治疗进展审批课件

2012 ASCO NSCLC治疗进展 进展1：EGFR突变的晚期NSCLC患者一线 使用EGFR-TKI，OS获益未得到证实 OPTIMAL WJTOG3405 OPTIMAL：研究设计与最初报告的结果 Zhou CC, et al. Lancet Oncol 2011; 12:735-742. 厄洛替尼 (n=83) 卡铂+健择 (n=82) 复发或晚期IIIB/IV期 NSCLC EGFR基因敏感突变 既往未化疗 ECOG PS 0-2 N=165 主要终点 PFS R 男性：40% 吸烟：30% 腺癌：87% 中位PFS (月) 厄洛替尼13.1 健择+卡铂4.6 HR=0.16 95%CI=0.10-0.26 P0.0001 100 80 60 40 20 0 05101520 厄洛替尼 (n=82) 健择联合卡铂 (n=72) 时间 (月) PFS (%) PFS (2012年) Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520. 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 时间 (月) PFS (%) 厄洛替尼 (n=82)：中位13.7个月 健择/卡铂 (n=72)：中位4.6个月 HR=0.164 95%CI=0.105-0.256 P0.0001 051015202530 两组OS (2012年)无差异 Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520. 0510152025303540 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 时间 (月) OS (%) 厄洛替尼 (n=82)：中位22.69个月 健择/卡铂 (n=72)：中位28.85个月 HR=1.04 95%CI=0.69-1.58 P=0.6915 WJTOG 3405：研究设计与最初报告的结果 吉非替尼 (n=88) 顺铂+多西他赛 (n=89) 局部晚期/转移性 (IIIB/IV)或复发的 NSCLC EGFR基因敏感突变 既往未化疗(允许辅助) ECOG PS 0-1 75岁 (N=177) 主要终点 PFS R 男性：31% 吸烟：31% 腺癌：97% 时间 (月) 010203040 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 无进展生存概率 吉非替尼顺铂+多西他赛 中位PFS (月)9.26.3 HR=0.489 95% CI= 0.336-0.710 P0.0001 Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010; 11(2):121-128. PFS (2012年) Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521. 01224364860 0 20 40 60 80 100 时间 (月) PFS (%) HR=0.520; 95%CI=0.378-0.715; P0.001 吉非替尼顺铂+多西他赛 中位PFS (月)9.66.6 两组OS (2012年)无差异 Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521. 吉非替尼顺铂+多西他赛 中位OS (月)35.538.8 01224364860 0 20 40 60 80 100 时间 (月) OS (%) 61830425466 HR=1.185; 95%CI=0.767-1.829; P=0.443 与化疗相比，EGFR-TKI可改善EGFR突变 患者的PFS，但不能延长OS 22.6928.85 35.538.8 19.319.6 一线化疗后接受TKI的比例显著 高于一线TKI后接受化疗的比例 临床研究 一线接受TKI一线接受化疗 一线接受TKI 的比例 后续化疗的比例 一线接受化 疗的比例 后续TKI的比例 WJTOG 3405 100%61%100%91% NEJ002100%64.9%100%98.2% OPTIMAL100%52%100%64% Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract # 7521. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract # 7519. Zhou C. et al. 2012 ASCO Abstract # 7520. 提示一线化疗后更有机会接受后续治疗 进展2：健择/铂类基础上联合靶向药物 的治疗模式可能带来获益 FAST-ACT II研究 FAST-ACT II：研究设计 治疗治疗后筛选 安慰剂 厄洛替尼 150mg/d 初治IIIB/IV 期 NSCLC ECOG PS 0-1 (N=451) R 1 1 PD 健择 (D1、D8) 顺铂或卡铂 (D1) 4周期，最多6周期 安慰剂 (D15-D28) 健择 (D1、D8) 顺铂或卡铂 (D1) 4周期，最多6周期 厄洛替尼150mg/d (D15-D28) PD 根据分期、组织学 吸烟状态与化疗方案分层 研究后 主要终点：PFS 次要终点：ORR、OS、生活质量、安全性 、生物标记物分析 Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.