，以避免 化疗的远期并发症。2）阳性时应继续治疗或改 变化疗方案。3）作为判断化疗效果的可靠方法 。 对二探术能否提高生存率及生存期近 年来颇有争议。Rubin等经过二十年的研 究观察，发现二探术对减少复发及延长生 存期的价值是有限的，二探术中有阳性病 灶的很少能长期生存，即是阴性者在2 70个月内的复发率为30%44%，早期癌 二探术后复发10%，晚期癌复发50% 。许多的前瞻性研究也未能显示二探术能 改善患者的生存期。 、期卵巢癌初次手术18个月施二 探术阳性率为12%，不施二探术的在此期 间复发率为13%。这意味着二次探术本身 并不能改善患者的复发率。期患者中仅 1例二探查阳性。估计、期患者治疗 后18个月内约90%是不会复发的，约有 10%左右将复发。若将二探术作为常规治 疗手段将使90%患者遭受不必要的再次手 术及可能的并发症。 尽管普遍认为，对晚期卵巢癌二探的 结果可用来指导今后的治疗。但是，至今 还没有有关二探手术本身是否具有治疗价 值的前瞻性研究。回顾性研究结果支持二 探和再次肿瘤细胞减灭术可改善卵巢癌患 者总的生存率。虽然早先的资料提示二探 术并不提高卵巢癌患者的生存率，但这些 研究并没有使用新的二线化疗药物，例如 ：泰素、泰索帝、拓扑替肯等。 最近美国GOG的研究表明，对二探发 现微小残余瘤的患者给予腹腔泰素化疗， 可获得65%的手术完全缓解。尽管缓解期 还没有最后确定，但这些研究提示对于某 些患者，二探术可能会有治疗作用。尤其 对于二探阴性随后巩固治疗和二探发现微 小残余瘤随后腹腔化疗的患者，二探术的 意义可能会更大些。 另外，毫无疑问二探是评价化疗疗效 果最精确，最有效的方法。二探的结果可 能有助于研究者在较短时间内制定出新的 有效化疗方案，不需要等待到研究后的5 7年才能做出决策。 由于二探术并未能明显延长患者生存 期及减少复发率，因此许多人不主张常规 应用二探术。二探术可选择性用于一些患 者作为判断化疗效果及对一些CA125升高 而临床上未能发现病灶者。对这些患者二 探术可能是有意义的。 最近意大利多中心的协作研究显示肿 瘤分级（G3）及初次手术残瘤较大的二探 术阳性者容易复发的高危因素，主张对以 上两个高危因素者尽管二探术阴性亦应继 续巩固治疗。腹腔镜用二探的复发率高， 腹腔镜检查不可以替代二探术。 卵巢癌的化疗 一、早期卵巢癌的化疗 二、晚期卵巢癌的首次化疗 三、复发卵巢癌的化疗 一、早期卵巢癌的化疗 根据FIGO临床分期，早期卵巢癌通常 指IaIia期卵巢癌，约占所有卵巢癌的 20%，研究表明，因没有采用“恰当而彻底 ”的手术病理分期，有些诊断为早期的卵 巢癌例有较高的复发率，这其中有一大部 分病例经重新评定后确诊为晚期，因此， 对于早期卵巢癌，“恰当而彻底”的手术病 理分期是决定是否需要辅以化疗的关键。 其手术要求是：彻底的经腹全子宫+双 附件切除、网膜和腹膜的随机活检、腹水 或多处腹腔洗液的细胞学检查、盆腔+腹 主动脉旁淋巴结取样活检及双侧盆壁取样 活检。 据此可把早期卵巢癌分为低危组高危 组：肿瘤分化好（级）、IaIb期、腹 腔无腹水、无粘连、包膜完整者为低危组 ；而肿瘤分化差（或级）、IcIIa期 、包膜破裂、肿瘤侵及盆腔或透明细胞型 者为高危组。 对于高危组，其五年生存率为50% 75%，复发率高在40%50%，根据卵巢癌 辅助治疗组（ACTION）和卵巢癌国际协 作组（ICON-1）对923例患者研究表明， 化疗可明显提高高危组患者无复发间期（ relapse-free interval）及五年生存率。