医药卫生长效支气管扩张剂在copd中治疗课件

长效支气管扩张剂在长效支气管扩张剂在COPDCOPD 中治疗中治疗 浙江省台州医院呼吸内科 冯加喜 COPDCOPD的的患病率患病率 全球范围全球范围 4-10%4-10% 1 1 亚太地区亚太地区 6.3%6.3% 2 2 中国（中国（4040岁及以上人群）岁及以上人群） 8.2%8.2% 3 3 1.Halbert RJ et al. Chest 2003,123:1684-16921.Halbert RJ et al. Chest 2003,123:1684-1692 2. 2.Chan-Yeung et al. Int J Tuberc Lung Dis 2004.Chan-Yeung et al. Int J Tuberc Lung Dis 2004. 3. Nanshan Zhong et al. AJRCCM 2007 in press 3. Nanshan Zhong et al. AJRCCM 2007 in press 中国约有中国约有43004300万万 COPDCOPD患者患者 COPDCOPD的的患病率患病率( (续续) ) 中国中国BOLDBOLD研究研究 * * Male VS Female: P 80% predicted FEV1/FVC 40 男性 女性 Prescott et al 1997 吸烟指数 住院相对危险因素 COPD常用的支气管扩张剂 作用时间(h)口服(mg)雾化(mg)吸入(ug)药物类型 不定,可达24225450 氨茶碱(SR)甲基黄嘌呤 不定,可达24 100400 茶碱(SR) 12施立稳50100沙美特罗 12 4080ug 奥克斯都保12-24 福莫特罗 465510喘康速250500特布他林 4642.55.0万托林100200沙丁胺醇2-激动剂 24思力华噻托溴胺 68 0.250.5 可必特4080沙丁胺醇 680.250.5爱全乐4080异丙托溴胺抗胆碱能类 正常COPD 乙酰胆碱 迷走神经张力增高 抗胆碱能药 Resistance 1 / radius4 气道迷走神经张力 在已存在气道狭窄的 COPD患者中，迷走张力 进一步加重了气流受限 因此，抗胆碱药治疗可比 在正常情况下产生更强的 支气管扩张作用 节前神经纤维 副交感神经节 节后神经 纤维 ACh 气道平滑肌 烟碱类受体 (+) M3-受体(+): 引起平滑肌收缩和粘 液分泌 M2-受体(): 抑制乙酰胆碱释放 M1-受体(+): 加速神经纤维传导 选择性拮抗M1和M3 受体，而不影响M2受 体 理想的抗胆碱能药： 抗胆碱药药理作用 Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996) 噻托溴铵选择性更强 u噻托溴铵对毒蕈碱受体各亚型有动力选择性 u噻托溴铵与M1和M3-受体的解离时间较异丙托溴铵长100 倍 u噻托溴铵的长效性源于其与M3-受体的缓慢解离 噻托溴铵 解离半衰期（小时） 异丙托溴铵 解离半衰期（小时） M114.60.11 M23.60.035 M334.70.26 Ref：The Pharmacological Properties of Tiotropium.CHEST2000,117,63s-66s 噻托溴铵作用时间更长 * * * * * 时间：（用药后小时） 与安慰剂相比FEV1平均差值改变（ml） 一项为期6周、安慰剂对照、随机、双盲的平行分组研究 * l与安慰剂相比，噻托溴铵持续24小时显著改善肺功能 l每天一次，使用方便 Ref：The time of dose and pattern of bronchodilation of tiotropium in stable COPD. Eur Respir J.2000;16(suppl 31):56s -800 -600 -400 -200 0 200 400 600 Difference from placebo FEVFVCICFRCRVTLC 0.05 versus placebo ODonnell et all ERJ 2004 (in press). * * * * * * 噻托溴铵对肺功能的影响 1 ODonnell et al. In press, 2004 噻托溴铵的临床疗效优 于 异丙托溴铵 噻托溴铵持久卓越的肺功能 改善 Improved health outcomes in patients with COPD during one year treatment with tiotropium. Eur Respir J.2002;19:209-216 在两项为期一年的与异丙托溴铵的对照研究中， 噻托溴铵显著持久的改善肺功能 噻托溴铵显著减轻呼吸困难 症状 l噻托溴铵比异丙托溴铵显著减少呼吸困难症状 l显著减少短效2受体激动剂动剂 的使用 Improved health outcomes in patients with COPD during one year treatment with tiotropium. Eur Respir J.2002;19:209-216 在两项为期一年的与异丙托溴铵的对照研究中， 噻托溴铵缓解呼吸困难显著更优 噻托溴铵减少COPD急性加重的 发作 l 噻托溴铵显著减少COPD急性加重的发作 l并且减少口服皮质类固醇激素的使用 Improved health outcomes in patients with COPD during one year treatment with tiotropium. Eur Respir J.2002;19:209-216 在两项为期一年的与异丙托溴铵的对照研究中， 噻托溴铵显著减少急性发作 噻托溴铵显著改善生活质量 l 噻托溴铵对健康相关生活质量的改善 持续一年，明显优于异丙托溴铵 Improved health outcomes in patients with COPD during one year treatment with tiotropium. Eur Respir J.2002;19:209-216 在两项与异丙托溴铵的对照研究中， 噻托溴铵显著提高健康相关的生活质量 噻托溴铵显著提高运动耐量 l与安慰剂相比，噻托溴铵显著延长运动耐受时间 Maltais et al. Chest 2005;128:1168-78 噻托溴铵每日一次治疗COPD患者后 8小时内对于受症状限制的活动能力的改善 噻托溴铵：新一代抗胆碱药 选择性更高选择性更高 选择性作用于支气管 平滑肌上M3/M1受体 作用更持久作用更持久 支气管扩张时间 长达24小时 UPLIFT研究 Understanding Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium trial Tashkin D. P ，et,al N Engl J Med 2008;359:1543-54. 