慢性乙型肝炎的抗病毒治疗进展（论文资料）课件

慢性乙型肝炎的抗病毒治疗进展 乙型肝炎对全球的影响 WHO and CDC fact sheets, available at and l全球有一半人口居于乙肝病毒感染高发区 全球人口达60亿 20亿人口感染过乙肝病毒的确切证据 乙肝病毒感染者达3-4亿 其中2540% 死于肝硬化或肝癌 治疗目标 l首要目标：清除或永久性抑制乙肝病毒 l临床治疗目的 短期 减轻肝脏的炎症，预防肝脏纤维 化和/或肝脏失代偿的发生，能持续保持HBV DNA 阴性和丙氨酸氨基转移酶(ALT)的正常。 长期 预防ALT的活动以避免因ALT活动 导致的肝脏失代偿，以及预防肝硬化和/或肝细胞 肝癌（HCC）的发生，最终延长生存期。 l新药物的研发带来治疗的巨大进展，这些药物在 安全性、疗效以及耐药性方面各具特点 l实验室诊断方面亦获得进展 l治疗方案必须随诊断、监控以及治疗方面的变化 而调整 治疗进展 IFN 1992ADV 2002LAM 1998 血清学 HBV DNA (PCR) HBV DNA (杂交) 目前的治疗水平 “保肝”、降酶的利与弊 免疫调节剂 直接抗病毒药物 中药，草药 抗病毒治疗与对症治疗的比较 抗病毒治疗对症治疗 抑制病毒复制 改善肝脏组织学 延长生存期 是 否 是 否 是 否 有效的抗病毒治疗常常使ALT、 AST迅速下降，肝细胞的炎症、 坏死减轻，肝脏功能恢复。 组织学数据：抗病毒治疗对慢性乙 型肝炎肝脏组织学的长期影响 l组织学改善持续一年 l长期的组织学改变 肝纤维化四级病例改进比例 To stage 3 in 23 (31%) To stage 2 in 26 (35%) To stage 1 in 23 (31%) To stage 0 in 3 (4%) Poynard et al, Gastroenterology 2002; 122:1303-1313 Stage 4 Stage 3 Stage 2 Stage 1 Stage 0 丙型肝炎抗病毒治疗后肝纤维化逆转丙型肝炎抗病毒治疗后肝纤维化逆转 36 7 66 3 30 21 82 10 46 38 56 13 40 20 0 20 40 60 80 100 拉米夫定 100 mg安慰剂 病人 (%) 71 37 8 26 Lai Dienstag Tassopoulos Schalm Schiff 拉米夫定/安慰剂治疗52周对 肝脏炎症-坏死的影响 l以队列评估的方式判断肝脏坏死-炎症的改变 l所有的病人均有两次肝脏活检 改善 恶化 拉米夫定治疗52周对肝脏纤维化的影响 l对肝脏纤维化进行的队列评估 30 20 10 0 10 20 30 40 拉米夫定 100 mg安慰剂 50 2 3 * 39 6 * 11 2 47 17 *p 2年 (n = 22) l根据病人发生HBV YMDD变异的时间长度，分析安全和有效性数据 ，来判断HBV YMDD变异临床的意义 Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17 评分改善 的病人 (%) 35/63 7/631/10 评分恶化 的病人(%) 5/9 5/10 验证-坏死评分HAI改变 (2 分) (治疗前和24个月开放治疗结束相比较) YMDD变异 2年 3/22 8/22 17/22 1/22 2/9 Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17 桥状纤维化的变化 (治疗前和24个月开放治疗结束相比较) 桥状纤维化改 善的病人 (%) 12/19 3/33 桥状纤维化恶 化的病人 (%) 1/2 5/9 5/6 YMDD 变异2 年 1/2 3/11 Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17 肝硬化的改善和进展 (24个月的结果) l17% 的病人 (11/63) 治疗前有肝硬化的证据; l73% (8/11) 的肝硬化病人有改善 (进步到 0期, n = 1；进步到 1期, n = 2；进步到 3期,n = 5) l各组病人的改善情形: 无 YMDD变异2/3 YMDD 变异 2 年2/2 l仅有1例病人(YMDD 5xULN (n=40) 基线ALT水平 出现临床终点的患者比例% 安慰剂拉米夫定 出现疾病进展的时间 双盲治疗以及中止治疗后随访 出现疾病进展 的比例 疾病进展的时间 (月) 安慰剂 (n=215)ITT 人群 拉米夫定 (n=436)p=0.001 拉米夫定 安慰剂 P=0.001 21%21% 9%9% 野生型 (n=221) YMDD变异 (n=209) (49%) 随机分组后时间 (月) 0 5 10 15 20 25 061218243036 YMDD变异与疾病进展的关系 疾病进展 （%） 安慰剂 (n=215) YMDD变异 野生型 安慰剂 5% 13% 