糖皮质激素性骨质疏松课件

糖皮质激素性骨质疏松 骨质疏松症（osteoporosis，OP） 是一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨 强度降低，骨脆性增加，易发生骨折的代谢 性骨病。 概概 念念 骨质疏松症分类和分型 原发性骨质疏松症 随年龄的增长而发生的一种退行性病变 I型 绝经后： II型老年性骨质疏松症： 继发性骨质疏松症 由其他疾病或药物等因素所诱发 的骨质疏松症 糖皮质激素性骨质疏松症(glucocorticoid inducedosteoporosis，GIOP) 是一种因为内源或外源糖皮质激素所致的 ，以骨强度下降、骨折风险性增加为特征 的代谢性骨病。 概概 念念 l医源性- 长期应用糖皮质激素类药物 最常见的继发性骨质疏松症 骨质疏松症 构成骨的物质减少 骨量低下 骨组织微结构破坏 骨强度下降 骨脆性增加 易致骨折 骨质疏松 严重骨质疏松 正常 Courtesy Dr. A. Boyde 骨质疏松常见骨折 l美国一项社区调查显示，总人口的 0.2-0.5%使用 GCs 超过50%的 GCs 使用者出现骨量丢失并导致骨折。 l英国一项大型回顾性研究显示约 0.9%的成人(计 409000) 曾使用GCs， l调查表明长期接受超生理剂量的糖皮质激素 （强的松） 7.5mg/d 易发生骨质疏松， 且与糖皮质激素的初始量及用 药时间呈正比 椎体,髋部骨折危险性与强的松剂量呈显著相关 流行病学 快速的骨丢失发生在GC开始治疗的最初3- 6月，6-12月达高峰 随后是较缓慢的下降 ,骨折危险性增加,这种危险性不依赖于原 有的基础病变、 年龄、性别而独立存在 的 F u j i t a T, S a t o m u r a A. C a l c i f T i s s u eI n t , 2 0 0 0 ，6 6 : 1 9 5 一 1 9 9 M c K e n z i e R, R e y n o l d s J C J R h e u m a t o l , 2 0 0 0 ，2 7: 2 2 2 2 - 2 2 2 5 流行病学 强的松应用时间反映强的松应用的总剂量 长期使用生理剂量的糖皮质激素也可引起 骨丢失 既使更小剂量如每日2.5mg也难以阻止骨质 疏松的发生 绝经后妇女及50岁以上的男性为高危人群。 流行病学 国外的调查显示在长期接受激素治疗的患 者中不足15的患者同时接受了OP的预防 治疗 流行病学 骨吸收与骨形成 n骨形成 由成骨细胞介导，在成骨过程中， 分泌胶原蛋白和其他基质物质，为矿物质的 沉积提供纤维网架，类骨质被矿化为正常骨 组织 n骨吸收 由破骨细胞介导，破骨细胞在接触 骨基质时被激活，分泌某些化学物质、酶、 细胞因子溶解骨基质，矿物质被游离（溶骨 作用） 发病机制 破骨细胞与成骨细胞 n骨骼不断进行自我更新 n成骨细胞-制造“新”骨 n破骨细胞-分解“旧”骨 n当破骨细胞活性成骨细胞活性，骨 的溶解骨的形成，造成骨质流失， 出现骨质疏松。 发病机制 成骨细胞产生多种细胞成骨细胞产生多种细胞 因子调控和终止破骨细因子调控和终止破骨细 胞活动胞活动 在完成局部溶骨后，破骨在完成局部溶骨后，破骨 细胞分泌一些细胞因子，细胞分泌一些细胞因子， 启动成骨细胞的成骨作用启动成骨细胞的成骨作用 骨吸收骨吸收 骨形成骨形成 发病机制 人体三种钙调节激素 减少破骨，促进成骨，使骨 组织释放的钙盐减少，沉 积的钙盐增加，因而明显 降低血钙 n n 甲状旁腺激素（甲状旁腺激素（PTHPTH） 作用于骨骼、肾和肠作用于骨骼、肾和肠 促进骨吸收促进骨吸收 动员骨钙入血，使血钙升动员骨钙入血，使血钙升 