早产儿动脉导管未闭管理中的困惑与思考课件_1

陶品武解读 早产儿动脉导管未闭 管理中的困 惑与思考 中华儿科杂志，2016，54(01): 3-5 目 录 1 PDA定义 2 3 血流动力学改变显著PDA 4PDA是否需要预防性治疗 5 如何选择应用PDA治疗药物 PDA对早产儿机体的影响 6 何为药物干预的最佳时机 7 何为PDA手术结扎指征 动脉导管未闭的定义 动脉导管(ductus arteriosus )原本系胎儿时 期肺动脉与主动脉间的正常血流通道，由于此时肺 呼吸功能障碍，使来自右心室的肺动脉血经动脉导 管进入降主动脉 出生后，肺膨胀并出现气体交换的功能， 肺循环和体循环各司其职，不久动脉导管因废用而 自闭，一般足月儿出生约1015小时生理上关闭， 80%生后3个月、95%一年内解剖上关闭，如持续不 闭合而形成动脉导管未闭(patent ductus arteriosus， PDA) PDA对早产儿机体的影响 PDA在早产儿中更多见，是早产儿中常见的临床 问题，出生胎龄越低，PDA发生率越高，出生胎龄 28周以下早产儿中PDA发生率高达70%1。PDA严重 者可不仅对足月儿有影响，而且对早产儿循环产生 更加不利影响，对其存活和预后有较大影响 1ElHassanNO, BirdTM, KingAJ, et al. Variation and comparative effectiveness of patent ductus arteriosus pharmacotherapy in extremely low birth weight infantsJ. J Neonatal Perinatal Med, 2014, 7(3):229-335. PDA临床表现受到导管大小、分流方向、分流量、肺血管阻 力、心脏代偿能力和其他器官状况等诸多影响 PDA直径1.5 mm的小型导管分流量较小，心 脏可完全代偿，临床常无明显表现。分流量较大的 较粗导管可因左向右分流导致肺充血和体循环盗血 ，并引起外周脏器灌注不足，临床出现一系列表现 PDA对早产儿的主要不利影响（并发症）： 1.充血性心力衰竭(Congestive heart failure,CHF) 2.支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD) 3.脑室内出血(intraventricular hemorrhage,IVH) 4.坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis,NEC) 血流动力学改变显著PDA(hsPDA) 对PDA的管理仍存在很多争议，一般认为 hsPDA需积极处理，而非hsPDA可仅观察。尤其在血 流动力学改变显著PDA(hsPDA)的定义，PDA干预价 值、干预的最佳时机、药物干预指征、药物选择与 使用方法、手术指征等方面观点纷呈，争论从未停 息2 2EvansN. Preterm patent ductus arteriosus: A continuing conundrum for the neonatologist？J. Semin Fetal Neonatal Med, 2015, 20(4):272-277 关于hsPDA的定义，目前尚无统一的标准，以下标准各 有特色，但均存在不够全面的缺陷。 Yeh等3早期采用心血管系统评分(CVD评分)3分作 为hsPDA的标准。 Cooke等4将hsPDA定义为超声确诊PDA患儿出现临 床上和(或)放射学改变证据的心力衰竭。 3YehTF, RavalD, LukenJ, et al. Clinical evaluation of premature infants with patent ductus arteriosus: a scoring system with echocardiogram, acid-base, and blood gas correlationsJ. Crit Care Med, 1981, 9(9):655-657. 4 CookeL, SteerP, WoodgateP. Indomethacin for asymptomatic patent ductus arteriosus in preterm infantsJ.Cochrane Database Syst Rev, 2003 (2):CD003745. Malviya等5则将hsPDA定义为：超声明确存在：(1) 左向右分流(或双向双期分流)；(2)左房与主动脉根 部比值1.3；(3)导管直径1.5 mm并且有以下临床征 象之一：心脏杂音、水冲脉、心动过速、心前区搏 动增强、脉压差增大、呼吸情况恶化 5MalviyaM, OhlssonA, ShahS. Surgical versus medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infantsJ. Cochrane Database Syst Rev, 2008(1):CD003951. 2007年McNamara和Sehgal6依据临床表现和超声指 标，提出了一个更详尽、可行的PDA分级标准，近 年来被绝大部分研究所采纳。按该标准，如临床分 级C3级以上，超声E3级以上，诊断为hsPDA，具有 积极干预的指征。该标准虽相对完善，但评价起来 较为复杂 6McNamaraPJ, SehgalA. Towards rational management of the patent ductus arteriosus: the need for disease stagingJ. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2007, 92(6):F424-427. 