历时历时5 5年，由全球年，由全球3737个国家，个国家， 490490个研究中心的个研究中心的59935993名患者参加名患者参加 全球有59935993例患者 Tashkin D .P ，et,al N Engl J Med 2008;359:1543-54 UPLIFT研究病人入选标 准 入选标准 u符合GOLD的COPD诊断标准 u年龄40岁 uFEV170%预计值（应用支气管扩张剂后） uFEV1/FVC 70% 排除标准 u哮喘 u过去4周内有AECOPD或呼吸道感染 u有肺切除术史 u吸氧12小时/天 u有其它影响研究结果的伴随病 Tashkin D. P ，et,al N Engl J Med 2008;359:1543-54 UPLIFT研究设计研究设计 研究设设 计计 为为期4年、多中心、随机、双盲、平行分组组、安慰剂剂 对对照的研究 研究终终 点 主要终终点：与安慰剂剂相比，TIO 在4年期间对间对 中度- 重度COPD患者年FEV1下降速率的影响 次要终终点： TIO对对急性加重发发生率的作用； TIO对对 健康状态态(SGRQ)的影响； TIO对对FVC、SVC的影响 治疗疗方 案 TIO 18 g ，吸入，一天一次, 对对照组组吸入安慰剂剂,一天一次, 所有受试试者允许许同时时使用除抗胆碱能药药物外的任何 药药物 Tashkin D. P ，et,al N Engl J Med 2008;359:1543-54 UPLIFT研究结果研究结果 uu年年FEVFEV 1 1 下降速率下降速率 uu死亡率死亡率 uu急性加重急性加重 uu健康状况健康状况 uu肺功能肺功能 uu安全性情况安全性情况 Tashkin D. P ，et,al N Engl J Med 2008;359:1543-54 研究结果1:TIO延缓肺功能下降速率的 作用不明显 Tashkin D. P ，et,al N Engl J Med 2008;359:1543-54. TORCHTORCH研究：研究：舒利迭舒利迭延缓肺功能（延缓肺功能（FEVFEV 1 1 ）下降速率）下降速率 舒利迭舒利迭 (N = 1533)(N = 1533) 受试患者数目受试患者数目1,2611,2611,3341,3341,3561,3561,3921,392 FPFP (N = 1534)(N = 1534) 沙美特罗沙美特罗 (N = 1521)(N = 1521) 安慰剂安慰剂 (N = 1524)(N = 1524) 基线基线 FEVFEV1 1 (L) (L)1.261.24 舒利迭舒利迭 与安慰剂相比与安慰剂相比( (mLmL) ) 沙美特罗与安慰剂相比沙美特罗与安慰剂相比( (mLmL) ) FPFP与安慰剂相比与安慰剂相比( (mLmL) ) p p 95% CI95% CI 1616(8, 25)(8, 25) 0.001 0.001 1313(4, 22)(4, 22) 0.0030.003 1313(4, 22)(4, 22)0.0030.003 治疗效果治疗效果 Celli et al. AJRCCM 2007 (abstract)Celli et al. AJRCCM 2007 (abstract) FEV1FEV1年下降ml 55 42 42 39 研究结果研究结果2 2：与安慰剂相比，：与安慰剂相比， TIOTIO不能不能降低降低COPDCOPD所有原因死亡所有原因死亡 率率 14.4% 16.3% 1.9% Tashkin D. P ，et,al N Engl J Med 2008;359:1543-54 研究期间，研究期间，TIOTIO组患者退出率组患者退出率 低于安慰剂组低于安慰剂组 Tashkin D. P ，et,al N Engl J Med 2008;359:1543-54 研究结果研究结果2 2 （续）（续） ：TIOTIO减少急性减少急性 加重发生率加重发生率 Tashkin D. P ，et,al N Engl J Med 2008;359:1543-54 研究结果研究结果3 3：TIOTIO改善健康状况改善健康状况 Tashkin D. P ，et,al N Engl J Med 2008;359:1543-54 研究结果研究结果4 4：TIOTIO改善肺功改善肺功 能能 Tashkin D. P ，et,al N Engl J Med 2008;359:1543-54 研究结果研究结果4 4：TIOTIO改善肺功改善肺功 能能 Tashkin D .P ，et,al N Engl J Med 2008;359:1543-54 TIO降低心血管事件及呼衰的危险 Tashkin D. P ，et,al N Engl J Med 2008;359:1543-54 总结：总结：TIOTIO实现了实现了COPDCOPD 管理目标中大多数的指标管理目标中大多数的指标 l l 缓解症状缓解症状 l l 预防疾病进展预防疾病进展 l l 改善运动耐受能力改善运动耐受能力 l l 改善健康状况改善健康状况 l l 防治急性加重防治急性加重 l l 防治并发症防治并发症 l l 降低死亡率降低死亡率 COPDCOPD管理目标管理目标 1 1 ： ? ? ? ? TIOTIO治疗治疗证实可以达到证实可以达到 改善肺功能，改善肺功能， 1,1, 问题1 TIO(噻托溴铵)与LABA哪个更好？ 