心血管系统内分泌（肾素血管紧张素系统）课件

心血管系统内分泌 肾素-血管紧张素系统 一、概述 二、心血管系统局部肾素-血管紧张素系统 三、肾素-血管紧张素系统的生理作用 四、肾素-血管紧张素系统与心血管系统疾病 五、肾素-血管紧张素系统的药物治疗学 一、肾素-血管紧张素系统（Rennin- angiotensin system）是维持血压、水和电 解质平衡及心血管稳态的重要调控系统。 经典的RAS：肾小球入球小动脉球旁细 胞分 泌肾素血管紧张素源（肝脏 14 肽）Ag（10肽）ACE（肺）Ag(8 肽)+AT1 随着研究的深入，发现肾素-血管紧张 素系统不仅是一类循环激素，在一些重要 的器官，如脑和心血管系统内还存在着局 部的肾素-血管紧张素系统，不依赖于循环 激素而可以自身合成、释放，通过自分 泌、旁分泌和胞内分泌等多种途径起作 用。 RAS组成： 肾素的分泌与球旁体颗粒细胞的颗粒多少 有较密切的关系。颗粒细胞内颗粒多，肾 素分泌增加；反之则分泌减少。肾缺血， 长期缺氧，低钠，妊娠，以及肾上腺功能 不足，使肾脏细胞内的颗粒增多，故使肾 素分泌增多。相反，钠负荷，动脉血压增 高，过量输血引起的体液扩容，则颗粒细 胞内颗粒减少或消失，因而肾素分泌减 少。 血管紧张素活性很弱，但可以降解为 各种不同的多肽片段发挥其生物活性，主 要包括8肽的血管紧张素、7肽的Ang1-7。 其他形式的血管紧张素还包括去门冬氨酸 血管紧张素、血管紧张素、血管紧张 素 等。 血管紧张素受体主要分为AT1和AT2受 体两个主要类型，随后又发现了AT3和AT4受 体，其中AT3只在单个细胞系（神经细胞） 中被证实，AT4受体未被克隆。目前了解较 多的是AT1和AT2两型受体。 在人类心脏上AT1和AT2均有表达 ，其中AT1定位于心肌细胞、非心肌细胞、 血管平滑肌细胞、内皮细胞和传导组织。 AT2仅仅被发现于胚胎组织和一些内皮细 胞。采用原位杂交技术分析不同日龄的鼠 心肺系统中Ang受体的动态变化，发现 AT1在心脏上持续表达；而AT2无论是胚胎 期、出生时或成年期在心肌细胞上均无表 达，在心脏瓣膜、冠状动脉、主动脉弓及 肺动脉上有短暂表达。 二、心血管系统局部肾素-血管紧张素系统： 1、心脏局部的肾素-血管紧张素系统 心脏中局部RAS的发现始于20世纪70年代初，加拿大的Genest 实验室发现在狗的心脏内存在肾素样的活性物质，切除肾脏后并 不影响心脏内的肾素活性。继后的研究又证实在心脏的心房和心 室都存在肾素样的活性物质，在整体动物和离体灌注的心脏以及 体外培养的心肌细胞实验中，从生物化学、分子生物学、药理学 和生理功能上都证实了心脏中存在着一种独立的局部RAS，合成 Ang所有的成分均存在于心脏。生物合成Ang的必需成分分布于 心肌纤维细胞、心肌细胞、内皮细胞、冠状动脉及静脉的血管平 滑肌细胞。 血管紧张素原及ACE在心脏的分布不同，血 管紧张素原主要分布于心房肌及传导系统 的神经纤维，少数分布于心室内膜下，而 ACE主要在冠状动脉内皮细胞及心肌纤维细 胞表达，心房的浓度也较心室高，心瓣 膜、冠状动脉血管、主动脉、肺动脉、心 内膜及心外膜均有表达。 血管紧张素原、肾素和ACE在成年心脏中含 量按右房、左房、左室、右室的顺序递减 ，在幼年心脏则以心室含量最高。 2、血管局部的肾素-血管紧张素系统： 1969年Rosenthal等报道在大鼠主动脉壁内含有肾素样 的活性物质。以后又发现在肾动脉、颈动脉、冠状动脉、 肠系膜动脉、静脉、微血管内均有肾素样物质，血管越小 ，其含量越高，其含量与血管外径成反比。