2014年4月高泌乳素垂体腺瘤与生殖课件

LOGO 高泌乳素垂体腺瘤 与生殖 目 录 泌 乳 素 生 理 高泌乳素及PRL瘤的病因 临床表现（包括女性与男性） 高泌乳素血症与垂体PRL瘤的诊断 治 疗 垂体泌乳素瘤与妊娠和流产 泌乳素（prolactine,PRL ） 是垂体前叶分泌的多肽蛋白激素 分泌受下丘脑双重调节 与泌乳和生殖活动有关 基因在6号染色体上 PRL的分子结构 单体PRL 大PRL 巨PRL 异型PRL （23KDa）占95%，具有高免疫活性和生物 活性 （50-60KDa）低免疫活性，低生物活性， 但可转化为单体PRL （100KDa）与受体结合力差 比小PRL免疫反应差，大量存在于血浆中 泌乳素合成时形成不同大小分子 泌乳素的调节因子 下丘脑 释放因子 （PRF） 甲状腺素 释放激素 （TRH） 5 羟色胺 （5-TH） 小肠血管 活性多肽 （VIP） 下丘脑 抑制因子 （PIF） 多巴胺 （DA） 氨基丁酸 （GABA） PRL的正常值 v一般25-30 ng/ml 以下（1.14- 1.37nmol/l）,各实验室略有变化 v月经周期的各期变化不大 v从出生后3月至绝经后1年变化不大（但 妊娠、分娩、哺乳期除外） PRL的生理性变化 v节律性变化（昼夜规律） 夜间睡眠最高，早上9-10点最低（宜 此时抽血） v应激性变化（PRL升高） 高蛋白饮食、运动、性交、刺激乳头 、胸部创伤手术等。 什么是高泌乳素血症 v循环中PRL水平高于25ng/ml应视为高 泌乳素血症（hyperprolactinemia） v高泌乳素血症多由下丘脑功能失调、 垂体肿瘤、药物等所致 高PRL血症发生率 男性 女性 高PRL引起生殖异常约占17% 高PRL在未经选择成人中占0.4%； 闭经患者高PRL发生率5%-9%； 泌乳患者占25%； 闭经+泌乳占70%； 无排卵+泌乳占43% 高泌乳素病因 v生理性：睡眠、刺激乳头、性交、吸烟、暂 时性增高及应激因素； v药物因素：鸦片类，美沙酮，影响神经药物 （氯丙嗪、奋乃静、安定），三环类抗抑郁 药（氯丙咪嗪），抗高血压药（利血平）， 甲基多巴；抗溃疡药（甲氰咪呱），止吐药 ，雌激素引起中度增高 v止吐药、雌激素引起PRL中度增高 高泌乳素病因 v病理因素： 下丘脑障碍或肿瘤 垂体或异位PRL瘤 垂体分泌其他肿瘤 原发性甲减 肝肾功能衰竭或不全 精索静脉曲张等 v 垂体分泌PRL肿瘤，占垂体肿瘤40% （最常见的引起PRL升高的原因，分泌PRL肿瘤占垂体 病变27-31%女性：男性=4-5：1） 肿瘤 10mm 大腺瘤 血清PRL100ng/ml应考虑垂体存在PRL腺瘤 v 空蝶鞍综合征 v 其他垂体肿瘤（占颅内肿瘤10%左右） v 微腺瘤约7%生长，为大腺瘤 垂体引起高PRL因素（一） 垂体肿瘤 微腺瘤直径10mm，大腺瘤直径10mm v其他垂体肿瘤 * GH FSH LH 垂体腺瘤及无功能腺瘤 * 混合分泌垂体腺瘤 部分患者PRL轻度升高，PRL分泌水平与肿瘤 大小不成比例（100ng/以下）；其他激素改 变特征；溴隐亭使PRL下降，肿瘤不缩小 垂体引起高PRL因素（二） 空蝶鞍综合征 正常蝶鞍内容物 原发性空蝶鞍伴发蛛 网膜腔和脑脊液疝 v下丘脑分泌多巴胺减少（精神因素） v药物因素 凡影响多巴胺药物如氯丙嗪、利血平 v原发性甲减 v下丘脑颅咽管肿瘤 垂体引起高PRL因素（三） 高PRL对女性生殖影响 下丘脑 垂体 卵巢 肾上腺 女性 H-P-O轴受抑制 Gn-RH分泌下降 对Gn敏感性降低 抑制卵泡膜细胞对Gn 敏感性，黄体过早溶 解，卵泡颗粒细胞合 成孕酮受抑制 Gn排卵峰及 基础分泌受抑制 PRL参与肾上腺素合 成，循环中雄激 素轻度增高 女性高PRL血症的临床表现 女性PRL 无排卵 低雌激素 反应 闭经 黄体不足溢乳 月经过多 v闭经66% 30-80% v月经稀发 12% v功血11% v正常月经10% 男性 下丘脑-垂体-睾丸轴受抑制 高PRL对男性生殖影响 下丘脑 垂体 睾丸 vLH分泌紊乱 Gn-RH分泌减少， 释放脉冲信号减弱 间质细胞leydig 分泌障碍，性激 素合成受抑制 男性高PRL的临床症状 男性PRL 3.