痤疮的治疗进展鞠强课件

痤疮的治疗进展 鞠强 上海交通大学医学院附属仁济医院 痤疮是如何发生的？ 雄激素介 导下的脂 质分泌 P.acnes 毛囊皮脂腺导管的角化 ， 炎症及免疫反应 粉刺、丘疹、脓疱 结节、囊肿及瘢痕 遗传 激素 环境污 染物 精神 饮食 吸烟 日光 化妆品 药物 诱因 病因 病理 临床表现 ？ ？ ？ 雄激素作用下的脂质大量分泌毛囊皮脂腺导管角化异常 痤疮丙酸杆菌的大量增殖 炎症和免疫反应 痤疮的发病机理 雄激素 血清雄激素正常：皮损中活性雄激 素的增加是主要因素：雄激素代谢 酶、雄激素受体的表达或活性的增 加。 血清雄激素增加： 青春早期痤疮：DHEAs 女性迟发型痤疮：睾酮、雄烯二酮 内分泌疾病患者：PCOS、肾上腺肿瘤 等。 严重的痤疮患者： A.W. Lucky, et al., Arch Dermatol 130 (1994), pp. 310314. 与痤疮相关的激素 l雄激素(Androgen) l生长激素（ growth factor）、胰岛素（ insulin）和胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF-1） l孕激素(progesterone) l促肾上腺皮质激素释放激素（CRH） l糖皮质激素（ glucocorticoids） 中枢雄激素代谢 皮脂腺细胞内外 周雄激素代谢 下丘脑 垂体 卵巢 雄烯二酮 DHEA和DHEAs 睾酮 睾酮 雄酮 糖苷雄酮 雌二醇 CRH LH ACTH SHBG ，血清转运 肾上腺 DHT AR DHT -AR 雄烯二酮 5a-还 原酶1 17-HSD 3-HSD 芳香酶 DHEA s 胆固醇 17 羟 孕烯醇酮 StAR p450scc 类固醇生长因子 3 雄烷二醇 3-HSD 皮肤内雄激素的代谢 Chen W et al. Exp Dermatol 19:470-2, 2010； TOBECHI L，J Clin Aesthetic Dermatol. 2009;2(12):1622 胰岛素耐受、痤疮及代谢综合征 Cuba, insulin resistance and acne.APALS，Bankog.203 IGF-1升高原因及其诱导痤疮机制 Melnik B, Schmitz G. Exp Dermatol 18:833-41, 2009 痤疮丙酸杆菌与痤疮 l痤疮是炎症性疾病，但不属于感染性疾病 P.Acnes诱导痤疮机制复杂。 l直接诱导、获得免疫及天然免疫反应发挥 炎症作用。 lP.Acnes全基因组扫描发现了2333个基因。 lP.Acnes具有诱导皮脂腺细胞脂质合成作 用。 lP.Acnes生物膜与痤疮可能有关。 痤疮的炎症 l炎症事件发生在角化 前。 l炎症早期皮损内CD4 淋巴细胞为主。 l参与痤疮发生的炎症 因子： IL-1、IL-6、IL- 8、TNF-、LTB4。 l天然免疫在痤疮中起 到重要作用。 l脂质与炎症“促 炎症脂质”。 天然免疫与痤疮 l皮脂腺细胞和角质形成细胞表面发现了 Tolls样受体（ TLR）2、TLR4、CD1及CD14 。 lTLR2和4介导了细菌代谢，CD1d介导了异 常脂质的代谢。 l十八碳烯酸（sebaleic acid，18:25, 8)、棕 榈酸 (Sapienic acid ，C16:1D6) 和 油酸 (C18:1D6+8) 具有天然免疫作用。 毛囊皮脂腺导管角化 l雄激素诱导皮脂腺导管角化。 lIL-1 诱导毛囊皮脂腺导管角化异常。 l血中不饱和脂肪酸(油酸 棕榈油酸 )可以 改变钙内流，影响异常的毛囊角化，而饱 和脂肪酸(棕榈酸 和硬脂酸 )没有该作 用。 l芳香烃受体介导的毛囊皮脂腺干细胞紊 乱。 痤疮符合慢性疾病的特征 复发或再发模式 长期病程 临床表现为急性发作或缓慢发病 心理和社会影响 痤疮需要早期而强有力的治疗 为达到最佳疗效常需要维持治疗 Thiboutot D, et al. J Am Acad Dermatol, 2009:60(5 Suppl):S1-50. 痤疮符合慢性疾病的特征 痤疮疮特应应性皮炎 基本特征 病程 遗传 初发年龄 自限性 就诊 用药情况 社会心理 疾病后遗症 疤痕 炎性 3个月至5-30年 有 10岁 80%，30岁 间隔/数年 持续性/间隔 有 有 有 炎性 3个月至5-40年 有 1岁 80%，20岁 间隔/数年 持续性/间 有 有 Thiboutot D, et al. J Am Acad Dermatol, 2009:60(5 Suppl):S1-50. 