在动脉壁内， 近外层肌层含量比内层高。在血管壁内不仅含有肾素，还 含有血管紧张素和酶，它们主要分布于血管内皮细胞和平 滑肌细胞内。双侧肾脏切除后，血浆肾素活性明显降低或 消失，但血管壁的肾素和血管紧张素依然存在，其血浆 Ang也可依然存在。 三、肾素-血管紧张素系统的生理作用 1、循环肾素-血管紧张素系统的生理功能： 肾素-血管紧张素-醛固酮系统在维持机体的血 压，钠及电解质、酸碱平衡方面起着重要的作 用。当限制钠摄入及钠缺乏时，血浆容量减少和 肾脏血流压力降低时，以及直立体位时，肾素的 释放均增加。 除RAS的全身作用外，在肾脏内 释放的肾素产生局部血管紧张素，与前列 腺素和激肽等血管活性物质配合，在调节 肾内血流量及肾小球滤过率等方面有重要 的作用。 肾脏：钠重吸收，水重吸收 脑：促皮质素和抗利尿激素释放 口渴 肾上腺：醛固酮产生增多 血管：血管收缩 血压升高 2、血管紧张素对心脏生理功能的调节作用 心脏内RAS对于心脏的作用包括冠状动脉 收缩、正性肌力作用、中度心肌肥厚，以及与局 部ANP相互作用和增加后、前负荷。 （1）冠状动脉收缩 主动脉、肾动脉和冠状动脉的内皮细 胞、平滑肌细胞存在肾素和Ang。区域性Ang 可能影响冠状动脉的张力，进而影响冠状动脉血 流。 动物实验表明卡托普利可增加犬缺血心肌 的冠状动脉血流量，离体灌注心脏亦可观察到通过 ACE的抑制作用而使冠状动脉血流量增加，提示区域 性Ang可引起冠状动脉收缩，降低冠状动脉血流 量。Ang对冠状动脉的作用机制认为可能是通过激 活冠状动脉平滑肌细胞内的AT受体，引起血管收缩， 或增加血管交感神经末梢释放儿茶酚胺，影响冠状动 脉张力，或通过血管内皮细胞产生PCE2和FGI2，调节 冠状动脉张力。 （2）正性肌力作用 Ang对于心肌具有正性肌力效应，心脏内 RAS可能通过影响心脏交感神经末梢释放儿茶酚胺 ，或者通过对心肌细胞直接作用的旁分泌功能和 自分泌功能而增加心肌收缩力。大剂量肾素抑制 剂能降低心输出量，增加左室充盈。在体外的试 验中也表明，硝苯地平能够抑制心脏内RAS活性， 提示心脏内RAS受钙离子的调节。 （3）心肌肥厚 Ang能与细胞核染色体受体及细胞器受体结合 ，增加染色体溶解及信息转录。ACEI卡托普利能防止 或减轻实验性高血压所致的心肌肥厚，能够使自发性 高血压大鼠已肥厚的心肌消退。Ang是独立于血压 之外的一个促进和维持心肌肥大的主要因素。进一步 研究显示AT1受体可增加DNA更新和蛋白质合成，提 高c-fos、n-jun、c-myc等早期基因的快速诱导，其中c- fos蛋白被认为在细胞增生的调节和心肌细胞的蛋白合 成中起关键作用。 （4）心脏增生和重塑 AT1受体可作用于心肌细胞和心纤维母细胞，使其发 生有丝分裂反应导致心脏增生或纤维化。心梗后心肌细胞 的代偿性肥大、纤维母细胞的增生及胶原的产生导致心脏 的重塑，这一过程与AT1受体密切相关。心肌梗塞后梗死 区AT1受体表达明显加强，而AT1受体所具有的生长刺激效 应依赖于受体数目的多少。需指出的是，心肌组织中纤维 母细胞AT1受体的表达具有种属特异性，在人类心纤维母 细胞中AT1受体含量极少，因而心肌损伤后的组织修复可 能另有其他途径。 3、肾素-血管紧张素系统对血管功能的调节 作用 （1）区域性血管紧张性和血流调节 血管内的RAS可以通过旁分泌和自 分泌的方式，作用于血管平滑肌细胞、内 皮细胞的交感神经末梢上，以调节血管的 紧张性和局部的血流量。 Ang可以作用于交感神经末梢，引起去甲肾 上腺素的释放，而间接地引起血管平滑肌的收缩 ；亦可直接作用于血管平滑肌细胞上，维持血管 的紧张性。