生精功能 减退-不育 4.第二性 征减退 5.骨质疏松 2、勃起功 能障碍 1.性欲减退 胡须生长慢， 阴毛稀少，睾 丸软，少数有 男性乳房发育 共占88% 高PRL与垂体腺瘤的诊断 病史及临床表现 实 验 室 测 定 影 像 学 垂体瘤症状 垂体大腺瘤 局部向周围有侵蚀 ，或对临近组织 有压迫 向上 压迫视神经交叉，第三脑室， 向旁 压迫颈内动脉 向下后 蝶鞍，蝶窦，鞍隔破坏， CT与MRI诊断上有重要意义 PRL采血宜上午10-11点 *PRL一次明显增高可以确诊 *PRL如轻度增高应重新抽血 正常上限3倍以下 排除应激反应 *PRL异常升高与临床症状及体征不一致应注 意巨PRL分子“假性高泌乳素血症” *其他：妊娠试验，肝肾功能及其他腺体功能 （如甲状腺功能） 高PRL诊断 PRL100 ng/ml 应行MRI或CT检查； MRI反映垂体占位以及垂体边缘、垂体柄、鞍底； CT增强对诊断小腺瘤时不如MRI清晰；MRI优于CT ： 软组织分辨率高（有助于鉴别诊断） 多方位立体成像可显检出垂体微腺瘤 优点 病变定位、定性优于CT 无放射损伤 可重复进行检查 垂体瘤的诊断 高PRL排除诊断 v药物因素（胃药、镇静药、降压药、某些中药 ） v甲状腺功能减退（原发性甲减） v慢性肝、肾功能减退 v妊娠 垂体腺瘤的治疗方案 药 物 手 术 放 射 v无论PRL肿瘤大小，首选药物，其次才是 手术及放射 v而高泌乳素则以药物治疗为主 目前国内外有以下几种药物 v 溴隐亭（佰莫亭 Bromocriptine） v 卡麦角林(Cabergoline , CAB) v 奎高利特(Quinagolide； Norprolac 诺果宁 ) v 维生素B6 高PRL血症及垂体瘤药物治疗 v溴隐亭是治疗高PRL血症及PRL腺瘤首选药物 v多巴胺促效剂，能降低高PRL及肿瘤引起的高 PRL，应用最广泛 v恢复正常排卵及月经周期 v副作用小（恶心、眩晕、便秘，偶发生体位 性低血压） v缺点：停药后或妊娠结束后出现复发现象， 但再用药仍然有效 溴隐亭（佰莫亭Bromocryptine） 溴隐亭作用机制 v能兴奋垂体泌乳素分泌细胞膜上 的多巴胺D2受体，抑制细胞内 PRL分泌颗粒数目及大小，减少 PRL的转录和合成。 v从小剂量开始逐渐增加。 1.25 ng/d开始，加至需要治疗量 v成人常用剂量 2.5-15 ng/d 分2-3次服用 多数人用7.5 ng/d已能显效 v维持量 1.25-2.5 ng/d 溴隐亭用法及用量 vPRL恢复正常占82% v垂体PRL瘤有效率达90%（70%大腺瘤缩小） 溴隐亭引起PRL降低，由于敏感性不同个体 差异较大（受体有关） v5%不能耐受溴隐亭口服，可阴道给药同样 有效 v10%患者无效 溴隐亭治疗效果 v溴隐亭不能消除肿瘤，当用药PRL正常，肿 瘤缩小后仍需长期维持用药 v小剂量溴隐亭能保持PRL水平正常 v当PRL腺瘤用药后基本消失，应维持用药5年 然后试行停药，如停药后复发，再用药有效 v间断服药影响疗效 v药物不损伤垂体其他功能 溴隐亭的效果 v溴隐亭引起肿瘤缩小的时间过程不一致 v部分患者42-72小时视野改变，2周明显 变化，6周缩小 v多数患者数年后才缩小，80-90%视野获 得改善 