健择 1250mg/m2，顺铂75mg/m2或卡铂 AUC 5 入组标准 年龄18岁 组织学确认为IIIB或IV期NSCLC 有可测量或可评估病灶 ECOG PS 0-1 预期生存至少3个月 足够器官、血液、生化功能 Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519. 基线特征 Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519. GCE (n=226)GCP (n=225) 中位年龄 (岁) (范围)58 (18-81)56 (18-79) 性别：男 (%)5862 ECOG PS：0/1 (%)26/7426/74 吸烟状态：正/曾/不 (%)29/22/5029/23/48 组织学：鳞/腺/大细胞/其他 (%)15/77/1/816/75/1/8 分期：IIIB/IV (%)9/9111/89 PFS (主要终点) Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.研究者评估 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0481216202428 时间 (月) PFS 厄洛替尼 (n=226)：中位7.6个月 安慰剂 (n=223)：中位6.0个月 HR=0.57 95%CI=0.46-0.70 P0.0001 PFS (主要终点) Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.独立评审评估 时间 (月) PFS 厄洛替尼 (n=226)：中位10.0个月 安慰剂 (n=223)：中位7.4个月 HR=0.58 95%CI=0.46-0.72 P0.0001 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0481216202428 PFS分层分析 Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519. 0.20.40.61.0 0.57(0.46-0.70) 0.48(0.36-0.61) 0.94(0.61-1.43) 0.33(0.23-0.47) 0.81(0.63-1.05) 0.72(0.49-1.07) 0.52(0.41-0.66) 0.52(0.26-1.03) 0.57(0.46-0.71) 0.50(0.39-0.64) 0.90(0.60-1.33) 0.80(0.56-1.15) 0.87(0.58-1.31) 0.39(0.28-0.53) 0.56(0.45-0.69) 0.67(0.30-1.50) 全组 (n=451) 65岁 (n=349) 65岁 (n=102) 女性 (n=179) 男性 (n=272) ECOG PS 0 (n=118) ECOG PS 1 (n=333) IIIB期 (n=45) IV期 (n=406) 腺癌 (n=342) 非腺癌 (n=109) 正吸烟 (n=131) 曾吸烟 (n=101) 不吸烟 (n=219) 健择/卡铂 (n=413) 健择/顺铂 (n=35) 厄洛替尼更好安慰剂更好 HR (95%CI) 肿瘤缓解情况 研究者评估 GCE (n=226) GCP (n=225) CR (%)11 PR (%)4217 ORR (%)43*18 SD (%)3862 DCR (%)8180 PD (%)1617 未评估 (%)44 独立评审评估 GCE (n=226) GCP (n=225) CR (%)00 PR (%)43.815.6 ORR (%)43.815.6 SD (%)40.370.7 DCR (%)84.186.2 PD (%)9.37.1 未评估 (%)6.66.7 Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.*P0.0001 在出现客观缓解患者中，厄洛替尼组的中位缓解持续时间显著长于安慰剂组 10.3个月 vs. 5.6个月 HR=0.32; 95%CI=0.21-0.50; P0.0001 后续治疗 GCE (n=226) GCP (n=225) 二线 任何 (%)3976 TKI (%)473 抗代谢类化疗 (%)171 紫杉类化疗 (%)161 含铂化疗 (%)70 GCE (n=226) GCP (n=225) 三线 任何 (%)1320 紫杉类化疗 (%) 56 抗代谢类化疗 (%)18 TKI (%)14 四线 任何 (%)58 抗代谢类化疗 (%)13 其他抗肿瘤药 (%)22 TKI (%)11 Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.总生存数据尚不完全成熟 安全性 GCE (n=226) GCP (n=222) 任何所有级别不良事件 (%)100100 任何治疗相关的所有级别不良事件 (%)9796 3级治疗相关不良事件 (%)5549 5级不良事件，任何原因 (%)53 任何严重不良事件 (%)3034 任何治疗相关的严重不良事件 (%)1622 因不良事件导致的剂量调整/中断 (%)6163 因治疗相关不良事件导致的剂量调整/中断 (%)5756 因不良事件导致的治疗中止 (%)75 因治疗相关不良事件导致的治疗中止 (%)25 Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519. 