近年来，人们仍在积极探寻更简单可靠的hsPDA诊 断方法，其中BNP被认为与hsPDA存在显著相关性， 早期BNP水平越高，hsPDA风险越高，具有较高的敏 感度和特异度，且在导管关闭后迅速下降，有望成 为PDA评价的重要客观指标 PDA是否需要预防性治疗 由于PDA早产儿有不利的影响，加上极早早产儿和 超低出生体重儿中导管自行关闭率较低，重新开放 率较高，部分学者主张对其进行PDA预防性治疗， 即生后24 h内给予布洛芬或吲哚美辛治疗7。但因存 在纳入人群、干预方法的差异，结论也不一致 一项荟萃分析研究显示8，对极早早产儿和超低出 生体重儿进行PDA预防性布洛芬干预，虽可提高早 期PDA关闭率，减少后期补救性应用非甾体类药物 和手术结扎的风险，但在死亡率和远期合并症如 BPD、NEC等方面并无差异，而且显著增加了肺动脉 高压、消化道出血及穿孔的风险 8CorderoL, NankervisCA, DeloozeD, et al. Indomethacin prophylaxis or expectant treatment of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infantsJ. J Perinatol, 2007, 27(3):158-163. 但也有专家认为2，即使是短期的导管水平分流， 也可能对器官功能尤其是肺功能产生不利影响，故 预防性治疗的时间应更早，最好生后数小时内进行 ，但该观点尚缺乏证据支持，有待研究证实。因此 ，尚无充分证据显示预防性治疗对超低早产儿有益 2EvansN. Preterm patent ductus arteriosus: A continuing conundrum for the neonatologist？J. Semin Fetal Neonatal Med, 2015, 20(4):272-277 如何选择与应用PDA治疗药物 1.吲哚美辛 非甾体类药物吲哚美辛使用始于20世纪70年代，是 非选择性环氧化酶(COX)抑制剂，可同时抑制COX1 和COX2的活性，静脉制剂是首选，常用剂量每剂 0.2 mg/kg，间隔1224 h，连用3剂，早期应用可减 少IVH几率9，但肾脏和胃肠道的不良反应较大 9MentLR, OhW, EhrenkranzRA, et al. Low-dose indomethacin and prevention of intraventricular hemorrhage: a multicenter randomized trialJ. Pediatrics, 1994, 93(4):543-550. 2.布洛芬 主要作用于COX2，首剂10 mg/kg，第2、3剂5 mg/kg，间隔24 h。荟萃分析显示10，与吲哚美辛疗 效方面无差异，但布洛芬在呼吸支持时间、NEC发 生率、尿量减少、血肌酐水平等方面有明显优势。 自20世纪90年代，布洛芬有逐渐替代吲哚美辛的趋势 10OhlssonA, WaliaR, ShahSS. Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm or low birth weight (or both) infantsJ. Cochrane Database Syst Rev, 2015, 2:CD003481. 值得关注的是，与静脉制剂比较，口服布 洛芬的导管关闭率和远期神经系统预后无明显差异 ，甚至关闭率还略高于静脉制剂，对肾功能影响也 更小，不足之处是在有消化道出血、喂养不耐受或 NEC时无法使用。 有研究显示持续静脉点滴维持较静脉推注导 管关闭率更高11。也有研究显示，更大剂量布洛芬( 首剂20 mg/kg，第2、3剂10 mg/kg，间隔24 h)，可 明显降低关闭失败率(14%比37%)，并不增加合并症 发生率10 10OhlssonA, WaliaR, ShahSS. Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm or low birth weight (or both) infantsJ. Cochrane Database Syst Rev, 2015, 2:CD003481. 11 GorkAS, EhrenkranzRA, BrackenMB. Continuous infusion versus intermittent bolus doses of indomethacin for patent ductus arteriosus closure in symptomatic preterm infantsJ. Cochrane Database Syst Rev, 2008(1):CD006071. 3.对乙酰氨基酚 近年来，对乙酰氨基酚在PDA中的应用前景逐渐受 到关注，口服对乙酰氨基酚(15 mg/kg，6 h/次，3 d) 在导管关闭率及合并症发生率方面与布洛芬相仿， 有望成为布洛芬的替代药物12。但该药尚未得到 FDA批准，其长期安全性尚需更多研究以证实 12LeJ, GalesMA, GalesBJ. Acetaminophen for patent ductus arteriosusJ. Ann Pharmacother, 2015, 49(2):241-246. 何为药物干预的最佳时机 一直以来都是争议的焦点，有症状前治疗(早期治疗) 和症状后治疗(预期治疗)两种做法。 症状后治疗是观察直到患儿出现明显临床体征(如 心脏听诊明显杂音、水冲脉和心前区搏动)和(或)临 床表现(如呼吸恶化、氧需求增加和呼吸机依赖)时， 才开始药物干预。 