还可作用于内皮细胞，促进NO和PGIS 以及其他血管舒张因子的释放，反馈性调节血管 紧张性。应用ACEI可以阻止血管内Ang的产生， 抑制交感神经末梢释放儿茶酚胺，故可使血管的 张力降低，局部的血流供应得以改善。 （2）促进交感神经末梢释放儿茶酚胺 血管内的RAS有可能受着交感神经受体 的调节，在应用异丙肾上腺素灌流大鼠的肠系膜血管 ，可以促进局部Ang产生，同时引起血管收缩。应 用ACE或Ang拮抗剂，则可阻止这一效应。最近有研 究证实用内皮素灌流离体主动脉发现亦可以引起血管 内Ang的释放。应用培养的心肌细胞和平滑肌细胞 也发现，内皮素也可以促进心肌或平滑肌细胞释放 Ang。 （3）促进血管平滑肌的生长和增殖 血管局部的Ang还具有促进 平滑肌生长的作用。在高血压病时，动脉 血管形态学变化的主要特征包括细胞外基 质的聚积、细胞肥大和细胞异常增殖。 实验中发现，自发性高血压大鼠的血管平 滑肌细胞存在着明显的增殖活性，并且已知有许 多因素参与这一过程，血管紧张素的作用已引起 了人们的重视。Ang促进自发性高血压大鼠主动 脉平滑肌细胞的增殖活动可能与细胞膜上特异的 血管紧张素受体的增多、细胞内磷脂酶C活性的升 高以及细胞核内与细胞增殖有关的原癌基因过度 表达有关。 4、AT2受体介导的心血管系统功能 （1）心脏的特异性效应 在特定病理生理条件下如心肌梗死时 ，大鼠和人心脏AT2受体会发生上调，提示该 受体在组织重构过程中可能有重要作用。大鼠 心肌肥厚时，左心室在血管紧张素作用下的增 殖反应能被AT2受体拮抗剂加强，心肌特异性 AT2受体的过量表达会对抗AT1受体介导的心率 加快和血压升高，这一效应可被AT2受体拮抗 剂完全阻断。AT2受体缺失小鼠左心室AT1受体 mRNA表达水平增加，在培养心肌细胞中也发 现AT1和AT2受体在促进凋亡时有相互作用。 （2）AT2与血管发生和血管重建 在整体下AT2介导对主动脉有抗 生长效应。AT2可能以调节生长因子在血管 发生中的生长刺激作用或以其他机制（例 如凋亡）调节血管生长，亦即AT2起抗生 长、抗肥大和促凋亡的作用。 （3）AT2受体对血压的调节作用 敲除了AT2基因密码的小鼠血压比野鼠高， AT2阻断剂加大Ang的升压效应。敲除了AT2的小鼠 对小剂量Ang输注的反应增强，对Ang的加压作用 敏感性提高，表现急性血压升高，表明AT2介导血管 舒张及由AT2缺乏所引起的AT1上调。转基因小鼠血管 平滑肌AT2高表达，长期给AT2转基因小鼠输注Ang ，则完全抵消AT1介导的升压效应，表明AT2调整血管 收缩性并影响血压。当AT1被拮抗剂阻断时，AT2兴奋 ，在血压调节中具有有益的临床效果。 （4）AT2受体介导的血管直接效应 AT2受体基因缺失导致主动脉收缩活性 增加，同时AT1受体表达量增加，因此，AT2 受体缺失小鼠对Ang引起的急性压力升高 可能部分与AT1受体表达增加有关。 在血管损伤后的组织重构过程中， AT2受体也有重要作用。在体转染AT2受体后损伤 颈动脉新生内膜量明显减少，此作用可被AT2受体 拮抗剂PD123319阻断，在培养大鼠血管平滑肌上 转染AT2受体后，能明确抑制Ang在AT1受体介导 下的细胞增殖，同时能增加细胞凋亡，此作用可 被激活的AT1受体阻断。因此，激活AT2受体可能 对抗AT1受体介导的增殖效应。 四、肾素-血管紧张素与心血管系统疾病 1、肾素-血管紧张素系统与高血压 （1）与原发性高血压 a、 循环RAS与原发性高血压 RAS在原发性高血压中表现为3种类型 ，即高肾素、正常肾素和低肾素。