高，以此维持神经肌肉的高，以此维持神经肌肉的 兴奋性、凝血和体内酶的兴奋性、凝血和体内酶的 正常功能正常功能 降钙素（降钙素（CTCT） 抑制骨吸收，促进骨形成抑制骨吸收，促进骨形成 n n 1,251,25（OHOH）2D3 2D3 1,251,25（OHOH）2 2D D3 3促进钙的吸收利用促进钙的吸收利用 糖皮质激素性骨质疏松的发病机制 lGC对骨组织的直接作用 -抑制骨形成 降低成骨细胞数量和活性来 降低骨形成 体内实验证实糖皮质激素通过降低骨钙素、I型 胶原的基因表达抑制成骨细胞产生，促进成骨细 胞和骨细胞凋亡，使骨细胞的数量减少 -增加骨吸收 GC可刺激破骨细胞合成增加 GC使得破骨细胞生成增多并降低体内护骨素基因 osteoprotegerin(骨形成一个标志血清骨钙素水平 和成骨细胞合成的抗再吸收细胞因子)的表达 lGC对骨组织的间接作用 糖皮质激素通过影响成骨细胞对甲状旁腺激素 、前列腺激素、细胞因子、生长因子和 1,25(0H)2D3，的反应影响成骨细胞的功能 l对钙离子代谢的影响 降低胃肠道钙离子吸收， 抑制肾钙离子的重吸收 持续过量的治疗导致显著的高钙尿症 甲状旁腺素、性激素、生长激素等都参与了骨 的代谢诱导破骨细胞分化增殖 lPTH增强骨吸收，增加骨钙的释放, GC通过对 甲状旁腺的直接作用降低胃肠道钙吸收和增加 尿钙泄 l通过影响下丘脑-垂体-肾上腺轴上的不同位点 来影响性激素的分泌 lGC对内分泌系统的影响 GCs通过促进破骨细胞介导的骨吸收及抑制成骨细 胞介导的骨形成引起骨质疏松 糖皮质激素性骨质疏松症发病机制 影响钙稳态: GCs抑制小肠对钙、 磷的吸收，增加尿 钙排泄， 引起继发性甲状旁腺功能亢进症 对性激素的作用: GCs 可降低内源性垂体促性腺激 素水平并抑制肾上腺雄激素合成， 雌激素及辜酮 合成减少 lGCs对骨密度的影响 l骨量丢失在用药后6-12个月最为明显， 以 代谢活跃的小梁骨为著 l GCs 使用者的骨密度（BMD）在治疗的第一 年可降低20%， 以后每年约降低3% l随着GCs 治疗时间的延长,骨量丢失的速度是 绝经后人群骨量丢失速度的2-3 倍 l对骨折危险性的影响 l当强的松剂量5mg/d时 椎体和髋部骨折危险性约为20% l强的松剂量20mg/d时, 椎体和髋部骨折危险性升至60% l随着GCs剂量的增加 其他部位骨折发生率亦显著增加 狼疮性肾炎泼尼松治疗后骨密度及骨代谢指标的变化 卢文 郝丽 章秋 等 摘要 目的 观察狼疮性肾炎长期泼尼松治疗后骨矿含量及骨代谢生化指标 的变化。方法 研究对象为女性。健康对照A组 20例，患者组 25例（肾功能 正常），于泼尼松治疗前、治疗后2个月、4个月分别用双能X线骨密度仪测定 相关部位骨密度，同时测定空腹血钙、磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺激素（PTH -M）、骨钙素（BGP）及其它生化指标。结果 LN治疗前组除腰L2外各部分 骨密度与对照组无显著性差异（p0.05）。泼尼松治疗后2个月骨密度无明显 变化，治疗4个月时桡骨骨密度较治疗前下降（p0.01）患者治疗后2个月 、4个月血PTH均较治疗前上升(p0.01)，血BGP均较治疗前下降（p0.01）结 论 狼疮性肾炎长期泼尼松治疗后各部位骨密度逐渐下降，桡骨骨密度较早 发生改变 强的松治疗后血BGP下降,PTH上升，血BGP和PTH是反映继发性骨 量减少的敏感性生化指标较骨形态学改变早。 中华风湿病学杂志2002，6（6）420-423， 糖皮质激素对狼疮性肾炎患者骨代谢影响的相关性研究 卢文;郝丽;邵宜波;黄家麟;杨明功; 摘要目的 观察狼疮性肾炎患者长期强的松治疗后骨矿含量及骨代谢生化指标 的变化.