老年性痴呆的治疗新进展课件

老年性痴呆的治疗新进展 山东省立医院神经内科 杜怡峰 概 述 老年性痴呆(AD)是一种起病隐袭、进行 性发展的神经退行性疾病，临床上以记忆 障碍、失语、失用、失认、视空间技能损 害，以及抽象思维和计算损害、人格和行 为改变为特征。 概 述 老年性痴呆于1906年由德国神经病学 阿尔茨海默首次报道，该病的确切病因 尚不清楚，发病机制复杂，在治疗上有 较大难度。20世纪90年代以来，随着对 老年性痴呆发病机制研究的不断深入， 治疗研究也日益增多，涉及的方面亦逐 渐广泛。 概 述 改善胆碱系统功能的药物 胆碱脂酶抑制剂为目前临床上治疗AD 最常用的药物。该类药物通过减少乙酰 胆碱的分解而延长乙酰胆碱的神经传递 作用，改善记忆能力。人体有两类胆碱 酯酶，即乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶 。 改善胆碱系统功能的药物 最近研究发现，在AD患者的病变神经 斑块中存在乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯 酶，用胆碱酯酶抑制剂可减少-淀粉样 蛋白的沉积。 胆碱酯酶抑制剂主要用于治疗轻、中 度老年性痴呆（AD）。 改善胆碱系统功能的药物 （1）他克林（tacrine） 他克林为世界上最早治疗AD的药物， 是1993年美国食品药品管理局（FDA） 批准的第一代胆碱脂酶抑制剂，它能够 改善患者的认知功能，但由于肝毒性较 严重，目前临床上已很少使用。 改善胆碱系统功能的药物 （2）多奈哌齐（安理申、Aricept） 多奈哌齐是一种选择性胆碱酯酶抑制 剂，对中枢神经AchE有高度特异性，可 在脑中选择性地抑制AchE而增加细胞间 和细胞外Ach的含量。已由FDA于1996年 11月批准用于治疗轻、中度阿尔茨海默 型痴呆的治疗。 改善胆碱系统功能的药物 成年/老年人：多奈哌齐初始治疗用量 5mg/天，1日1次，于晚上睡前服,5mg/天 的剂量应至少维持1个月，并做出临床评 估后，可以将本药的剂量增加到10mg/天 ，1日1次。推荐最大剂量为10mg，停止 治疗后，本药的作用逐渐减退，中止治疗 无反跳现象。 改善胆碱系统功能的药物 多奈哌齐对AD病人的认知、整体功能 、行为和日常生活活动能力都有显著的 改善，且耐受性好。对其疗效好与副作 用相对少的特点，有关专家预言，多奈 哌齐将会成为治疗AD的“标准”产品，所 有其他治疗痴呆的药物的疗效评价都将 和它比较。 改善胆碱系统功能的药物 另外，来自我国国家药品不良反应监 测中心的消息称，截至2006年3月，病例 报告数据库中有关多奈哌齐的不良反应 报告共49例，多为消化系统和神经精神 系统反应，且均治愈或好转，未见死亡 病例报告。 改善胆碱系统功能的药物 （3）卡巴拉汀（艾斯能，rivastigmine） 卡巴拉汀为另一个第二代胆碱酯酶抑制剂 ，美国FDA于2000年批准其用于治疗AD。该 药既可抑制乙酰胆碱酯酶，又可抑制丁酰胆碱 酯酶。由于其双重抑制作用，对比较严重的患 者也能改善认知功能，但不良反应也较重。目 前该药已在我国临床使用。 改善胆碱系统功能的药物 卡巴拉汀6-12mg/d为其有效剂量，使用时要 逐渐增量，以尽量减少副作用。通常开始剂量 为1.5mg，每日2次；服用2周后如耐受好，可 把剂量增加到3mg，每日2次；如继续服用2周 耐受仍良好，可增加至4.5mg ，每日2次。