肾功能障碍患者药物剂量调整课件

肾功能障碍患者 药物剂量调整 哈尔滨医科大学附属第二哈尔滨医科大学附属第二 医院医院 于凯江于凯江 药物的体内过程 静脉用药静脉用药 口服用药口服用药 其它途径用药其它途径用药 ( (直肠、吸入直肠、吸入) ) 血液循环血液循环 脂肪、细胞内外液脂肪、细胞内外液 有有/ /无药理活性的代谢物无药理活性的代谢物 肾脏肾脏 胆汁胆汁 皮肤和肺皮肤和肺 透析透析 生物利用度生物利用度 分布容积分布容积 生物转化生物转化 消除消除 血药浓度-时间曲线 治疗浓度底线治疗浓度底线 中毒浓度底线中毒浓度底线 起效时间起效时间达峰时间达峰时间 持续时间持续时间 吸收吸收 分布分布 消除消除 峰浓度峰浓度 时间时间 血血 药药 浓浓 度度 峰值、谷值和稳态血药浓 度 时间时间 血血 药药 浓浓 度度 半衰期与稳态的关系 vv 肾脏是药物代谢的重要器官肾脏是药物代谢的重要器官 v 肾脏易受各种药物或毒物的损害 vv 根据肾功能情况选择合适的药物种类和剂量根据肾功能情况选择合适的药物种类和剂量 肾脏 vs 药物 礼貌是指人们的言谈举止符合尊重他人的道 德要求的行为状态。 尊重他人，至少有以下几层含义： 诚实友善； 谦虚忍让； 热情接纳对方； 给别人提供可能的、合理的帮助； 不嫉妒别人的优势和利益。 礼节是礼的具体表现形式。 礼仪是各种礼貌要素按一定逻辑或 次序组合而成的规范和仪式。 礼=礼貌 礼仪 礼节 2 3 1 3 3 内 容 肾衰对药物代谢的影响及用药调整肾衰对药物代谢的影响及用药调整 血液净化患者药物的调整血液净化患者药物的调整 肾衰时抗感染药物调整肾衰时抗感染药物调整 肾衰对药物代谢的影响 肾衰对药物代谢和清除的影响主要是 肾脏对原形药和代谢产物排泄情况的改变 vv 药物的吸收：胃肠道水肿，毒素潴留，影响吸收药物的吸收：胃肠道水肿，毒素潴留，影响吸收 vv 药物的分布：低蛋白血症，毒素影响药物蛋白结合药物的分布：低蛋白血症，毒素影响药物蛋白结合 位点，游离型药物浓度高。位点，游离型药物浓度高。 vv 药物的排泄：肾小球滤过功能减退，肾小管分泌减药物的排泄：肾小球滤过功能减退，肾小管分泌减 少，药物半衰期延长。少，药物半衰期延长。 肾衰时药物的调整策略 v 整体把握患者病情 v 判断肾功能损害程度 v 进行药物的调整 v 监测血药浓度 v 重新评价药物的效果和副作用 v 维持足够的疗效，最大限度的减低副 作用 患者病情的整体把握 v 患者的现病史、既往史、个人史 v 尤其是用药史及药物过敏史 v 详细的体格检查，如身高、体重、身体水 潴留状态、慢性肝病表现等 v 结合临床辅助检查 判断肾功能损害程度 v 患者的尿量 v 血清肌酐、尿素氮 v 内生肌酐清除率 v 肾功能损伤多以肌酐清除率表示 v Cockcroft-Gault公式： CCr=(140-年龄)BW(kg)/72SCr(mg/dl) 女性：CCrX0.85 药 物 的 调 整 药物分为：肾功能损害时仍能正常给药 肾功能损害后应禁用的药物 肾功能损害后应调整用药方法或剂量 药物种类选择 药物剂量调整 药物的调整： v 检查正在使用的药物，停掉不再需要的药物 v 准备使用的药物确实是必要的 v 尽量选择非肾脏排泄或双通道途径排泄的药物 v 分析药物的相互作用：所选药物与正在使用的 药物不产生不良相互作用，不使毒性增加。 药物种类选择 应尽量选择肾毒性小或无肾毒性的 药物，药物及其代谢产物对肾脏及其他 系统毒性小。 如果不能避免，应监测药物浓度， 监测肾功能变化。 药物种类选择 v 减少给药剂量 v 延长药物使用间期 v 减量+延长间期 v 透析后补充 药物调整方法 方 法： 药物调整方法 v 减少给药剂量 v 延长药物使用间期 v 减量+延长间期 v 透析后补充 药物剂量调整 v 药物及其代谢产物非经肾脏途径 排泄，无需调整剂量 v 药物及其代谢产物主要经肾脏途 径排泄，则需要调整剂量 确定负荷剂量 许多药物需要给予一个负荷剂量以迅速达到 有效的治疗血药浓度。 肾功能不全时,负荷剂量是否需要调整取决于 药物分布容积的变化。 修正的负荷剂量=通常的负荷剂量 病人的Vd 正常人Vd 负荷剂量= CinitialVd Cinitial:开始要达到的目标血药浓度 Vd:药物分布容积(L/kg) 确定维持剂量 v 维持剂量指维持稳定有效血药浓度的药物剂量。 