其优点是可减少不必要的药物暴露，缺点是出现明 显症状和体征后，PDA对患儿的损伤已然产生，且 此时治疗导管关闭率也较低。 症状前治疗是指一般在生后3 天超声检查后 ，对较大的导管在出现明显体征和临床症状前即予 以治疗，该做法的缺点是暴露于药物的人数增加。 一般而言，生后药物使用越早，导管关闭的成功率 越高。 但2012年发表的一项RCT研究13，结果发现早期治 疗组布洛芬开始治疗时间中位数为生后3 d，而预期 治疗组为生后11 d，预期治疗组49%患儿既不需布洛 芬治疗，也无需手术结扎 13SosenkoIR, FajardoMF, ClaureN, et al. Timing of patent ductus arteriosus treatment and respiratory outcome in premature infants: a double-blind randomized controlled trialJ. J Pediatr, 2012, 160(6):929-935. 两组在主要转归方面：生后28 d内用氧天数、病死 率、矫正胎龄36周时需氧率、消化道穿孔、需外科 干预的NEC、或级IVH、败血症及早产儿视网膜 病变(ROP) 两组均无明显差异。 该研究，为单中心研究且样本量较少。同时除药物 暴露率更高外，亦未发现症状前治疗组存在更大危 险，也未对远期影响进行追踪，故是否预期治疗是 最佳的选择值得商榷，有待更多、更大样本的多中 心RCT研究以证实。 有研究14提出超声指导下的PDA早期吲哚美辛治疗 ，发现可明显降低肺出血发生率(2%比21%)、IVH发 生率(4.5%比12.5%)及晚期药物治疗率(20%比40%)， 显示了较高的安全性和有效性，提示以超声或其他 生物指标指导下更精准和个体化的治疗或许是未来 的方向 14KluckowM, JefferyM, GillA, et al. A randomised placebo-controlled trial of early treatment of the patent ductus arteriosusJ. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2014, 99(2):F99-104. 何为PDA手术结扎指征 1963年DeCanq报道了首例出生体重1 417 g的早 产儿动脉导管结扎手术，手术结扎是PDA最早的治 疗手段，但随着开始于20世纪70年代的药物治疗和 药物治疗的进步，需手术结扎的比例逐渐减少，不 过手术治疗仍是重要的治疗手段，手术的成功率与 预后受到手术技巧、手术方式、团队协作及术后管 理等多重因素影响。 美国国家儿童健康与人类发育研究所研究显示15出 生胎龄越小，需手术结扎几率越高，手术结扎指征 仍不明确，一般如药物治疗2个疗程无效或存在药物 应用禁忌的hsPDA可考虑手术治疗。由于手术治疗 存在如术后炎性反应综合征、低血压、喉返神经损 伤、气胸、出血、感染等风险，手术的决策更趋向 于谨慎 15StollBJ, HansenNI, BellEF, et al. Neonatal outcomes of extremely preterm infants from the NICHD Neonatal Research NetworkJ. Pediatrics, 2010, 126(3):443-456. Cochrane证据显示，手术结扎与吲哚美辛治疗比 较，确实可降低出院前病死率相对危险度(RR)0.67 ，可信区间(CI)0.341.31，降低导管关闭失败率 (RR 0.04，CI 0.010.27)，但同时也增加了3、4 期ROP发生率(RR 3.80，CI 1.122.93)以及气胸发 生率(RR 2.68, CI 1.454.93)16。 16MalviyaMN, OhlssonA, ShahSS. Surgical versus medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infantsJ. Cochrane Database Syst Rev, 2013, 3:CD003951. 为寻找更为客观的指标，期待能使用一些生物标志 物或超声诊断指标作为手术结扎指征。有研究发现 生后5 d内BNP2 000 ng/L的早产儿，大部分需要手 术结扎比值比(OR)52.2, 95%CI 2.11 300.017。另 一项研究将动脉导管内径平方与体重比值作为是否 手术指征，9 mm2/kg预示应积极手术干预18。 17MineK, OhashiA, TsujiS, et al. B-type natriuretic peptide for assessment of haemodynamically significant patent ductus arteriosus in premature infantsJ. Acta Paediatr, 2013, 102(8):e347-352. 18 TschuppertS, DoellC, Arlettaz-MiethR, et al. The effect of ductal diameter on surgical and medical closure of patent ductus arteriosus in preterm neonates: size mattersJ. J Thorac Cardiovasc Surg, 2008, 135(1):78-82 最近发表于Ann Surg的大样本的PDA手术结扎资料， 纳入的12 470例早产儿中，3 008例接受了外科结扎 ，病死率明显低于非结扎组(15%比26%)19。美国另 一项纳入63 208例PDA早产儿的回顾研究显示，共6 766例(10.7%)接受了手术