不良事件 Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519. GCE (n=226)GCP (n=222) 所有 (%)3级 (%)所有 (%)3级 (%) 血液毒性 中性粒细胞减少50305026 发热性中性粒细胞减少1122 白细胞减少188238 血小板减少23152414 贫血24125010 非血液毒性 皮疹样事件726401 腹泻313171 丙氨酸氨基转移酶升高7081 口腔炎12040 乏力251271 恶心401410 呕吐311311 便秘210210 甲沟炎5000 类ILD事件1110 生活质量 Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519. 0.50.60.81.01.1 0.73 (0.59-0.90) P=0.0035 0.77 (0.61-0.96) P=0.0181 0.79 (0.63-0.99) P=0.0364 至生活质量QOL恶化时间 至生活质量TOI恶化时间 至症状进展时间 厄洛替尼更好安慰剂更好 N=451HR (95%CI) 研究结论 FASTACT-2研究达到了主要终点，证明一线含铂两药化疗期间 结合厄洛替尼治疗较单纯化疗显著延长晚期NSCLC患者的PFS 这些结果得到独立评审评估分析的验证 厄洛替尼显著提高客观缓解率 OS数据尚不成熟但可能受到健择/顺铂组较多患者后续交叉接受厄洛替尼治 疗的影响 在所有生活质量指标上，厄洛替尼组均有显著的生活质量获益 正在对包括EGFR突变与ERCC1 IHC状态在内的生物标记物进 行分析，这将有助于我们更深入地了解最能从该种治疗模式中 获益的患者人群 Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519. 进展3：EGFR野生型晚期NSCLC患者 二线治疗化疗优于靶向治疗 TAILOR研究 研究背景 有研究显示在未经选择的NSCLC二/三线治疗中，厄 罗替尼优于最佳支持治疗* 5个比较化疗 vs EGFR TKIs的RCT均显示了相似的 OS* 所有研究均为未经选择的患者随机化分组 仅2项研究报道了不同EGFR突变状态的生存情况（计划外分 析），约占随机患者的18% KRAS可能具有预测和预后作用 * Shepherd FA, N Engl J Med. 2005 * Ciuleanu T, J Clin Oncol 2012; Kim ES, Lancet 2008; Maruyama R, J Clin Oncol 2008; Lee DH, Clin Cancer Res 2010; Vamvakas L, ASCO Proc 2010 研究设计 主要终点：OS 证明多西紫杉醇治疗EGFR野生型患者的OS优于厄洛替尼 次要终点：PFS、ORR、安全性、生活质量 多西紫杉醇 75mg/m2 d1,21 或 35mg/m2 d1,8,15,28 (n=110) 厄洛替尼 150mg/d (n=109) 晚期/复发发的 NSCLC 既往接受含铂铂两药药 化疗疗 EGFR野生型 KRAS明确 ECOG PS 0-2 N=219 R 分层层因素：研究中心；复发发/进进展；化疗类疗类型 (既往力比泰 vs. 健择择vs. 长长春瑞滨滨)； ECOG PS (0-1 vs. 2)；组织样组织样 本的充分性 (理想 vs. 亚亚理想) 研究不允许许交叉入组组 Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501. 主要入组标准 18岁 组织学确认为晚期NSCLC 确认EGFR野生型 评估KRAS状态 既往接受含铂化疗 ECOG PS 0-2 足够血液、肝肾功能 排除此前接受过紫杉类或抗EGFR治疗的患者 Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501. 统计假设 80%统计学效力 5%双侧显著性统计 厄罗替尼组1年OS 20% 至少随访12个月 失访不超过5% 检测死亡率或疾病进展减少33%（HR 0.67） 需要220例患者出现199个事件 基线特征 多西紫杉醇 (n=110) 厄洛替尼 (n=109) 中位年龄 (岁) (范围)67 (35-83)66 (40-81) 性别：男性 (%)66.470.6 ECOG PS：0/1/2 (%)48.2/45.5/6.347.7/44.0/8.3 组织学：鳞/腺/其他 (%)20.9/75.5/3.628.4/63.4/8.2 吸烟习惯：正(包括曾)/不 (%)71.8/28.281.7/18.3 KRAS状态：突变型/野生型 (%)22.7/77.323.9/76.1 Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501. 多西紫杉醇组的PFS显著优于厄洛替尼组，降 低疾病进展风险31% Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501.总生存数据尚不成熟 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 01234567 PFS HR=0.69 95%CI=0.52-0.93 P=0.014 多西紫杉醇 (n=110)：中位3.4个月 厄洛替尼 (n=109)：中位2.4个月 6个月PFS：28.9% vs. 16.9% 时间 (月) 各亚组分析显示多西紫杉醇组的PFS 大都优于厄洛替尼组 Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501. 