剂 量较高时出现副作用的频率增加，但进食时服 药有助于减少其副作用。 卡巴拉汀常于早餐和晚餐时服,若中间间断数 天，则需重新从小剂量开始。 改善胆碱系统功能的药物 （4）加兰他敏（Galantamine） 加兰他敏系1952年分离自石蒜属植物的一 种生物碱，选择性作用于神经元及红细胞的乙 酰胆碱脂酶，以往用于治疗重症肌无力。2001 年美国FDA批准其用于治疗轻、中度老年性痴 呆。该药除了抑制乙酰胆碱脂酶以外，还因能 激动烟碱型胆碱受体（N受体）而具有神经保 护作用。 改善胆碱系统功能的药物 （5）石杉碱甲（Huperzine A,哈伯因） 石杉碱甲是我国学者从蛇足石杉（千层 塔）中分离得到的一种新型生物碱，是一 种可逆性胆碱脂酶抑制剂，具有促进记忆 再现和增强记忆保持的作用，对痴呆患者 的记忆障碍有改善作用，该药已在临床使 用。 改善胆碱系统功能的药物 （6）作用于胆碱受体的药物 作用于胆碱受体的药物也可以改善老年性 痴呆的学习记忆功能并延缓病情的发展。胆碱 能神经突触后膜的1型毒蕈碱胆碱受体（M1受 体）的数目在整个病程中变化不大；M1受体选 择性激动剂不但可以直接补偿胆碱能的功能， 而且可以调节-淀粉样肽前体蛋白代谢和降低 tau蛋白的过度磷酸化。因此MI胆碱受体激动 剂被认为是有前途的AD治疗药物之一。目前此 类药物尚处于临床研究阶段。 改善胆碱系统功能的药物 胆碱酯酶抑制剂（安理申和艾斯能）间 的比较 (1)因副作用而停药者，服用艾斯能 者为安理申者的2倍（21.8对10.7） 。 (2)服用艾斯能的病人报道有恶心者 为服用安理申者的3倍（23.6对7.1 ）。 改善胆碱系统功能的药物 (3)服用安理申（日量10mg）而维 持最好效果者（87.5）为用艾斯能（ 日量12mg）者（47.3）的近乎2倍。 (4).研究医生报道疗效非常满意者安 理申（50.0）为艾斯能者（24.3）2 倍。 改善胆碱系统功能的药物 (5)照料着报道疗效非常满意的，安 理申（48.0）较艾斯能(32.4)者为多 。 (6)在整个治疗过程中（12周），两 组的ADAS-cog的认知改善相仿。 改善胆碱系统功能的药物 胆碱酯酶抑制剂的有效率和有效期 （1）有效率: 多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 临床试验证明：能改善病人的总体效果 、认知功能和日常生活能力；40-50临 床有效（ADAS-cog好转4分），20有 显效（ADAS-cog好转7分，相当于逆转 自然病程和认知功能一年或以上）。 改善胆碱系统功能的药物 （2）有效期: 有效者无论是认知还是非认知效果均能 维持在基础水平以上12-18个月，一般稳 定9个月以上。 改善胆碱系统功能的药物 胆碱酯酶抑制剂的安全性和副作用 对胆碱酯酶抑制剂的耐受性一般较好，其副 作用包括：恶心、呕吐、食欲减退、和肠蠕动 增强等。 新一代胆碱类药物使用方便，通常为每日1 或2次，迄今长期应用安全，除10-20起始时 有恶心和轻度胃肠道症状外，其它副作用相对 较少。但胆碱酯酶抑制剂合并应用并不能提高 其疗效，且副作用更常见。 改善胆碱系统功能的药物 应用AchE抑制剂时应注意的问题 （1）如正规治疗6个月仍无效或MMSE在 3个月内下降2分，则需转换治疗。 （2）在转换治疗中，有一种AchE抑制剂 转换成另一种AchE抑制剂时不需洗脱期， 一般可在前一种AchE抑制剂停用24-36h后 换用。 