伏立康唑治疗侵袭性念珠菌病的疗效及如何看待交叉耐药现象课件

伏立康唑治疗侵袭性念珠菌病的疗效 及如何看待“交叉耐药”现象 辉瑞医学部 2010年1月 本资料仅供内部使用 伏立康唑与氟康唑对念珠菌的“交叉耐药” 仅供内部使用 辉瑞总部对此问题的解释 一些体外研究显示伏立康唑与其它唑类药物存在 有限的“交叉耐药” 真菌对伏立康唑或其它唑类药物的耐药机制相似 但是，伏立康唑对念珠菌的体外活性是氟康唑的 10100倍 伏立康唑的体外抗菌谱包括对氟康唑耐药的克柔 念珠菌和对氟康唑敏感率下降的光滑念珠菌 伏立康唑与氟康唑念珠菌MIC值的相关性 美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组(MSG)一项多中心研究，采用 CLSI-M27A肉汤稀释法分析了1995-1999年2000株念珠菌血症致病菌株对常见 抗真菌药物的MIC值，显示伏立康唑与氟康唑的MIC存在一定相关性 但这种“交叉耐药”现象与临床疗效的关系并不确定 FLU(氟康唑) 8 敏感；16-32 剂量依赖性敏感；64 耐药 VOR(伏立康唑) 1 敏感；2 剂量依赖性敏感； 4 耐药 Antifungal susceptibility survey of 2,000 bloodstream Candida isolates in the United States. Ostrosky-Zeichner L et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:3129-3154. 仅供内部使用 伏立康唑与氟康唑念珠菌MIC值的相关性 美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组(MSG)一项多中心研究，采用 CLSI-M27A肉汤稀释法分析了1995-1999年2000株念珠菌血症致病菌株对常见 抗真菌药物的MIC值，显示伏立康唑与氟康唑的MIC存在一定相关性 但这种“交叉耐药”现象与临床疗效的关系并不确定 FLU(氟康唑) 8 敏感；16-32 剂量依赖性敏感；64 耐药 VOR(伏立康唑) 1 敏感；2 剂量依赖性敏感； 4 耐药 MIC=4g/ml MIC=1g/ml MIC=64g/mlMIC=8g/ml Antifungal susceptibility survey of 2,000 bloodstream Candida isolates in the United States. Ostrosky-Zeichner L et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:3129-3154. 仅供内部使用 伏立康唑与氟康唑念珠菌MIC值的相关性 研究结论与讨论 氟康唑与伏立康唑对念珠菌的MIC具有一定相关性 “交叉耐药”与临床疗效的关系并不清楚 伏立康唑的MIC低于其体内浓度， 因此“交叉耐药”的临床意义仍有待研究 既往研究显示，伏立康唑对氟康唑耐药菌株仍可能有临 床疗效 Antifungal susceptibility survey of 2,000 bloodstream Candida isolates in the United States. Ostrosky-Zeichner L et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:3129-3154. 仅供内部使用 伏立康唑补救治疗念珠菌病疗效 (33/55 ) (15/27 ) (16/36 ) Voriconazole treatment for less-common, emerging, or refractory fungal infections. Perfect JR et al. Clin Infect Dis 2003;36:1122-1131 Perfect JR等研究显示，对于前先接受氟康唑、伊曲康唑或两性霉素B的念珠菌病 （均为确诊或临床诊断）患者，伏立康唑补救治疗仍可获得满意疗效 仅供内部使用 伏立康唑补救治疗念珠菌病疗效 (7/10)(7/9) Voriconazole treatment for less-common, emerging, or refractory fungal infections. Perfect JR et al. Clin Infect Dis 2003;36:1122-1131 Perfect JR等研究同时显示，无论对于氟康唑耐药的白色念珠菌感染，还是非白 色念珠菌感染，伏立康唑均可获得满意疗效 仅供内部使用 伏立康唑与氟康唑在体外的“交叉耐药” 对伏立康唑临床疗效的影响 Correlation of MIC with outcome for Candida species tested against voriconazole-analysis and proposal for interpretive breakpoints. Pfaller MA et al. J Clin Microbiol. 