所用 化疗方案为单药卡铂（AUC=7）或顺铂（ 75mg/m2）+环磷酰胺（1g/m2),间隔21天 ，6疗程。 对于已经复发的早期卵巢癌，如以前 未曾化疗，其首次化疗方案仍以铂类为主 ；如曾经已行化疗，则其治疗原则与晚期 卵巢癌复发治疗原则相同。 综上所述，对于早期卵巢癌，“恰当而 彻底”的手术病理分期是其治疗的关键， 而将早期卵巢癌分为低危组和高危组，是 早期卵巢治疗的一大进展，对于高危组病 例，需给予以铂类为基础的全身化疗。而 对低危组，则无需化疗。 二、晚期卵巢癌的首次化疗 如前所述，约75%的患者在诊断时均属 晚期，因此，化疗是治疗此类患者的必要 手段。70年代以前，主要化疗药物为烷化 剂及柔红霉素，80年代中期，随着铂类药 物的问世，从此揭开了化疗作为治疗实体 瘤的新篇章，也因此成为化疗史上的一次 重大革命，并奠定了铂类作为化疗药物的 基石地位。 90年代，紫杉醇类药物的应用，更大提高了 患者的无复发生存期（relapse-free interval）及无 治疗期（treatment-free interval），目前，铂类+ 紫杉醇类药物联合化疗已被看作是治疗晚期卵 巢癌的最佳方案。面向21世纪，随着一批新的 化疗药物如拓扑替康、健择、泰索帝等的开发 应用，使原先对铂类耐药的一部分患者重新获 得对化疗的敏感性，其无进展生存（progess-free survival）及总体生存（overall survival)再一次被 提高。由此从一个侧面可以看出，人类与卵巢 癌斗争的历史，也是人类科学进步的历史。 1991年晚期卵巢癌试验组（Advance Oancr Trial Group）通过对45个临床随机 试验进行MET分析后认为，以铂类为基础 的联合化疗是治疗晚期卵巢癌的标准化疗 ，其中最主要的化疗方案有以下几类，分 别予以简述。 1、顺铂+环磷酰胺（CP）/顺铂+环磷酰胺 +阿霉素（CAP） CP/CAP方案为治疗上皮性卵巢交响曲最 经典的一线化疗方案，价格低廉，疗效较 好，首次使用时，化疗的总体反应率可达 70%80%，完全缓解率可达50%，部分缓 解率达25%，但随着疗程的进行，最终将 导致耐药。 2、铂类+紫杉醇方案 泰素联合顺铂或卡铂方案是近年来上皮性卵 巢癌的道选方案之一，世界各地的医疗机构及 组织均进行了大量的临床随机对照试验，证实 其治疗疗效高，毒副作用低，已为全世界认可 。GOG同时比较了泰素长时间滴注（24）小时 与短时间滴注（3小时）两种化疗方式，两种方 式疗效相似而短时间滴注方式毒性稍有增加。 此类验证均为大规模随机临床试验，所得结论 较为可靠，此方案已进入大规模临床应用。 泰素+铂类联合化疗治疗结果 机构/作者 方案 有效率（%） CR（%）中位OS（月 ） GOG-111 pacilitaxel(135mg/m2)+cisplatin(75mg/m2) 73 51 38 OV-10 pacilitaxel(175mg/m2)+cisplatin(75mg/m2) 77 50 / GOG-132 pacilitaxel(135mg/m2)+cisplatin(75mg/m2) 67 / 26.6 Scarfone taxol(175mg/m2)+carboplatin(AUC=6 / 88.6 36 Bois pacilitaxel19175(mg/m2)+carboplatin(AUC=5) / 