改善胆碱系统功能的药物 （3）一种AchE抑制剂因副作用换用另 一种AchE抑制剂时，则需7-14天的洗脱 期，并且后一种AchE抑制剂应滴定。 （4）尽量避免两种AchE抑制剂合并使 用，但AchE抑制剂可与作用机制不同的 药物合并，如安理申与美金刚合用。 NMDA受体拮抗剂 几乎所有的神经元都具有谷氨酸受体 。N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体是 谷氨酸受体中最重要的一种，在人类学 习和记忆过程中发挥着重要的生理作用 ，在神经退行疾病的发病机制中，NMDA 受体介导的“兴奋毒性”可引起细胞内钙 超载，可能是造成神经元死亡的“最后通 路”。 NMDA受体拮抗剂 美金刚（memantine）是一种非竞争 性NMDA受体抑制剂，具有低度至中度 NMDA受体亲和性。该药能增强正常的突 触递质传递，取代镁离子短时占据NMDA 通道，增加动作电位而有利于记忆过程 。与镁离子相比，对NMDA受体的阻断作 用持续时间更长，作用优于镁离子。 NMDA受体拮抗剂 在持续性病理缺血、缺氧状态下，谷氨酸释 放增加时，美金刚能阻断NMDA受体，防止大 量钙离子内流，因此具有保护神经元免受谷氨 酸兴奋性毒性的作用。美金刚于2003年通过了 美国FDA的审批，成为首个用于治疗中重度AD 的药物。美金刚的出现，为那些服用胆碱酯酶 抑制剂后仍然病情复发，或无法耐受胆碱脂酶 抑制的中重度AD患者提供了新的治疗机会。目 前我国正在进行进口药物的临床验证。 NMDA受体拮抗剂 美金刚批准的适应症是中、重度老年性痴呆 ，德国临床试验提示对血管性痴呆亦有效，可 能作为胆碱酯酶抑制剂的辅助治疗，或用于不 能耐受胆碱酯酶抑制剂副作用的老年性痴呆病 人。 其副作用可有头痛，便秘/迷乱和头晕等。 美金刚为10mg片剂，每日2次，4周内滴定 增量到推荐剂量。 改善脑循环或脑代谢的药物 有研究发现，AD患者存在糖、蛋白、 核酸、脂质等代谢障碍，同时其脑血液 流量及耗氧量明显低于正常人。改善脑 代谢、增加脑部营养可以缓解AD症状或 延缓疾病进程。此类药物主要分为脑循 环促进剂和改善脑组织代谢剂两类。 改善脑循环或脑代谢的药物 脑循环促进剂 1.尼麦角林（脑通） 该药主要作用为受体阻滞的扩张血管作用 ，增加脑血流量，加强脑细胞的新陈代谢，增 加血氧和葡萄糖的利用。适用于改善慢性脑功 能不全所产生的诸如记忆减退、注意力不集中 、行动不便及言语障碍等症候群。 尼麦角林口服1020mg/次，3次/天，空腹 服用。 改善脑循环或脑代谢的药物 2、都可喜 （ 阿米三嗪） 都可喜可增加动脉血氧浓度及大脑有氧代谢， 使氧代谢物质增加，改善脑代谢和微循环的作用 。用于老年人智能障碍如记忆力丧失、智能降低 、注意力和集中力减退等，以及精神行为障碍如 活动能力减弱、个性改变、情感不稳定等。 都可喜早服1片或早晚各服1片，维持量每日1片 。 改善脑循环或脑代谢的药物 3、萘呋胺酯 （ 脑加强） 萘呋胺酯是一种5-羟色胺（5-HT）受体拮抗剂 ，具有直接扩张血管作用，还能拮抗因缺血等应激 产生的5-HT，解除其介导的血管收缩；它具有促 进细胞有氧代谢作用，直接刺激三羧循环，促进细 胞内代谢。用于老年性痴呆，以及脑动脉硬化、脑 血管意外恢复期及后遗症期、部分脑外伤和外科手 术后恢复期、老年精神紊乱等。 萘呋胺酯 100mg，口服，3次/天，连服30天。 