v 维持剂量=平均血药浓度药物的清除率 v 维持剂量调整： 根据Ccr粗略估计 根据血清肌酐 根据肾小球滤过率和肾脏排泄率 根据半衰期 根据教科书、文献、厂商推荐 确定维持剂量 v 每次剂量不变，改变给药间期 适用于治疗窗较宽的药物 适用于半衰期较短的药物 v 给药间期不变，改变每次剂量 适用于治疗窗较窄的药物 适用于半衰期较长的药物 v 同时改变给药间隔和每次剂量 调整后的维持剂量=通常的维持剂量 病人的清除率 通常的清除率 根据肾衰程度粗略估计 粗略估计 Ccr ml/min 41-6010-40884 药物用量正常量% 75-10051-7525-50 根据血肌酐调整药物剂量 v 假设前提 药物全部经肾脏排泄 药物的代谢产物非肾排泄或无毒无活性 v 延长给药间期 病人用药间期=正常人用药间期病人 Scr(mg/dl) v 减少每次剂量 病人所需剂量=正常人剂量病人 Scr(mg/dl) 根据肾小球滤过率 v 假设前提 药物经肾脏排泄的百分数（fe）不变; 公式中 fe 可从药理学书籍中获得； 药物的代谢产物没有活性也没有毒性； 肾脏病对药物代谢没有影响； 药物的总体清除率和GFR成正比。 v 首先计算药物调整因子Q Q = 1 - f e (1 - ） 正常GFR 病人GFR v 每次剂量不变，延长用药间隔 用药间隔=正常间隔Q v 用药间隔不变，减少每次剂量 每次剂量=正常剂量Q v 同时改变用药间隔和用药剂量 每次剂量=(正常剂量Q选定间隔)/正 常间隔 根据肾小球滤过率 根据半衰期调整药物剂量 v 假设前提 药物代谢产物无活性、无毒、非肾排泄 v 延长给药间隔，每次剂量不变 给药间隔=正常间隔(T1/2肾衰/ T1/2正常) v 减少每次剂量，给药间隔不变 每次剂量=正常剂量(T1/2正常/ T1/2肾衰) v 同时改变每次剂量和给药间隔 每次剂量=正常剂量(T1/2正常/ T1/2肾衰) (选 定间隔/正常间隔) 参考教科书、文献和厂商推荐 v 可参考的书目 美国医师学院出版的成人药物剂量调整指南 美国医院药师协会出版的药物信息 Brenner BM主编的肾脏病学 Owen WF主编的透析与移植 各种期刊数据库 v 文献、临床实践指南 v 厂商推荐 v 机体对药物的敏感性千差万别，影响药物的代谢 的因素很多。 v 上述公式的使用受严格条件限制，不能盲目照搬 套用 v 书本上总结的也是某药物的一般规律 v 临床病人复杂多样，必须个体化考虑 v 要考虑药物-药物相互作用 v 要考虑药物-食物相互作用 注 意 治疗药物监测 v 治疗药物监测 Therapeutic Drug Mornitoring，TDM v 又称为临床药代动力学监测 Clinical Pharmacokinetic Mornitoring, CPM 定义：通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或 其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应用 药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调 整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的 有效性和安全性。 TDM的临床意义 v 使给药方案个体化 v 诊断和处理药物过量中毒 v 进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨 新药的给药方案 v 节省患者治疗时间，提高治疗成功率 v 降低治疗费用 v 避免法律纠纷 药物调整总结 病史、体检、评价肾功能病史、体检、评价肾功能 明确药物的正常起始量和维持量剂量明确药物的正常起始量和维持量剂量 调整药物调整药物 确定药物的种类和剂量确定药物的种类和剂量 减少每次用量增加用药间隔 监测 重新评价和调整剂量 检查药物间的相互作用 决定是否进行血药浓度检测 病史、体检、评价肾功能病史、体检、评价肾功能 明确药物的正常起始量和维持量剂量明确药物的正常起始量和维持量剂量 调整药物调整药物 