方法 研究对象包括对照组(A组)20例,强的松治疗前组(B组)25例,强的松 治疗后组(C组)31例,用双能X线骨密度仪测定相关部位的骨密度,同时测定血钙、 磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺激素(PTH-M)、骨钙素(BGP)、24小时尿钙及尿肌酐. 结果(1)C组病人各部位骨密度较A组和B组明显下降(P0.01、P0.05);(2)C组 病人血PTH、尿钙/肌肝(Ca/Cr)分别高于A组和B组(P0.01),血BGP分别低于A组 和B组(P0.01);(3)C组病人中骨量减少发生率随强的松应用时间的延长而增加. 多元逐步法回归分析结果显示,腰L2L4、大转子、wards三角区的骨密度仅与 强的松应用时间相关,与病情活动、CTX冲击、血总蛋白、尿Ca/Gr无关.结论狼疮 性肾炎患者长期强的松治疗后可引起骨量减少或骨质疏松,随时间的延长发生率 渐增,血BGP和PTH是反映继发性骨量减少的敏感性生化指标,较骨形态学改变早. 临床内科杂志2003,20(1):26-28 n骨痛 n身材缩短 n骨折: 临床表现 肌无力肌无力: : 腰背酸痛、全身骨痛（弥漫腰背酸痛、全身骨痛（弥漫 性、无固定部位、劳累活动后加重）性、无固定部位、劳累活动后加重） 椎体压缩性骨折、驼背，胸廓畸形甚至椎体压缩性骨折、驼背，胸廓畸形甚至 内脏功能障碍（胸闷内脏功能障碍（胸闷, ,气短气短, ,呼吸困等）呼吸困等） 常因轻微活动或创伤诱发，多发部位常因轻微活动或创伤诱发，多发部位 为脊柱为脊柱, ,髋部髋部, ,前臂前臂 值得注意的是： 许多骨质疏松症患者早期无明显自觉症状， 往往在骨折发生后经X线或骨密度检查时 才发现已有骨质疏松改变 诊断骨质疏松症 n 长期接受糖皮质激素治疗的病史 n 临床体征 n 骨密度测定 n X线检查 n 实验室检查 诊断骨质疏松症的 （国内标准差法） 峰值骨量 正常 下降 1个标准差 骨量减少 下降1 2个标准差 骨质疏松 下降-2个标准差 严重骨质疏松 下降2个标准差有一处或多处 骨折或-3个标准差但没有发生 骨折 诊断骨质疏松症的 （国内百分率诊断法） 峰值骨量丢失 正常 12%以内 骨量减少 13% 24% 骨质疏松 25%以上 严重骨质疏松 25%以上一处或多处骨折 37%以上且但没有骨折 诊断骨质疏松症的标准 （WHO诊断标准） 正常骨质质减少骨质质疏松严严重骨质质疏 松 峰值值骨量下 降1标标准 差 峰值值骨量下 降-1-2.5标标 准差 峰值值骨量下 降-2.5标标准 差 峰值值骨量下 降-2.5标标准 差 骨量丢丢失 30%以上 一处处或多处处 脆性骨折 骨密度知识点补充 n骨密度测定方法： 双能X线吸收法是目前国际学术界公 认的骨密度检查方法，其测定值作为 骨质疏松的诊断金标准。 普通X线检查 n 主要表现为骨密度减低，骨皮质变 薄，骨内膜骨质吸收，骨小梁数目减少 、变细、骨小梁间隔增宽，甚则椎体变 形，常常表现为鱼口状或凹状。 骨盆正位像显示双侧股骨头坏死，右股骨骨折 双侧胫腓骨像显示左胫骨骨折 实验室检查 骨形成的指标- 如血清碱性磷酸酶、骨钙素、I型前胶原羧基 末端肽、氨基末端肤等 骨吸收的指标- 如尿钙和肌酐比值、血抗酒石酸酸性磷酸酶、 尿吡啶啉和脱氧吡啶啉等 美国风湿病学会 GIOP 委员会建议 长期（即大于3个月）接受GCs 治疗之初即 应测量腰椎和（或)髋部 BMD 在治疗期间应每 6个月-1年重复测量BMD以 检测有无骨量丢失 骨质疏松症的治疗 n 骨质疏松的治疗原则是： 缓解疼痛 