改善脑循环或脑代谢的药物 有关国外报道了萘呋胺酯用于治疗中度老年 性痴呆，患者的言语记忆、注意力都有显著提 高。Emeriau等发表的一个多中心双盲对照试 验研究检测了萘呋胺酯治疗血管性和混合性痴 呆的有效性。每天600mg，并与安慰剂对照治 疗一年时间，统计学发现，在接受萘呋胺组认 知和大脑功能显著提高。提示萘呋胺对于治疗 血管性和混和性痴呆亦有良好疗效和耐受性。 改善脑循环或脑代谢的药物 4、氢麦角碱(海得琴、喜得镇） 该药可直接作用于多巴胺（DA）和5-羟色 胺(5-HT)受体，降低脑血管阻力，增加脑血流 量及脑对氧的利用率，并有增强突触前神经末 梢释放递质与突触后膜受体的刺激作用，改善 突触神经传递功能。用于脑动脉硬化症、脑震 荡后遗症、脑中风后遗症及老年性痴呆等的头 晕、头痛、记忆力减退、忧郁等症状的治疗。 喜得镇口服每次12mg，每日3次。 改善脑循环或脑代谢的药物 过去曾认为喜得镇通过扩张脑血管产 生疗效，而现在多认为是作用于多种神 经递质系统的代谢增强剂。虽有证据表 明该药可延缓认知能力下降的速度，但 仍有很多临床医生对其所谓的临床效果 持怀疑态度。 改善脑循环或脑代谢的药物 改善脑组织代谢药物 1、吡咯烷酮衍生物 （1）吡拉西坦（脑复康） 该药可激活细胞内腺苷酸激酶活性，提高大 脑三磷酸腺苷对二磷酸腺苷的比例，通过增强 神经元及突触体的磷酸二酯酶活性，刺激突触 传导，增强大脑皮层对皮层下神经结构的控制 ，该药常被用作促智药研究的阳性对照药，主 要用于治疗记忆和思维减退，以及轻、中度痴 呆。 改善脑循环或脑代谢的药物 Flicker等评估了吡拉西坦治疗痴呆和认知损 害患者的疗效，包括VaD、AD和混合性痴呆， 以及不符合诊断标准的认知功能损害；认为从 公共出版的文献角度来看，并不支持用吡拉西 拉治疗痴呆和认知功能损害。 吡拉西坦口服每次8001600mg每日3次， 36周为一疗程；静滴：每次48g，每日1次 。 改善脑循环或脑代谢的药物 （2）回拉西坦（三乐喜） 该药可刺激中枢神经系统中的某些谷氨酸受体 ，特别是一磷酸腺苷和亲代谢受体。前者被认为 在学习和记忆过程及在“长时程增强”神经元反应 的维持期中起关键作用，而后者与蛋白质合成和 生成新的神经突触有关。 回拉西坦成人每次200mg，每日3次口服，1 2个月为1疗程。 改善脑循环或脑代谢的药物 目前认为回拉西坦对脑缺血、缺氧条 件下出现的行为及识别功能紊乱有改善作 用，对AD及脑血管后遗症（记忆减退）等 有肯定疗效。 另外，国内一项临床研究亦表明，回 拉西坦对改善VaD患者的记忆障碍有疗效 。 改善脑循环或脑代谢的药物 （3）萘非西坦 萘非西坦是一种新型吡咯烷酮类衍生 物，兼具有脑能量代谢改善作用和神经 传递功能改善作用。该药已在日本提出 用于VaD症状改善得上市申请，对AD症 状改善的研究也已进入期期临床研 究。 改善脑循环或脑代谢的药物 2、丙戊茶碱 能抑制神经元对腺苷的重摄取和抑制 磷酸二酯酶；增强脑海马锥体细胞的功 能，使长期记忆得以保持；欧洲的临床 试验结果表胆，丙戊茶碱对AD和VaD 具 有良好的安全性和确切的症状改善作用 ，能够延缓痴呆至少12个月。 改善脑循环或脑代谢的药物 3、爱维治 爱维治（Actovegin）为一种促进细胞代谢 剂，是由小牛血液中经过滤等方法提取的一种 去蛋白血液衍生物，含有小分子肽、氨基酸、 核苷、糖脂、低聚糖和碳水化合物及其他生物 活性物质，从而大量增加脑细胞内能量的产生 ，即大量ADP转化成能量物质ATP。