确定药物的种类和剂量确定药物的种类和剂量 减少每次用量增加用药间隔 监测 重新评价和调整剂量 检查药物间的相互作用检查药物间的相互作用检查药物间的相互作用 病史、体检、评价肾功能病史、体检、评价肾功能 明确药物的正常起始量和维持量剂量明确药物的正常起始量和维持量剂量 调整药物调整药物 确定药物的种类和剂量确定药物的种类和剂量 减少每次用量增加用药间隔 监测 重新评价和调整剂量 检查药物间的相互作用 病史、体检、评价肾功能病史、体检、评价肾功能 明确药物的正常起始量和维持量剂量明确药物的正常起始量和维持量剂量 调整药物调整药物 确定药物的种类和剂量确定药物的种类和剂量 减少每次用量增加用药间隔 监测 重新评价和调整剂量 检查药物间的相互作用 2 3 1 3 3 内 容 肾衰对药物代谢的影响及用药调整肾衰对药物代谢的影响及用药调整 血液净化患者药物的调整血液净化患者药物的调整 肾衰时抗感染药物调整肾衰时抗感染药物调整 血液净化患者药物治疗的特点 v 病情危重复杂 急性肾衰竭、急性重症坏死性胰腺炎、脓毒血症、 多器官功能衰竭等。 v 需要多种药物治疗 抗微生物药物、抗心律失常药物、血管活性药物、 抗神经精神疾病药物、化疗药物等。 v 体内环境紊乱、酸碱失衡 v 药物剂量不足或过量可影响疗效及患者生命 血液净化患者药物的调整 CBP完成其有效治疗的同时对药物也起到清 除作用。因此在CBP治疗的同时要保证药物治疗 的有效性与安全性。 影响CBP病人药物代谢及药效的因素： v 药物因素 v 血液净化的方式及相关参 数 v 病人因素 CRRT中影响药物代谢因素 v 吸收： CRRT治疗时 因患者病情危重，大多 数药物为静脉给药，如口服给药，胃肠道功能、 酸碱度、肝脏功能可能影响药物吸收。 v 分布： 和表观分布容积（Vd）有关，Vd一 般为一不变常数，但有文献认为，重症患者氨基 糖苷类Vd可增加25%。 v 转化： 主要和肝脏功能有关。 v 清除： 肾脏清除、非肾脏清除、体外清除。 药 物 因 素 一、药物清除途径： CLT=CLR+CLNR+CLER CLT：总清除率 CLR：肾脏清除率 CLNR：非肾脏清除率 CLER：体外清除率 非肾脏清除：胆道、呼吸道、皮肤等 体外清除：透析、滤过、灌流、吸附、置换等 v 若局部药物清除占总清除率的2530%以 上，局部清除的改变则具有重要临床意义。 v 主要由非肾脏途径清除的药物，CRRT对 其清除影响小，一般无需调整药物剂量。 v 如药物主要经肾脏清除，CRRT一般也可 将其清除，需按照CRRT剂量调整药物剂量。 药 物 因 素 一、药物清除途径： 二、血浆蛋白结合率： v 血浆蛋白结合率的高低，影响药物在体内的分布和转运 速度，作用强度及清除速率。 v 大部分药物的分子量在500Da以下（少数分子量较大， 如万古霉素为1448Da） v 白蛋白分子量约为60000Da，只有不与蛋白结合的游离 药物可通过透析或滤过被清除。 v 血浆蛋白结合率高的药物，由于药物-蛋白结合的复合物 分子量多大于60000Da，因此无论传统血透还是CBP，其清 除效率均较差。 药 物 因 素 二、血浆蛋白结合率： v 如果药物蛋白结合率高，又主要经肾脏清除， CRRT剂量大小与药物剂量密切相关，当CRRT剂 量较小时，需谨防药物蓄积中毒。 v 如果药物蛋白结合率高，但主要经非肾脏途径 清除，CRRT治疗时一般可按照常规计量给药，而 与CRRT剂量无关。 药 物 因 素 三、药物分布容积（Vd）： vVd为一数学概念，是假设药物以血浆浓度均匀分布 于机体的水容积。 vVd(L/kg)=药物剂量(mg/kg)/药物血浆浓度(mg/L) vVd过大，可能在特定组织或器官中蓄积。CBP由于 治疗时间的延长，可为组织与血管间药物转移提供时 间，因而可显著影响该类药物的总体清除效率。 药 物 因 素 血液净化方式及相关参数 v 血液净化方式：不同方式药物清除率的不同，取决于 透析液或血滤置换液的流量、超滤率及血流量的大小 。 