抗雄激素、抗脂质分泌 改善毛囊皮脂腺导管角化异常 抗痤疮丙酸杆菌 抗炎 痤疮的治疗靶位 粉刺性 Treatment 丘疹脓疱性 结节囊肿/聚合性 轻度中度重度 丘疹脓疱性 结节性 外用维甲酸 壬二酸 水杨酸 抗生素+ 外用维甲酸+ 壬二酸 异维甲酸 抗生素+外用 维甲酸+/- BPO 异维甲酸+大剂量抗生素 + BPO 外用维甲酸 外用维甲酸 + 抗生素 抗雄激素物质 壬二酸 +/- 抗生素 异维甲酸 抗雄激素物质 +/- 抗生素 异维甲酸 高剂量抗雄激素物质 +/- 抗生素 外用维甲酸 +/- BPO maintenance female alternative 1st choice 口服异维甲酸外用维 甲酸 外用维甲酸+ 抗生素 痤疮的治疗 外用维甲酸+ 抗生 素 + BPO 抗生素+外用 维甲酸+/- BPO Thiboutot D, et al. J Am Acad Dermatol, 2009:60(5 Suppl):S1-50. 痤疮的抗炎抗菌治疗 口服抗生素的用药指征 l中到重度的炎性痤疮； l外用药物治疗失败或不能耐受者； l病变累及肩部、背部、胸部（外用抗生素 治疗比较困难）者； l轻、中度患者有潜在的疤痕和或皮肤色 素改变倾向者。 抗生素 常用剂量 不良反应 注解 四环素 250500mg 胃肠不适 最好空腹服用 Bid 光敏感 胃肠道不适发生率最高 阴道念珠菌病 临床应用广泛 红霉素 500mg Bid 胃肠不适 耐药性多见 阴道念珠菌病 米诺环素 50100mg Bid 前庭功能失调 须就餐时服用 皮肤炎症区有蓝 灰色色素沉着 阴道念珠菌 强力霉素 100mg Bid 胃肠道不适 须就餐时服用 光敏感 阴道念珠菌病 克林霉素 75150mg Bid 伪膜性结肠炎 氨苄青霉素 500mg Bid 斑丘疹 对G-菌的痤疮有效 复方新诺明 1片 Bid 皮疹，荨麻疹 耐药的脓疱性痤疮 光敏感 对G-菌痤疮有效 抗生素的耐药问题 l 耐药通常在12-24周发生。 l 细菌对抗生素的耐药性在过去25年中显著增加。 目前对痤疮杆菌的耐药，红霉素为82%，强力霉 素为30-40%。 l 目前无法测定毛囊皮脂腺局部和全身抗生素的浓 度，临床应答是评价唯一标准。 l 痤疮丙酸杆菌的耐药主要通过人与人之间的传播 ，家庭传播的比例41%-86%,皮肤科医师更高（39 名受检者有25名耐药）。 l 抗生素治疗对其它病原菌的耐药产生影响，如金 黄色葡萄球菌、大肠埃希杆菌等。 限制痤疮丙酸杆菌耐药的策略 l 抗生素和维甲酸联合使用-快速起效； l 抗生素短期使用后没有明显改善停止使用-6-8周是 评价的关键时间。 l 和BPO联合使用 l 口服和局部抗生素不应作为单独治疗 l 避免同时口服和外用抗生素，特别是两者化学性 质不同 l 没有充足的理由不要更换抗生素 l 使用局部维甲酸作为维持治疗，需要抗微生物时 加用BPO l 避免在维持治疗中使用抗生素。 l 使用亚剂量抗生素没有杀菌效应，就不存在 耐药菌株的选择作用。 外用抗生素 l机制：抑制或杀灭痤疮丙酸杆菌，抗炎作 用 l多用联合疗法 l常用药物 1%氯霉素 0.1%克林霉素 1%红霉素 l剂型：醑剂（酊剂） l原则：阶段性用药，疗程不宜过长 夫西地酸（Fusidic acid） l 一种窄谱、高效抗革兰氏 阳性菌抗生素 l 一种四环三萜系化合物, 夫西地酸结构的一些乙酰 基团，增加了它的抗菌活 性。C17-20 位双键和C20 附 近的羧基对药物作用非常 重要。 l 夫西地酸区别于任何一类 传统抗生素，结构类似甾 体，自成一类。 Peter Collignon et al. Fusidic acid in vitro activity. Int J Anti Agents 1999, 12, S45-S58 夫西地酸结构独特，不易产生交叉耐药。 药理学研究：皮肤组织渗透率 l 人体皮肤模型离体实 验证明，夫西地酸能 够有效渗透进入角质 层破损的区域，达到 较高浓度，起抗菌作 用。 G. Stuttgen et al. Penetration and permeation into human skin of fusidic acid in different galenical formulation. Arzneim.-Forsch./Drug Res.1988, 38(I), Nr. 5 夫西地酸 夫西地酸 24小时皮下组织渗透率2% 浅表和深部皮肤感染都可使用 莫匹罗星 24小时皮下组织渗透率0.24% 治疗浅表皮肤感染 新霉素 不能透过完整皮肤 治疗有创口的感染 Vickers CFH, Brit J Derm 1969;81:902 Knight et al, Brit J Derm 1969;81;4:88 药理学研究：皮下组织渗透率 渗透性强 夫西地酸皮下组织渗透率高，可以在真皮和皮下组织达到较高浓度， 发挥抗菌活性。 