72 35 Sehouli taxol(100mg/m2)+oarboplatin(AUC=2)/weekly 76.2 50.8 / 注：CR：完全缓解 OS：总体生存时间 3、其他备选药物 除上述药物外，还有其他许多化疗药物供晚 期卵巢癌化疗选择，常见药物有依托泊苷、长 春瑞宾、表阿霉素、健择、拓扑替康、伊立替 康等，他们与顺铂及紫杉醇类药物配伍，分别 从不同角度、以不同作用机制与铂类或紫杉醇 类联合配伍应用，作为卵巢癌一线治疗药物， 降低了肿瘤的耐药性，提高了对化疗的敏感性 ，从而提高了患者的无治疗间期及总体生存率 。拓扑替康作为治疗卵巢癌的一线和二化疗药 物，在国内外都得到了广泛验证，详见后述。 4、其他联合化疗方案 除铂类+紫杉醇最常见方案外，世界各 地许多学者也进行了其他化疗方案的试验 ，这些方案也取得了较为满意的效果，如 环磷酰胺+顺铂方案，有效率为60%，健 择+顺铂方案有效率为48%。这些方案作 为铂类+紫杉醇方案的补充。 三、复发卵巢癌的化疗 对于复发卵巢癌化疗一般可采用以下三条原则： 一、无治疗间期较长的患者（6个月）再次治疗 时可考虑用原方案治疗，效果仍佳； 二、曾接受以铂类为基础的化疗的患者，如在6 个月内复发，再次治疗效果差； 三、多发病灶和较大病灶往往预后不良，再次 治疗时，疗程须足够长，不要轻易放弃。 因此，对复发卵巢癌的化疗，化疗方案及疗 效取决于无治疗间期及是否对铂类敏感，一般 以后者作为选择化疗药物及方案的依据。 1、对铂类敏感的复发卵巢癌化疗 对铂类敏感的复发卵巢癌的化疗，是 应用单药化疗还是行联合化疗，目前仍处 于争论之中，由于复发卵巢的治安是一种 姑息性治疗手段，所关注的重点是患者的 生活质量，而非较多的化疗，因此，在选 择应用化疗方案时，考虑有效率的同时必 须考虑毒副作用的大小，这在现阶段已引 起足够的重视。 在本届2002ASCO会议中，Mrurie Markman是竭力主张使用单药化疗者，尤 其推荐卡铂，所据理由有三：第一，生活 质量是此类患者首先需要关注的问题，还 没有发现其他任何一种药物象卡铂那样使 用方便（每次30分钟，每34周一次）、 低毒（引起脱发、呕吐、骨髓抑制均较轻 ），不会给患者带来较大痛苦。 第二，铂类药物在所有化疗药物中，效能 最强，有效率为15%18%。 第三，在复发卵巢癌治疗中，目前还没有 明确发现其他单药及联合化疗在有效率、 无进展间期、生存率等方面优于卡铂。因 此，他认为治疗复发卵巢癌应作用单药化 疗，卡铂是最佳选择。 同样是在2002ASCO，Gini Fleming则主 张使用联合化疗，理由如下：一、尚不能 确定复发卵巢癌的标准治疗方案，从现有 资料看，有关单药化疗与联合化疗的随机 临床对照试验还没有达到足够的规模，目 前下结论还为时过早，况且在已有的一个 较大随机试验中，单药化疗与联合化疗的 3年无进展生存与总生存分别12%vs29%， 25%vs42%，尽管两者差异还没有达到显 著性，看后者却明显高于前者。 二、目前所进行的试验均为期临床试验，还 不是最终结论，从长远角度看，联合化疗的有 效率会更高。 三、联合化疗是未来化疗的必由之路，随着对 肿瘤发生机制的广泛研究，以及对细胞生长及 增殖周期的进步理解，可能从多个途径、多个 位点对肿瘤的多个靶点发动攻击，这必须依靠 联合用药，如HER-2受体拮抗剂Herceptin与传统 化疗药物配伍应用，可提高化疗疗效而毒性没 有增加。 