循环RAS 对高血压所引起的血管收缩作用是不同的 ， 在相同血压状态下，高肾素型高血压患者的 血管收缩性较低肾素型者更强，对血管损伤程度更明显， 容易并发脑卒中、心脏肥大以及肾损害，治疗宜选用ACEI 以及受体阻滞剂；低肾素型高血压主要是由于醛固酮增 加、钠潴留以及细胞外液容量过多所致，血管收缩程度较 高肾素者轻，对血管的损伤程度也较轻，心脑并发症少， 治疗宜选用钙拮抗剂、利尿剂和受体阻滞剂；正常肾素 型的高血压实际上RAS并非正常，主张用中间肾素型表述 更为合理。这3种类型高血压在高钠摄入时均可以引起不 同程度的肾素活性降低。最近的研究揭示，局部肾素-血 管紧张素系统对高血压病发病意义更为明确。 b、组织局部RAS与原发性高血压 组织RAS与高血压的关系更为密切，特别是 心脏、血管壁以及中枢神经系统局部RAS与 高血压的发生有着密切的关系。 血管壁RAS的高活性可能与高血压的发病有 关。原发性高血压患者大动脉的Ang活性增 高。动物实验显示，各种实验性高血压大 鼠动脉壁肾素浓度增加。在自发性高血压 大鼠，动脉壁肾素浓度的增加与血压呈正 相关。 原发性高血压患者血管对RAS反应 性表现异常，当给不伴有血浆肾素和血管 紧张素改变的临界高血压患者以低于加压 量的Ang时，也可引起肾血管收缩和阻力 增加，而对于正常人则无此影响。说明血 管的反应活性也可能与原发性高血压的发 病机制有关。 中枢RAS活性增加与高血压的发病有关。在SHR 大鼠脑室中注射ACEI，24小时后平均血压至少下降 30mmHg，说明中枢Ang是维持SHR大鼠高血压状态的原 因之一。在SHR大鼠脑组织中，肾素mRNA的活性比WKY 高出两倍，给予ACEI可使之降低，进一步说明脑内RAS在 SHR高血压发病中具有重要作用。中枢RAS升高血压的机 制为：a、增加交感运动神经兴奋性，刺激交感神经节， 使节前神经递质的释放增加，减少突触前膜对递质的摄取 ，促进末梢NE的合成，促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺，从 而增加外周血管阻力；b、作用于压力感受器，使血压升 高而不引起反射性心率减慢c、抑制心脏迷走神经，增加 心脏输出量d、增加AVP的分泌等。 c、循环RAS与局部RAS的关系 在高血压发病中，高肾素型高血压显然与循环RAS的活性 有关，正常肾素和低肾素高血压除与醛固酮增加、水钠潴留有关外， 局部RAS也起着重要的作用。在SHR及肾性高血压大鼠的慢性高血压时 期，血浆肾素和ACE活性接近正常，但血管壁内的肾素活性及ACE活性 是增高的。在原发性高血压大鼠中应用ACEI之后，尽管血浆ACE活性 已达正常水平，但血压的下降却是迟发的，说明血浆ACE活性的抑制 对全身的降压反应不是主要因素。血管ACE活性的持续抑制与血压降 低的反应相平行，因此，RAS在高血压发病中的机制是复杂的，在不 同类型高血压以及同一类型高血压的不同阶段，循环与局部RAS的作 用是不同的，有许多问题有待于今后进一步研究。 d、血管紧张素受体与原发性高血压 研究SHR肠系膜血管床上的Ang受体密度 明显高于WKY，而且SHR的血浆肾素活性高于WKY的血浆 肾素活性，从而推论Ang受体密度增加在SHR的高血压 发展中可能起着一定的作用。在研究新型的AT1拮抗剂 BAY10-6734对Ang介导的血管增生、肥厚作用的影响时 发现，取自SHR主动脉的培养血管平滑肌细胞较WKY源性 的血管平滑肌细胞对BAY10-6734的抑制作用更敏感， Ang对培养的VSMC有促进细胞DNA合成、细胞增殖、肥 大的作用，而BAY10-6734抑制这些作用，从而再次论证了 在高血压的发病机制中Ang受体密度增加起着重要的作 用。 （2）肾素-血管紧张素系统与继发性高血压 a、肾素-血管紧张素系统与肾性高血压 正常动脉血压稳态的调节与RAS系统关系 密切。在体液、电解质平衡和血压的调节方面， RAS起着主要和长期的作用。当肾灌注压或NaCl负 荷下降时，刺激肾脏释放肾素，肾素催化血浆中 的AGT转化为Ang，在ACE的作用下转化为血压 活性物质Ang，进一步刺激肾上腺皮质释放醛固 酮，引起水钠潴留，从而升高血压。 以急性和慢性肾小球肾炎、肾盂肾 炎为最常见的肾实质疾病是临床上最主要 的继发性高血压的原因，此外，代谢性疾 病所致的肾脏病变如糖尿病肾病、肾淀粉 样变以及痛风性肾病等，也常引起高血 压。 慢性肾小球肾炎的肾实质病变较 为严重，可引起肾脏实质缺血，血容量和 RAS系统之间的平衡失调，患者的RAS系统 活性可呈不同程度的增高，尤其是肾脏局 部产生的肾素和Ang增加，参与肾性高血 压的发生与维持。 近年来的研究证实，Ang可通过对肾小球的直 接作用、刺激醛固酮合成以及血管加压素的释放，导致钠 的重吸收增加以及水钠潴留；Ang还通过增强交感神经 系统的活性使心肌收缩力增强，心排出量增加。这些作用 均参加了肾性高血压的发生和维持的血流动力学调控过 程。此外，Ang可通过增加血管平滑肌细胞内的钙离子 浓度、增加去甲肾上腺素的释放和增加微血管对收缩血管 物质的反应性等机制引起血管收缩，对肾小球出球小动脉 的收缩作用大于对入球小动脉的作用，因此，除使外周血 管阻力增加外，Ang还可以提高肾小球毛细血管内压和 滤过压，并使肾小球系膜细胞收缩，间接影响血压变化。 b、肾素-血管紧张素系统与肾血管性高血压 肾动脉狭窄是继发性高血压的另一个重要原 因。在动脉狭窄早期，血压上升与血浆中肾素和血管 紧张素的升高相平行；但随着病情的进展，虽然血压 仍然处于升高状态，但血浆中肾素和血管紧张素的水 平已趋正常，表明高血压与RAS刺激可能已成分离， 此时，纠正动脉狭窄或切除肾脏可缓解或消除高血压 ；至晚期，肾素和Ang不再增加，而且，此时纠正 狭窄或切除患肾也不能缓解高血压；此期的高血压已 与RAS系统无明确的关系。 2、肾素-血管紧张素系统与心肌肥厚 （1）心脏局部肾素-血管紧张素系统与心肌 肥厚 生理条件下，Ang可直接作用于心肌， 促进其生长和参与心脏的生长发育。病理情况下 ，超生理浓度的Ang有可能通过交感神经系统引 起儿茶酚胺释放或对心脏直接作用，即通过旁分 泌、自分泌和胞内分泌从而使心肌肥厚。这些作 用与高血压、冠心病的并发症如左心肥厚、心律 失常、再灌注心肌损伤的发生和梗塞后心肌重塑 有关。 局部RAS产生的Ang对心脏的作用是不 依赖于血液动力学和神经激素调节的。在肥厚的心肌 中，肾素、血管紧张素原、ACE和AT1受体的mRNA表 达均增加，提示心脏局部RAS在心肌的异常表达，参 与了心肌肥厚的发生。在引起心肌肥厚的诸因素中， Ang作为生长因子类促进剂可能起着重要作用。例 如，在遗传性高血压动物模型上，用交感神经阻滞剂 （或血管扩张剂）可使血压下降，却未能预防或逆转 左心肥厚；但用ACE抑制剂后，由于抑制了内源性 Ang的生成，则有效地防止和逆转左心肥厚。 （2）Ang与原癌基因和生长因子的关系 Ang促心肌细胞肥大是多种RNA转录水平增高的 结果。原癌基因具有生长调节作用，许多引起心肌肥 厚的因素如压力负荷、Ang、去甲肾上腺素、甲状 腺素等均能诱导原癌基因的表达，对细胞生长分化也 有促进作用。