溴隐亭的维持和停药 v有时需终生用药 v如PRL水平在服药后正常至少2年肿瘤缩小 50%以上，仍需减少药量，至维持剂量 v小剂量用药保持PRL正常、肿瘤消失5年后可 试停药，如PRL又升高仍需长期用药 v是长效多巴胺受体激动剂 v口服一剂量后能使血清PRL受抑制达3周 v用法： 0.25mg-0.5mg/日，每周2次 vCAB不能在妊娠期应用 卡麦角林（carbergoline,CAB） v是长效非麦角类多巴胺激动剂 v本品对PRL的抑制比溴隐亭强35倍 v副反应小 v成人口服剂量 0.075mg/d v适用于对溴隐亭抵抗或不能耐受者 奎高利特（Quinagolide） 维生素B6 v是下丘脑L-多巴转化为DA的辅酶 vL-多巴通过脱羧过程用VitB6促进DA生成 -使PRL分泌减少 v用量：300-600mg/d分三次口服 近年来采用经蝶窦入路手术 v药物治疗效果差或无效者 v不能耐受药物治疗/拒绝药物治疗 v巨大肿瘤伴视力、视野障碍，经药物 治疗未能改善 垂体瘤手术治疗 适应症 v60-90% 微腺瘤术后PRL正常，大腺瘤达到正 常比例低，PRL正常达到45.2%，PRL不正常者 应补充药物治疗 v术后仍有20%患者复发 小腺瘤复发率13.6%，大腺瘤复发率为31.5% v经蝶窦手术死亡率0.5%，病残率2.2% 手术治疗效果 v内分泌方面： 垂体前叶功能低下，持续性尿崩症 v医源性及解剖学方面： 视神经损伤，垂体周围神经血管损伤，脑脊 液漏，鼻窦炎等 v相关并发症 深静脉血栓 手术并发症 垂体瘤放射治疗 立体定位放射外科 伽马刀 刀 质子射线 v大的侵蚀性肿瘤 v术后残留或复发瘤 v药物治疗无效/不能耐受药物治疗 v有手术禁忌/拒绝手术或服药者 适应症 垂体瘤放射治疗 放射不作为首选方式 v肿瘤局部控制率高，但RPL恢复正常 较慢，2年内PRL正常只有25%-29% v多数需随访及加药 放射治疗 评 价 v垂体功能低下高达93% v视力障碍视神经萎缩2-5% v对生育有一定影响 并发症 放射治疗并发症 v希望生育PRL妇女经治疗后约80-90%能够怀 孕 v妊娠时雌激素水平增高，垂体PRL细胞增生 ，垂体体积增大，肿瘤引起视神经交叉压迫 发生率5%，特别在大腺瘤可高达25% v妊娠期PRL有生理性升高，测定PRL水平不能 作为垂体瘤生长发展的指标 妊娠对垂体瘤的影响 服用溴隐亭何时可以怀孕 泌乳素 大腺瘤 泌乳素 微腺瘤 服溴隐亭后月经恢复前应避孕 月经恢复后可以怀孕 月经恢复后，肿瘤体积缩小至正 常才宜妊娠。如强烈要求怀孕可 先用多巴胺激动剂治疗3个月， 确定无鞍上扩展可考虑怀孕 v不增加早产 v不增加异位妊娠 v不增加多胎妊娠 v不增加畸形妊娠危险度 溴隐亭对妊娠的影响 v溴隐亭属B类药物，服药期间怀孕不必进 行流产 v人工孕期原则上尽量避免药物对胎儿接触 ，因此一旦怀孕应该停服溴隐亭 v有学者主张微腺瘤妇女怀孕后立即停药会 因PRL升高影响LH对黄体支持作用，提出 妊娠8周后停用溴隐亭 怀孕后溴隐亭如何使用？ v无论是微腺瘤还是大腺瘤，整个孕期应 加强监测 v复查PRL没有益处 v视野和扫描适用于有症状的患者 v对肿瘤增大，再次用溴隐亭无效者应手 术治疗或早期终止妊娠 怀孕期间垂体瘤的监测 妊娠对垂体瘤的危险性 v两个因素有关：肿瘤大小、以往治疗史 v小肿瘤增大的危险性低（约为2.6%） v大腺瘤孕前已作手术危险性也低（5%）， 但有重复可能。怀孕后无症状不必常规作视 野及MRI v怀孕前用药物治疗肿瘤增大危险性高达31% ，肿瘤鞍上扩展危险性很大，压迫视神经、 头痛、视野缺损必须MRI检查 v大腺瘤合并妊娠，强烈要求生育者可以在妊 娠整个期间给予溴隐亭 v对有肿瘤增大症状或进展性视野缺损者需重