2006 Mar;44(3):819-26 *Treatment of fluconazole-resistant candidiasis with voriconazole in patients with AIDS. Hegener P et al. AIDS 1998 Nov 12;12(16):2227-8. #Voriconazole treatment for less-common, emerging, or refractory fungal infections. Perfect JR et al. Clin Infect Dis 2003;36:1122-1131 Pfaller等分析了ARTEMIS研究（全球最大规模酵母菌药敏监 测研究）2001-2004年的结果（共8702株念珠菌），显示 伏立康唑对绝大多数念珠菌均保持敏感，敏感率为99%(1g/ml) 尽管氟康唑与伏立康唑的MIC存在一定相关性，但氟康唑不敏感 (MIC16g/ml) 的念珠菌菌株中，82%仍对伏立康唑敏感(1g/ml) 有临床研究显示，伏立康唑对氟康唑耐药的白色念珠菌或非白色念珠菌 感染有效率分别为77%*和78%#，显示体外“交叉耐药”可能对伏立康唑的 临床疗效影响不大 仅供内部使用 伏立康唑对念珠菌的MIC与临床疗效的关系 Correlation of MIC with outcome for Candida species tested against voriconazole-analysis and proposal for interpretive breakpoints. Pfaller MA et al. J Clin Microbiol. 2006 Mar;44(3):819-26 Pfaller等分析了4项伏立康唑初始或补救治疗念珠菌病的临床试验， 分析了伏立康唑对致病念珠菌的MIC与伏立康唑治疗成功率的关系（n=249, P=0.021) 仅供内部使用 伏立康唑对念珠菌保持高度敏感 A global evaluation of voriconazole activity tested against recent clinical isolates of Candida spp . Diagn Microbiol Infect Dis. 2009 Feb;63(2):233-6. 一项全球大型念珠菌药敏监测研究显示，伏立康唑对全球78个中心 20042007年间临床收集的7191株念珠菌的MIC50/MIC90分别为 0.008/0.25 g/mL，总体敏感率为98%。 仅供内部使用 伏立康唑对念珠菌的MIC分布没有明显变化 A global evaluation of voriconazole activity tested against recent clinical isolates of Candida spp . Diagn Microbiol Infect Dis. 2009 Feb;63(2):233-6. 该研究同时显示，与19972001年间（5866株念珠菌）相比， 20042007年间（7191株念珠菌）伏立康唑的MIC分布没有明显变化 仅供内部使用 伏立康唑治疗侵袭性念珠菌病的疗效 仅供内部使用 研究1. 伏立康唑序贯治疗确诊或拟诊严重侵袭性真菌感染的疗效和安 全性的前瞻性、开放、非对照、多中心研究（中国IV期试验） 伏立康唑治疗确诊或临床诊断侵袭性念珠菌病(N=22)疗效和真菌学清除率 参考文献：伏立康唑序贯治疗确诊或拟诊严重侵袭性真菌感染的疗效和安全性的前瞻性、开放、非对照、多中心研究。中华 医学会第一届感染与抗微生物治疗论坛会议论文。2009年9月。 伏立康唑治疗侵袭性念珠菌病的疗效 仅供内部使用 研究2. 伏立康唑与两性霉素B序贯氟康唑治疗非粒缺患者念珠菌血症的比较 研究结束时伏立康唑组与两性霉素B序贯氟康唑组的治疗成功率 参考文献：Voriconazole versus amphotericin B followed by fluconazole for candidaemia. Lancet 2005; 366: 143542 治疗成功率（%） 伏立康唑组（N=248） 两性霉素B序贯氟康唑组（N=248） Thank You 伏立康唑的药物相互作用及处理 辉瑞医学部 2010年1月 本资料仅供内部使用 禁止与伏立康唑合用的药物 仅供内部使用 药物/药物种类治疗用途合用几率药物浓度变化使用建议 西罗莫司免疫抑制剂 (用于肾移植患者) 移植患者西罗莫司浓度 Cmax升高556% AUC升高1014 禁止合用 利福平和利福布丁抗结核药低伏立康唑浓度禁止合用，或使用替代药 卡马西平抗癫痫药低伏立康唑浓度禁止合用，或使用替代药 长效巴比妥类: 苯巴比妥 镇静催眠、抗惊厥药低伏立康唑浓度禁止合用，或使用替代药 匹莫齐特抗精神病药极低匹莫齐特浓度禁止合用，或使用替代药 特非那定抗过敏药极低特非那定浓度禁止合用，或使用替代药 奎尼丁抗心律失常极低奎尼丁浓度禁止合用，或使用替代药 麦角生物碱产后止血、子宫复旧极低麦角生物碱浓度禁止合用，或使用替代药 与伏立康唑合用需要进行剂量调整的药物1 仅供内部使用 药物/药物种类治疗用途合用几率药物浓度使用建议 环孢素A免疫抑制剂移植患者环孢素浓度轻度合用时，环孢素剂量减半，并注意监测 停用伏立康唑后仍需监测，必要时调整剂量 长春新碱/ 长春花碱 恶性血液病/实体 器官恶性肿瘤 中长春新碱/长春花碱 浓度有可能 合用可能增加长春碱类的神经毒性 注意监测 他克莫司免疫抑制剂 (肝肾移植用药) 移植患者他克莫司 Cmax升高117% AUC升高221% 合用时，他克莫司剂量减至原剂量1/3 并监测药物浓度 磺脲类药物降糖药低磺脲类浓度可能注意监测血糖 他汀类药物降脂药低他汀类浓度可能适当降低他汀类药物剂量 苯妥英 抗癫痫药低伏立康唑浓度两者合用时，提高伏立康唑维持剂量 静脉：4mg/kg q12h5mg/kg q12h 或口服：200mg q12h400mg q12h (体重70%)。 （2）与其它抗真菌药物相比，伏立康唑治疗可更显