CVVH、CVVHDF药物清除率优于CVVHD v 血液净化参数： CAVH/CVVH/SCUF：滤器特性、超滤率 CAVHD/CVVHD：滤器特性、透析液流量 CAVHDF/CVVHDF：滤器特性、透析液流量、超滤率 v 此外：血流量 滤器对药物清除的影响 影响CBP药物清除的主要因素： 超滤率 滤器的筛选系数（SC, sieving coefficient） 一些研究证实丁胺卡那、亚胺培南、万古霉素等 在CBP时药物清除率与超滤率呈正相关。 由于血滤过程中滤器的凝血、搬运病人导致治疗 中断和除水量的变化都可影响超滤率，导致实际CBP 时超滤率可变性较大，目前临床CBP治疗过程中，往 往假定超滤率不变，这样常导致计算所得的药物清除 率高于实际值。 v 滤器的筛选系数 SC：为超滤液中药物浓度与滤 器前血浆药物浓度的比值，是药物透过滤器膜的能力 的一个定量指标。 v 因只有游离药物可被滤器清除，许多药物的SC 近似于药物的血浆非蛋白结合率。 v 理论上SC=1-血浆蛋白结合率 v SC 越高，表明血液净化治疗清除的药物越多， SC接近100%，提示药物近乎可自由通过滤器膜。 滤器对药物清除的影响 v 研究表明，实际测定的SC与理论推算并无 明显差异。 v 然而有一些药物的SC值与血浆非蛋白结合 率相差较大，因此单纯以药物的血浆非蛋白结 合率预计SC，进而预计药物的清除率必然与实 际情况发生偏差。 v 此外SC值还受滤器膜成分的影响。 滤器对药物清除的影响 CRRT治疗参数 CRRT方式：药物清除以对流为主，还是以弥散为主 CRRT治疗参数 CRRT治疗参数 v 血流量：清除率不可能超过血流量，如果 药物完全经滤器清除，清除率等于血流量 v 透析液流量：以弥散为主要清除方式时， 清除率不超过透析液流量 v 超滤率：以对流为主要方式，清除率不超 过超滤率 CRRT治疗方式 vv 血液滤过（后稀释）： 药物清除率（mL/min）=超滤率（mL/min）SC vv 血液滤过（前稀释）： 药物清除率=超滤率SC血流量/(血流量+置换液流量) v 血液透析：药物清除主要与透析液流量和药物分 子量有关 透析膜(滤过膜)特性 v 孔径：孔径较小，对药物的滤过有屏障作用 v 膜表面积：膜表面积增加，药物的滤过增加 v 吸附性：某些种类透析膜对药物有吸附作用 ，PAMM、AN69膜的吸附能力最强，药物因吸 附于膜上而清除增加 病 人 因 素 v病人残余肾功：较为准确地评价CBP对 病人总体清除率的影响。 v病人容量状况 v其他脏器功能状态：尤其肝功能状态， 对于药物的清除、蛋白结合、分布容积均 有影响。 其 他 v 药物电荷：根据Gibbs-Donnan效应，携带阴 离子的药物更易被清除 v 血中游离脂肪酸浓度：可影响某些药物与血浆 蛋白的结合，如头孢孟多、头孢噻吩等 v 疾病种类：腹膜炎可改变万古霉素Vd v 影响超滤率的因素：血压、血浆渗透压、血浆 粘稠度等 Clinical Infectious Diseases 2005; 41:115966 Antibiotic dosing in critically ill adult patients receiving continuous renal replacement therapy v CRRT中药物剂量大小与药物清除密切相关，后者受药 物清除途径、血浆蛋白结合率、Vd、滤器性质等多种因素 影响。 v 药物负荷剂量一般无需调整（较常规剂量），维持剂量 可查阅已有资料，也可监测药物浓度或根据公式计算。 v 文献对CRRT治疗时药物调整的基础可能是常规剂量或 无尿剂量，需仔细鉴别。 v 一般情况下，如以无尿剂量为基础，经CRRT清除的药 物需加量或缩短间隔；而以常规剂量为基础时，很多药物都 需要减量或延长给药间隔。 万古霉素 v 在肾衰患者中其半衰期明显延长，达到稳态 血药浓度的时间也将延长。所以要保证万古霉素 的负荷剂量1520 mg/kg。 v 对于接受CVVH的患者，万古霉素的维持剂 量可从500 mg q24h 到 1500 mg q48h。 v 对于接受CVVHD 或 CVVHDF的患者, 我们 推荐其维持剂量为 11.5 g q24h。 举 例 v 推荐对万古霉素血浆浓度和对随后治疗调整 进行药物浓度监测。 v 510 mg/L 的谷浓度：对药物浸透适当的 部位的感染，例如皮肤和软组织感染或不严重的 败血症。 v 较高的1015 mg/L的谷浓度：对药物浸透 依赖于被动弥散，以作用到无血管部位的感染， 例如骨髓炎、心内膜炎或脑膜炎。 