对常见阳性皮肤致病菌非常敏感 病原菌 夫西地酸 MIC(mg/L) G+ 金葡菌 0.06 MRSA（甲氧西林耐药性SA） 0.12 表葡菌 0.25 MRSE（甲氧西林耐药表皮葡萄球菌） 0.50 梭状芽孢菌 0.5 痤疮丙酸杆菌 1 棒状杆菌 2.0 夫西地酸对金葡菌和MRSA高度敏感，且对丙酸痤疮杆菌有效！ 对常见阴性皮肤致病菌敏感 病原菌 夫西地酸 MIC(mg/L) G- 淋病双球菌 1.0 脑膜炎奈瑟菌 0.12 脆弱拟杆菌 2.0 夫西地酸不易耐药 l由于夫西地酸独特的化学结构，及独特的 抗菌机理，因此未发现与其他抗生素的交 叉耐药产生。 l夫西地酸耐药发生率极低，且限制在一些 暂时性耐药，地域差异较大。 J Antimicrob Chemother,1990,25(suppl.B):1-5 国内治疗化脓性皮肤病 适应症组别例数治愈显效有效无效有效率（ ） 脓疱疮夫西地酸8772113195.40 莫匹罗星8067101296.25 毛囊炎夫西地酸302523090.00 莫匹罗星282032382.14 疖肿夫西地酸151022180.00 莫匹罗星10521270.00 甲沟炎夫西地酸5311080.00 莫匹罗星6221166.67 湿疹继发 感染 夫西地酸131021092.31 莫匹罗星109100100.00 手足癣继 发感染 夫西地酸109100100.00 莫匹罗星161321093.75 印利华 临床皮肤科杂志 2007;36(9):597，598 夫西地酸的抗炎活性 夫西地酸具有拮抗IL-1，IL-2及IFN-的作用， 和环孢素A相似，但副反应少。 Klaus Bendtzen，et al. FUSIDIC ACID, AN IMMUNOSUPPRESSIVE DRUG WITH FUNCTIONS SIMILAR TO CYCLOSPORIN A. CYTOKINE, Vol. 2, No. 6 (November 1990: 423-429 夫西地酸的抗炎活性 F. S. KILICa, THE EFFECTS OF FUSIDIC ACID ON THE INFLAMMATORY RESPONSE IN RATSPharmacological Research, Vol. 45, No. 4, 2002 疗效确切：治疗痤疮（联合用药1） 孙继伟，韦旭。河北医药，2009，31（13）：1638 夫西地酸联合阿达帕林组疗效 优于红霉素联合维A酸组， 有显著性差异。 疗效确切：治疗痤疮（联合用药2） 李张军，王香兰等，岭南皮肤性病杂志，2009，16（5）：311312 夫西地酸联合维胺酯胶囊治疗寻常型 痤疮治愈率和总有效率均优于痤疮霜 联用维胺酯胶囊。P23) 卵巢肿瘤PCOS 明显升高轻度升高明显升高 Orfanos, Horm Res 2000;54:251258 伴有高雄表现痤疮患者筛查 抗雄激素治疗痤疮的靶位 l中枢雄激素抑制 l抑制卵巢雄激素生成 l抑制肾上腺雄激素生成 l外周抗雄激素 l雄激素受体阻滞 l拮抗雄激素代谢酶 孕激素 Maurizio International Journal of Womens Health 2010:2 279290 醋酸甲孕酮 e醋酸甲地孕酮 环丙孕酮 曲美孕酮 醋炔诺酮 炔诺酮 双醋炔诺醇 利奈孕醇 异炔诺酮 地诺孕素 l甲基炔诺酮 左炔诺孕酮 诺孕酯 脱氧孕烯 孕二烯酮 螺内酯 屈螺酮 孕烷雌烷 甾烷 孕激素类 同化激素类 孕激素的抗雄作用 FDA批准的用于治疗痤疮的避孕药 商品名雌激素（ug）孕激素（mg) Estrostep*20/30/35Norethindrone 1 Ortho Tri-Cyclen*（特居乐）35Norgestimate（诺孕酯） 0.18/0.215/0.25 Yaz*20Drospirenone 3 Yasmin（优思明）30Drospirenone 3（屈螺酮） Alesse20Levonorgestrel 0.1 Nordette/Microgynon/Levlen30Levonorgestrel 0.15 Triphasil30/40/30 Levonogestrel 0.5/0.75/0.125 Mircette20/10 Desogestrel 0.15 Desogen30Desogestrel 0.15（脱氧孕烯） O