四、不能单纯把生存率看作是此类患者治 疗的唯一指标，尽管两者在生存率方面无 显著差异，但联合化疗能使肿瘤缩小更明 显，这对缓解患者症状有益。因此，他主 张将对铂类仍敏感的复发卵巢癌看作是首 次行满意减瘤术而未化疗的患者，而此类 患者的标准治疗方案是联合化疗。 单药化疗及联合化疗实验结果 作者 药物/方案 病例数 有效率（%） 中位PFS（%） 中位OS（月 ） McGuire topotecon 46 33 9.6 20 Trope etoposide 41 34 6.3 16.5 Katsumata docetaxel 32 41 5.4 18.7 Huinink topotecon 111 28 5.4 16.5 Gordon liposomal doxorubicin 109 28 6.5 25 Bolis carbopolatin 95 55 14 24 Carboplatin/epirubicin 95 58 18 28 Colombo paclitaxel 41 49 7 20 CTX/ doxorubicin/ cisplatin 38 54 19 24 Bois gemcitabine/ carboplatin 26 62 10 18 Gronlund carboplatin/ paclitaxel 43 84 10 13 GOG-132 carboplatin/ paclitaxel 16 66 4 26 *PFS:无进展生存时间 OS：总体生存时间性 2、对铂类耐药的复发卵巢癌的化疗 对铂类耐药的复发卵巢癌的化疗相对 较为棘手，无论是单药化疗还是联合化疗 ，疗效都不理想，因此，宜选择有独特作 用机制、与铂类无交叉耐药、抗肿瘤作用 更强的药物作为二线化疗方案。 首先，可利用卵巢癌非交叉耐药的存 在，应用其他新药进行化疗，例如对顺铂 耐药的卵巢癌，单用依托泊苷有效率为 26.8%,单用拓扑替康有效率为20%30%, 草酸铂有效率为29%,泰素有效率为35%左 右。 其次，应用以前未曾使用的药物进行 联合化疗，例如CPT-11+MMC对对铂类耐 药的有效率为50%左右，而拓扑替康+健 择的联合方案对曾以铂类+泰素联合化疗 耐药的有效率也可达50%左右。 第三，应用多周期大剂量化疗辅以外 周血干细胞支持疗法，作为复发难治性卵 巢癌的治疗方案，能够提高疗效，减少毒 副作用，有望成为治疗此类卵巢癌的有效 方案，国外已进行了多中心、多周期、多 方案的临床探索。 第四，改变药物的给药方式，采用脂 质体给药，使药物对细胞渗透性增加，药 物在肿瘤细胞中的活性也相应增高，健择 与柔红霉素的脂质体联合应用对铂类耐药 的卵巢癌的有效率为52%。 第五、采用耐药基因的逆转剂，使其 重新获得对化疗的敏感性，如TLK286（ 一种GST-pi类似物），能够激活凋亡通道 ，目前也已进入临床试验阶段。 四、拓扑替康治疗晚期复发性卵巢 癌的研究 拓扑替康是半合成的喜树碱类抗肿瘤 新药，为一种特异性的拓扑异构酶I抑制 剂，它可以与TOPO-I和DNA形成三重复 合物，抑制拓扑异构酶和DNA的分离，导 致细胞死亡。拓扑替康主要作为二线药物 治疗复发性或对铂类耐药的难治性卵巢癌 ，也可以作为一线药物对估计预后较差的 卵巢癌作首次治疗或作为大剂量化疗的备 选药物。 国外已作了大量临床对照试验，对其 安全性、适应症、毒副作用、治疗疗效等 进行了较为全面的研究，证实其具有较高 的抗肿瘤活性，被美国FDA批准用于二线 治疗小细胞肺癌和卵巢癌。国内