延缓骨量丢失 预防骨折 n 预防举措：营养，运动，光照 n 骨质疏松的三大疗法： 运动疗法，食物疗法，药物疗法 治疗原则及方案 一般措施 基础药物治疗 抗骨质疏松药物治疗 尽量减少糖皮质激素用量， 更换剂型或 给药途径， 加用其他免疫抑制剂 保证营养和足够的饮食钙摄人 适当的负重体育活动，戒烟，避免酗酒 一般措施 治治 疗疗 基础药物治疗 钙剂维生素 D制剂+ 研究证实钙剂加维生素 D 制剂对于长期应用 强的松15mg/ d以下剂量的患者可以保持骨量 必须定期检查血钙，必要时检查尿钙（尿钙 300m g/24h) 治治 疗疗 GCs 补充钙剂 补充维生素D制剂 3月 元素钙1500mg/d左右 400-500IU/d(65岁） （含饮食中的钙量） 800-1000IU/d（65岁) 或 1,25(OH)2Vit D3 0.25-0.5ug/d 3月 除以上治疗外，酌情加用抗骨质疏松药物 治治 疗疗 抗骨质疏松治疗措施 双膦酸盐 性激素替代治疗 （HRT） 降钙素类 甲状旁腺素氨基端片段（ PTH1-34) 骨吸收抑制剂 骨形成促进剂 氟制剂:小规模临床试验证实可 增加脊柱BMD ,尚须进一步验证 治治 疗疗 双膦酸盐 l较大规模的临床试验表明可增加股骨近端和 脊柱 BMD, 能降低椎体骨折危险性,对保持骨 量最有效. l联合应用维生素D制剂可增强双膦酸盐的效果。 目前日本、美国及英国及国内均 推荐将双膦酸盐用于 糖皮质激素性骨质疏松预防及治疗的一线用药 治治 疗疗 依替磷酸钠(etidronate) 会引起骨矿化障碍，需周期性间歇治疗， 双磷酸盐 第代 第二代 氯甲双磷酸二钠(骨磷)，帕米磷酸二钠(博宁)等 第三代 阿仑磷酸钠 抑制骨吸收能力增强(较依替磷酸钠增强1000倍) 治疗剂量不会引起骨矿化障碍 预防（每天5mg）和治疗（每天10mg或每周一次70mg） 治治 疗疗 阿仑磷酸钠应用注意点 l必须空腹一大杯水送服药物，保持至少30分钟 非卧位和不进食 l对食管炎、食管溃疡、糜烂、吞咽困难患者禁用 l开始使用本品治疗前必须纠正低钙血症和维生素D缺乏 l肾功能异常患者慎用 恶心、呕吐、腹泻等 不良反应 治治 疗疗 性激素替代治疗 （HRT） 限于围绝经期妇女雌激素缺乏症状明显者 绝经后妇女不适合应用双膦酸盐者 男性性激素水平减低的男性患者 尚有争议 l可阻止骨丢失，增加脊柱和髋部的 BMD 小规模的临床试验证实对男性病人补充睾酮可 显著增加脊柱BMD ， 但需要充分评价前列腺癌 的危险性 治治 疗疗 l抑制骨吸收 l明显减轻急性骨折患者的骨痛 降钙素类 美国及我国风湿病学会建议将将 其作为GIOP治疗的二线药物 用于长期GCs治疗BMD已降低， 但不能应 用双膦酸盐者 椎体骨折后有严重骨痛的患者 治治 疗疗 目前临床应用的降钙素多为人工合成的鲑 鱼降钙素和鳗鱼降钙素衍生物。 剂型有注射剂和鼻喷剂 降钙素是多肽制剂，使用前需做过敏试验。 注意 治治 疗疗 不良反应 l恶心、呕吐、面部潮红、手部麻刺感。随用药 时间延长而减轻 l其他少有皮疹、口中异味、腹痛 l可引起过敏反应 治疗过程中如出现耳鸣、眩晕、哮喘和便意等应 停用 大多数病人用小剂量的降钙素是有效的，且较安全 治治 疗疗 继发性骨质疏松的药物治疗 大类类分类类作用药药品注意事项项 抗骨吸收 药药物 双磷酸 盐类盐类 有效抑制破骨细细胞活性 ，降低骨转换转换 阿仑仑磷酸钠钠（福善美、固邦）药药物返流或食道溃疡溃疡 降钙钙素 类类 抑制破骨细细胞生物活性 和减少破骨细细胞数量。 密钙钙息 、金尔力少数患者面部潮红红、恶恶心，偶有过过敏 雌激素受 体调节调节 剂剂 有效抑制破骨细细胞活性 ，降低骨转换转换 至妇妇女 绝经