噻托溴铵肺功能改善更显著 A 6-month placebo-controlled study comparing lung function and status changes in COPD patients treated with tiotropium or salmeterol.Chest.2002;122:47-55 在一项为期6个月的与沙美特罗的对照研究中， 噻托溴铵显著持久的改善肺功能 Donohue, J. F. et al. Chest 2002;122:47-55 噻托溴铵噻托溴铵生活质量改善更显著生活质量改善更显著 在一项为期6个月的与沙美特罗的对照研究中， 噻托溴铵降低SGRQ积分更明显 Donohue, J. F. et al. Chest 2002;122:47-55 噻托溴铵噻托溴铵生活质量改善更显著生活质量改善更显著 Tiatroprium降低AECOPD发生优于 salmeterol 1207 patients, double blind, randomized trial, qd tiotropium vs. bid salmeterol vs. placebo Conclusions: Tiotropium Fewer exacerbations Increased time to first exacerbation Fewer admissions Increased QOL Brusasco et al. Thorax 58:399:2003 问题2 噻托溴铵 +LABA 是否更有效？ van Noord, J. A. et al. Chest 2006;129:509-517 噻托溴铵联用噻托溴铵联用formoterolformoterol 的 随机、开放、交叉、多中心研究(n95) van Noord, J. A. et al. Chest 2006;129:509-517 联用对FEV1的改善更有效 van Noord, J. A. et al. Chest 2006;129:509-517 联用改善肺的充气过度 van Noord, J. A. et al. Chest 2006;129:509-517 减少急救药物的使用 Conclusion: uIn the treatment of COPD, there is benefit from adding formoterol once or twice daily to tiotropium once daily in terms of improvement in airflow obstruction, resting hyperinflation, and the use of rescue salbutamol 问题3：TIO+LABA和LABA+ICS哪一联联合更 好？ u6周，多中心、随机、双盲、安慰剂对照 u研究对象：中度COPD，729例 u治疗方法 组TIO 18 g qd+ formoterol 12 g bid 组salmeterol, 50 g bid + fluticasone500 g bid u结果： 对肺功能的改善方面TIO + formoterol 组的疗效 优于salmeterol+ fluticasone组 Rabe K. F Chest. 2008; 134:255-262 问题4 TIO(噻托溴铵) + LABA+ICS 是否更有效？ 噻托溴铵联用沙美特罗或 沙美特罗/氟替卡松对照研究 u随机，双盲、安慰剂对照，多中心 u时间：2003年10月至 2006年1月 u对象：499例中重度COPD病人 Aaron, S. D. et. al. Ann Intern Med 2007;0:0000605-200704170-00152-E-45 013395226-2 周 预选期 449例 双盲治疗期 TIO18 g一天一次+舒利迭50/500g一天两次， 145 TIO18 g一天一次+沙美特罗50g一天两次 148 TIO18 g一天一次+ 安慰剂组 156 Aaron, S. D. et. al. Ann Intern Med 2007;0:0000605- 200704170-00152-E-45 研究设计 Aaron, S. D. et. al. Ann Intern Med 2007;0:0000605-200704170-00152-E-45 联合治疗不能降低AECOPD发生 Aaron, S. D. et. al. Ann Intern Med 2007;0:0000605-200704170-00152-E-45 对改善生活质量及肺功能的影响 Aaron, S. D. et. al. Ann Intern Med 2007;0:0000605-200704170-00152-E-45 安全性 结论 u噻托溴铵联用沙美特罗/氟替卡松虽然不能 进一步降低AECOPD的发生，但较单用噻托 溴铵能进一步改善生活质量，提高肺功能 ，并能减少住院。 总结：长效支气管扩张剂与GOLD 目标 改善肺功能 改善症状 提高活动耐量 减少急性发作 改善健康状况 Salmeterol + + - +/- +/- Formoterol + + - + + Tiotropium + + ？ + + Chest. 2004;125:249-259 uI u II u III u u IV u u. Inhaled Therapy Gold Stage Chest 2004; 125:249- 259 As needed short-acting bronchodilator (eg, ipratropium, albuterol, or combination) Tiotropium + albuterol Salmeterol or formoterol + Ipratrop