用于老年 性痴呆、脑血管疾病及脑外伤等。 改善脑循环或脑代谢的药物 4、施普善（脑活素、脑蛋白水解物） 施普善（Cerebrolysin）是用生物技术标准化的 酶学降解法对纯化的猪脑蛋白所制造的一种肽制剂。 本药有利于神经细胞的蛋白质合成及呼吸链，并同时 刺激有关激素的产生，能有效地保护中枢神经系统免 受有毒物质的损害，提高抗缺氧能力，使大脑成熟加 快，辩别能力增强。适应于注意及记忆障碍的器质性 脑病性合征（AD、VaD、混合性痴呆等）。 施普善10-30ml静点，每日1次，10-20次为一疗程 改善脑循环或脑代谢的药物 德国的一项随机双盲对照研究，观察 了120例老年性痴呆患者，证明施普善治 疗（30ml/日，每日1次，共四周）两周 后症状即见改善。治疗四周时，临床总 体印象（CGI）、Sandoz临床老年评分（ SCAG）、日常生活能力（ADL）均显示 显著改善。停药6个月后随访，疗效仍持 续存在。2000年德国和奥地利多中心随 机双盲试验得出了同样结果。 改善脑循环或脑代谢的药物 加拿大、韩国的双盲随机试验及奥地 利Rainer教授的1006例开放性试验，都 证明施普善能延缓老年性痴呆的发展， 明显改善临床症状，并证明施普善非常 安全。 神经保护剂 (1).抗氧化剂和自由基清除剂 近年来，氧化应激作为AD的病因假说 越来越受到重视。一些抗氧化剂具有清 除自由基及保护的作用，目前正在进行 AD及相关症状的临床试验。 神经保护剂 维生素E和单胺氧化酶抑制剂司来吉 林（selegiline）是重要的抗氧化剂，具 有一定的神经保护作用，可能缓解和延 缓AD病程。银杏叶提取物是较强的自由 基清除剂，还可以扩张脑血管，增加脑 血流量，可用于AD的辅助治疗，且副作 用少。其他自由基清除剂还有：褪黑素 、去铁胺等。 神经保护剂 银杏叶提取物（extract of ginkgo biloba,Egb）是从中药银杏叶中提取的， 主要活性成分为银杏黄酮苷、银杏内酯及 一些酚性酸。具有扩张动脉血管、抑制血 小板聚集、改善心脑缺血和外周血管循环 障碍等多种有益作用。主要用于老年性痴 呆、以及缺血性脑血管病等。 神经保护剂 1994年一个标准的银杏叶干燥提取 物（SeGb）被德国卫生权威机构批准用 于原发退行性痴呆（AD）和VaD的治疗 。AD病人每天口服240mg具有明显的认 知功能改善作用，获得改善的患者比例 （8/18）显著多于每天口服40mg他克林 的病例数（3/18）。研究者们认为银杏 叶特殊提取物Egb761治疗AD或MID都具 有临床疗效。 神经保护剂 (2).非甾体抗炎药物 有研究认为，非甾体抗炎药可能通过 抑制环氧化酶和直接影响淀粉样蛋白的 加工，而减轻老年斑中的炎症反应，抑 制小胶质细胞增生或减少炎性细胞因子 而保护神经元细胞。但应用消炎痛治疗 AD的一个临床试验显示，因病人不能耐 受而中止率高。 神经保护剂 另外，还有数个临床研究表明，虽然 非甾体抗炎药可能对出现临床症状之前 的AD或轻度认知损害有作用，但对已确 定的AD作用不明显。医药学家正在研究 的非甾体抗炎药布洛芬、双氯芬酸、萘 普生等可能有助于预防AD，而不是治疗 AD的药物。 神经保护剂 （3）.雌激素 不少基础研究发现，雌激素具有抗氧 化、减轻淀粉样蛋白沉积对细胞的损伤 、增强神经营养因子及其受体的表达、 促进胆碱能神经元的修复、防止神经细 胞死亡等作用。