举 例 碳氢霉烯类： v 血浆蛋白结合率较低，非肾清除比例较小， CRRT中一般需延长给药时间。 v 泰能的两种成份（亚胺培南和西司他丁）， 均可在CRRT中清除，但亚胺培南清除效率显著 高于西司他丁，治疗过程中可能前者尚未达到有 效浓度，后者已达到蓄积中毒剂量，可能诱发癫 痫。 举 例 透析对药物代谢的影响 v 临床中肾衰患者替代治疗主要以血液透析 v 透析改善机体状况，药物吸收可增强 v 某些药物通过透析被清除这些药物往往是水溶性较 好, 且和组织或蛋白质结合比较少的。因此有时可以利 用透析来治疗药物中毒, 如能使用血液灌流则更佳。 v 透析可改善机体代谢, 有可能使药物的氧化、还原、 乙酰化、水解等灭活过程增加。对于这类药物,最好在 透析后给药, 或透析后给予适当补充剂量。 v 对于脂溶性大、和蛋白质结合紧密的药物, 透析 不能将药物清除。对于这类药物, 给药时间不受透析 限制, 也无须透析后补充剂量。 v 但必须注意许多药物因体内分为游离部分和蛋白 结合部分, 药物靠游离部分发挥作用。尿毒症患者由 于体内血液pH 值改变、低蛋白血症等等因素均可使 药物和蛋白质的亲和力发生变化, 导致药物游离部分 浓度升高或降低, 而透析仅能清除药物的游离部分。 这些因素在临床用药中都应加以考虑。 透析对药物代谢的影响 v 药物特点：分子量，脂溶性、蛋白结合情况等 v 药物及其代谢产物的分子量：90%者透析清除率低 药物分布容积：分布容积大者透析清除率低 v 透析器特点 ：透析膜的化学性质、膜面积 v 透析液 ：流速，流量，温度 v 透析时间 ：时间长清除率高 透析影响药物清除的因素 血液透析对药物的清除 v肾脏替代治疗病人的药物清除量=机体清除量+替 代治疗清除量 v对于非蛋白结合的药物 透析清除率=尿素清除率60药物分子量 v高通量透析能清除分子量较大的药物。可通过选 择大面积透析器、提高血流速和透析液流速、延 长透析时间来提高药物的清除率 透析病人药物调整 v对于可经透析清除的药物，必须给与相应的 补充剂量 v由于血液透析是一种间断治疗,应每次透析 后补充被清除的药物 v由于腹膜透析是一种持续治疗,应根据机体 清除量与腹膜透析清除量之和调整药物剂量 和用药间隔 透析病人药物调整 v药物调整必须结合临床情况做综合判断， 参考书籍、文献、临床实践指南、厂商资 料等，决定透析病人药物剂量调整方法； v并根据疗效不断修正治疗方案。 2 3 1 3 3 内 容 肾衰对药物代谢的影响及用药调整肾衰对药物代谢的影响及用药调整 血液净化患者药物的调整血液净化患者药物的调整 肾衰时抗感染药物调整肾衰时抗感染药物调整 肾衰时抗感染药物调整 肾衰情况下抗感染药物的应用可分为以下情况： v 肾衰时可按常规剂量继续使用： 红霉素、克林霉素、氨苄西林、阿莫西林、 哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、克拉霉素、 林可霉素、头孢克洛、头孢三嗪、头孢哌酮、 头孢噻肟、氯霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、 环丙沙星、甲硝唑、酮康唑、伊曲康唑等 v 肾衰时需调整剂量使用： 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢氨苄、头孢拉定、 头孢唑啉、头孢西丁、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、 阿齐霉素、氨曲南、 亚胺培南、复方新诺明、氧氟沙星、 依诺沙星、氟康唑等。 v 肾衰时不宜使用： 氨基糖甙类（包括庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素、奈替 米星等） 万古霉素、去甲万古霉素、多粘菌素类、四环素类等。 肾衰时抗感染药物调整 肾衰时抗感染药物调整 v 对肾衰患者来讲，合理的应用抗感染药物是 至关重要的 v 了解患者的药物中毒和过敏史以及合并使用 的药物 v 必须详细体检患者的身高和体重，以及是否 存在水肿、腹水或失水情况 v 评估患者的肝功能及是否合并有肝脏疾病的 存在 v 抗感染药物的首次剂量可用正常人的一次量。