21% Child-Pugh 评分升高的时间 双盲治疗以及中止治疗后随访 拉米夫定 P=0.023 出现疾病进展 的比例 疾病进展的时间 (月) 安慰剂 安慰剂 (n=215)ITT 人群 拉米夫定 (n=436)p=0.001 10%10% 4%4% 诊断HCC的时间 双盲治疗以及中止治疗后随访 安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436) 诊断HCC的比例 诊断时间（月） 拉米夫定 安慰剂 P=0.047 不包括第一年的5个病例: HR=0.47; P=0.052 10%10% 5%5% 抗病毒治疗改进肝组织学总结 l无论何种病原 l无论何种有效抗病毒药物 l无论时间是1年，还是2-3年 l无论是处于慢性活动性肝炎还是肝硬化阶 段 有效的抗病毒治疗可使肝脏炎症 坏死减轻，肝脏组织学得到改善， 肝纤维化逆转，疾病进展延缓。 抗病毒治疗是乙肝治疗的关键 前景：联合治疗 l无理想方案 l未来可能交替（Rotation）循环 (Cycle Treatment) l现阶段二种模式：耐药后加药和同 时联合预防耐药产生 1. Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003) 36:687 2. Westland et al Hepatology (2003) 3. Angus et at Gastroenterology (2003) 125:292 LAM (YMDD) ADV耐药的累积率 与阿德福韦敏感性下降相关的突变(N236T 与 A181V)出现晚而且发生率低 ADV (N236T and A181V) 0% 2% 6% 耐药发生率 YMDD突变HBV患者在拉米夫定治疗中 加用阿德福韦的研究 研究设计 Perrillo et al, Gastroenterology 2004; 126: 81-90 拉米夫定拉米夫定 + + 安慰剂安慰剂 ( (n = 48)n = 48) 拉米夫定拉米夫定+ + 阿德福韦阿德福韦( (n = 46)n = 46) 随机分组随机分组 拉米夫定拉米夫定 + + 阿德福韦阿德福韦( (n =40)n =40) 开放 标签 A 组 代偿期 CHB B 组 失代偿 CHB 研究设计 * 1例患者被随机分配后却未接受治疗，所以被剔出 YMDD 阿德福韦 10 mg* (n = 19) 064周 随机化 F/U 阿德福韦 10 mg + 拉米夫定 100 mg (n = 20) 拉米夫定 100 mg (n = 19) 拉米夫定-R (YMDD) 48周*16周 Peters MG et al, Gastroenterology 2004; 126: 91-101 周 拉米夫定耐药的 HBV相关失代偿肝病 (HBV DNA的中位改变 ) Peters et al. *p0.001 compared to LAM -5 -4 -3 -2 -1 0 1 081624324048 研究 461 LAM (n=19) ADV (n=19) ADV+LAM (n=20) * * LAM (n=48) 52 周 81624324048 研究 465 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 ADV+LAM (n=46) * HBV DNA的 改变 (log10 copies/ mL) 阿德福韦耐药后治疗 末端蛋白间隔区逆转录酶RNase H FGACDEB 1 344 YMDD M204V or I A181V N236T 拉米夫定耐药 突变 V173L L180M 阿德福韦相关突变在HBV多聚酶序列 中的位置 与HBsAg 读码区重叠 阿德福韦相关 sL173F 发生rtN236T突变的患者: 对拉米夫定的临床应答 血清 HBV DNA (Log10 c/mL) 阿德福韦 阿德福韦 阿德福韦 拉米夫定 LAM 拉米夫定 N236T N236T N236T 患者 2506 患者 2027 患者 2068 患者 1537 N236T 阿德福韦 拉米夫定拉米夫定 拉米夫定拉米夫定 拉米夫定 慢性乙型肝炎治疗的展望 1. 核苷类似物 - 拉米夫丁 - 阿德福韦 - L-nucleosides (LdT, LdC) - 恩替卡韦 - Emtricitabine (FTC) - Clevudine (L-FMAU) - LY582563 (Eli Lilly) 2. 病毒包装抑制剂 - AT-61; AT 130 (作用于RNA包裹过程 ) - Bay 41- 4109 (加速核心蛋白降解) 3. 基因治疗 -小分子干扰RNA(siRNA) - 反义寡核苷酸 l干扰素-alpha - 常规干扰素 - 复合干扰素 - 聚乙二醇干扰素 A. 直接抗病毒药物B. 抗病毒/免疫调节剂 C.免疫调节剂 1. 非特异性免疫治疗 - 白介素-12、 白介