然而，雌激素在临床上 能够治疗和预防神经精神疾病的证据尚 不充分。 神经保护剂 （4）神经营养因子（NTF） 神经营养因子是靶组织分泌的一组特异 性蛋白分子，具有促进和维持神经细胞生 长、存活、分化和执行功能的作用，对神 经元有一定的特异性，但不刺激细胞分裂 。使用神经营养因子治疗脑血管疾病、神 经退行性疾病和痴呆目前尚处于研究阶段 。 干扰A形成和沉积的药物 AD的主要病理特征之一为-淀粉样 蛋白沉积斑（老年斑）。有许多学者认 为，-淀粉样蛋白（A）是AD病理生理 学的核心问题，而且可能是这种神经退 行性病变的起始点。 干扰A形成和沉积的药物 (1)、-分泌酶和-分泌酶抑制剂 -淀粉样蛋白是由其前体蛋白（APP）转化 生成的，具有神经毒性。-分泌酶（BACEI） 是催化A产生的第一步，因此是一个理想的治 疗靶点。-分泌酶是一个复合体，早老蛋白（ PS）是该复合体的催化部位。-分泌酶抑制剂 或-分泌酶抑制剂能使动物模型中的淀粉样蛋 白含量减少。 干扰A形成和沉积的药物 (2)、A疫苗 1999年Schenk首次报道，APP转基因 小鼠用纤丝状A1-42进行疫苗接种之后 ，可见脑皮层A沉积明显减少。2000年 Weiner报道，用新鲜溶解的A1-40经鼻 腔免疫接种之后，APP转基因小鼠脑淀粉 样蛋白含量减少了50-60。 干扰A形成和沉积的药物 3个不同的研究表明，在AD小鼠模型 中给予抗A的主动免疫或被动免疫，都 引起认知和行为能力的改善。其作用机 制尚不完全清楚，可能是A抗体引起了 Fc介导的吞噬淀粉样斑块的反应。2002 年Elan公司停止了他们用A1-42的疫苗 治疗AD的2期临床试验，因为360例病人 中有17人出现了脑膜脑炎的症状和体征 。 干扰A形成和沉积的药物 （3）抗A聚集治疗 可溶性A经历构象变化聚集为富含小 纤维的-折叠片状，产生神经毒性。最 近研究报道，一种破坏-片状的5肽（ iAAb5p）可使APP转基因小鼠脑内聚集态 淀粉样蛋白减少。该化合物可跨过血脑 屏障，不引起抗体产生，具体一定的治 疗AD的潜在价值。 干扰A形成和沉积的药物 （4）、金属螯合剂 A作为一种金属蛋白对铜离子和锌离子具 有亲和力，铜、锌离子可介导A聚集及其毒性 。金属离子与A结合可引起活性氧产生，而后 者与神经退行性病变有关。在AD患者脑新皮层 中铜离子和锌离子浓度增高。 药理学研究发现，铜/锌螯合剂能使已死亡 AD患者脑内A-斑块溶解。转基因AD小鼠模型 口服给予铜/锌螯合剂氯碘羟喹（clioquinol）9 周，脑内A沉积明显减少，而可溶性A增加。 降胆固醇药物 胆固醇与APP代谢之间有一定联系。 载脂蛋白E4（APOE4）是脑中最常表达 的脂蛋白，载脂蛋白E4等位基因也是散 发型AD的主要遗传危险因素，它在淀粉 细丝的沉积和A聚集中起着重要作用。 不过，胆固醇影响A产生的确切机制尚 不清楚。 降胆固醇药物 几个回顾性流行病学研究表明，长期 应用他汀类药物可明显降低发生AD的危 险性。但在普伐他汀随机对照临床试验 中，处于血管疾病危险的高龄老年人服 药3年后，未见该药对认知功能有明显作 用。目前而数个降胆固醇药物治疗AD的 前瞻、随机、对照临床试验正在进行中 。 胰岛素增敏药物 最近多项研究结果提示，胰岛素抵抗 与AD相关。胰岛素增敏药物罗格列酮可 改善轻度AD病人的症状和轻度认知功能 障碍。 行为和精神症状的处理 1、抑郁 对于痴呆病人伴发的抑郁，标准化的抗郁药 物治疗目前认为主要有