一些研究间接提示原癌基因可能参与了 Ang诱导的心肌肥厚，但缺乏直接证明。支持原癌 基因参与肥厚性反应的试验揭示，Ang在诱发心肌 肥大的同时也可诱导与转录水平增加有关的一些原癌 基因如c-fos、c-jun、c-myc和转录因子Egr-1等表达。 一些生长因子存在于心肌细胞， 参与心肌细胞生长发育和组织修复。生长 因子TGF-1、aFGF和bFGF与心肌肥厚有关 ，它们存在于发育中的和成年的心肌细胞 内及介质中，并能诱导培养的心肌细胞产 生胚胎型蛋白。Ang作为生长因子类促进 剂，激活一些肽类生长因子的表达。 （3）Ang促进心肌肥厚的信息传递途径 Ang诱发肥厚性反应涉及胞内形成“ 信息分子-膜受体-复合物”，经钙通道或依 次激活G蛋白和磷脂酶C所产生的第二信使 系统的各种调节分子，作用于早、晚期基 因表达引起心肌肥厚。研究表明，Ang诱 导的心肌肥大是通过AT1受体介导，可被其 受体拮抗剂所阻断。 3、肾素-血管紧张素系统与心力衰竭 慢性心力衰竭早期的全身变化是以交感神经和 循环RAS激活为主要特征的神经体液反应，其作用是 维持血压，保证心、脑、肾等重要器官的血供。如果 心功能没有得到改善，这种神经体液反应将维持激活 状态，从而进入慢性心力衰竭期。在CHF的发展过程 中，交感神经及其他神经体液因素的激活可以明显早 于心力衰竭症状的出现，如血浆肾素-血管紧张素、儿 茶酚胺、多巴胺、神经肽Y及内皮素等均有不同程度 的升高。证据表明，在这些复杂的体液变化中RAS似 乎处于一种中心地位。 在慢性心力衰竭的病理发展中，交感神经 系统与RAS活性的改变呈现一种相互促进的关系，如 交感神经兴奋可直接引起肾脏释放肾素；同时， Ang可与突触前受体结合，增加儿茶酚胺的合成并 促进其释放，从而增强外周交感神经的作用。这些变 化的最初效应包括增加血管收缩以维持动脉压和静脉 压，对心肌产生正性变力变时作用，但随着时间的延 续，这些改变的负面作用也日益显露，如增加心肌后 负荷与耗氧量，降低心律失常发生的阈值，使心功能 更加恶化。由此可见，以RAS激活为主要表现的神经 体液改变仅表现为适应于应激状态的暂时性调节，若 病因未去除，其长期效应对于心肌是弊大于利的。 循环RAS及局部RAS各自发挥的作用 ，在心力衰竭的病理生理过程中处于不同的地 位。循环RAS主要反映在整体内环境的调节上，效 果是全身性的；局部RAS特别是心脏局部的RAS， 无论在量上还是质上均不能产生循环RAS的效果， 只在局部以自分泌、旁分泌的形式发挥局部调 节。循环RAS的作用是功能性的，而局部RAS却可 使局部组织产生器质性改变，这一点在CHF的病变 发展中尤为重要。 4、肾素-血管紧张素系统与血管疾病 局部生成的Ang可以激活调节许多与细 胞生长、细胞凋亡、纤维化及炎症有关的物质（包括 生长因子、细胞因子、化学活素及黏附分子）表达的 细胞，调节许多与血管病理生理有关的过程，包括血 管细胞的生长或凋亡、血管平滑肌细胞迁移、炎性反 应及细胞外基质重建。动脉壁内产生的Ang在动脉张 力的正常调节中是重要的，并与动脉粥样硬化发生有 关。在人体动脉粥样硬化损害中，局部RAS活化、血 管紧张素转化酶活性、Ang及血管紧张素受体1型水 平增高，单核巨噬细胞中的ACE活性增高。 5、肾素-血管紧张素与心律失常 在人和动物的研究表明心房颤动发生与肾素- 血管紧张素系统的激活有关，其中Ang是心房肌电重 构和结构重构重要的介导者。心房肌电重构和结构重 构是心房颤动发生与维持的病理生理机制。许多临床 研