0.5 0.71.5 2 219 203 16 152 54 13 69 150 51 0.72 (0.52-1.00) 0.69 (0.52-0.93) 0.69 (0.51-0.94) 0.85 (0.30-2.42) 0.72 (0.51-1.01) 0.62 (0.33-1.15) 1.23 (0.34-4.40) 0.77 (0.46-1.27) 0.67 (0.47-0.95) 0.61 (0.33-1.12) 168 52 167 0.84 (0.47-1.52) 0.65 (0.46-0.90) p=0.848 p=0.421 p=0.734 p=0.534 p=0.237 全组 PS 0/1 PS 2 腺癌 鳞癌 其他 女性 男性 不吸烟 吸烟 (包括曾吸烟) KRAS突变型 KRAS野生型 NHR; 95%CIHR; 95%CI交互检验 多西紫杉醇更好厄洛替尼更好 PFS的多变量分析 变量HR95%CIP值 女 vs. 男1.010.71-1.440.938 吸烟者 vs. 不吸烟1.040.70-1.550.838 ECOG PS 2 vs. 0/13.191.87-5.430.0001 组织学 (腺癌为参照) 鳞癌1.120.79-1.580.537 其他1.150.63-2.110.644 KRAS 突变型 vs. 野生型0.870.62-1.240.441 多西紫杉醇 vs. 厄洛替尼0.70.52-0.940.019 Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501. PFS与KRAS状态无关 Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501. PFS HR=0.91 95%CI=0.65-1.26 P=0.558 突变型 (n=52)：中位2.6个月 野生型 (n=167)：中位2.4个月 6个月PFS：25.3% vs. 21.9% 时间 (月) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 01234567 多西紫杉醇组的肿瘤缓解率和 疾病控制率更高 多西紫杉醇 (n=94) 厄洛替尼 (n=92) P CR (%)4.30.0 0.002 PR (%)9.62.2 SD (%)27.620.6 PD (%)58.577.2 RR (CR+PR)13.92.20.004 DCR (CR+PR+SD)41.522.80.007 Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501. 两组不良反应相近 多西紫杉醇 (n=104) 厄洛替尼 (n=107) 1个严重不良事件的患者 (%)14.413.1 治疗相关严重不良事件 (%)3.81.8 治疗相关死亡 (%)00.9 导致退出的治疗相关不良事件 (%) 1.00.9 导致剂量调整的治疗相关不良事件 (%)22.129.0 Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501. 3/4级不良事件 多西紫杉醇 (n=104) 厄洛替尼 (n=107) 非血液学毒性 恶心与呕吐 (%)31 虚弱 (%)86 脱发 (所有级别) (%)292 皮肤毒性 (%)014 腹泻 (%)23 神经毒性 (%)81 血液学毒性 中性粒细胞减少 (%)271 发热性中性粒细胞减少 (%)40 Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501. 研究结论 TAILOR是唯一一项头对头比较厄洛替尼与多西 紫杉醇治疗EGFR野生型患者的前瞻性研究 多西紫杉醇较厄洛替尼显著改善PFS，并且显著提 高缓解率与疾病控制率 报告的毒性资料与预期相符合 KRAS并非二线治疗的预后因素 发生199例死亡事件后将进行生存分析 Garassino MC, et al. 2012 ASCO Abstract 7501. 进展4：肺癌驱动基因与药物治疗 鳞癌驱动基因检测 SQ-MAP：研究目的 确定已知肺鳞癌中驱动突变事件的发生频率 确定突变事件之间有无交叉 利用“下一代”检测技术对非热点突变(DDR2)和潜 在靶点进行测序 利用研究结果结合临床试验使患者得到对应的靶 向治疗 SQ-MAP=肺鳞癌突变分析项目 Paik PK, et al. 2012 ASCO Abstract 7505. 所有NSCLC 肿瘤标本 病理诊断： 形态学、IHC-p40、TTF1、napsin 鳞癌腺癌，其他(3%) Sequenom公司/测序： DDR2, PIK3CA, etc FISH: FGFR1 IHC: PTEN Sequenom MassARRAY 8个基因91个突变 EGFR 19突变 KRAS 23突变 NRAS 19突变 ERBB2 4突变 PIK3CA 14突变 MEK1 3突变 BRAF 7突变 Paik PK, et al. 2012 ASCO Abstract 7505. 补充数据库 临床试验筛选 SQ-MAP：研究结果 入组情况： 开始入组：2011年10月 知情同意：72例 可获得数据：52例 入组速度 ：10例/月 Paik PK, et al. 2012 ASCO Abstract 7505. IV期76% 女性33% 中位年龄 (岁)67 (44-