小儿药物性肾损害2（新）课件

小儿药物性肾损害的诊治 宁波市妇女儿童医院 康国贵 概 述 由药物所致的各种肾脏损害的一类疾病-药 物性肾损害。 肾脏是体内药物代谢和排泄的重要器官。 近年来随着多种抗生素等化学和中药的广泛应 用及某些药。 药物滥用，药源性肾脏损害增多。 药物引起急、慢性肾衰的报道日益增多，在 儿童发生率更高，占急性肾衰第一位。 小儿药物性肾损害流行病学显示，约20%34% 的急肾功能不全患者与应用肾毒性药物有关。 由于药物种类繁多及其滥用，药物引起的急、 慢性肾功能不全日益增多。 国外报道，在住院病人中约2%5%发生药源性 急性肾功能不全，在监护室病人中甚至可高达15% ，在老年人中,发生率更高。 许多药物在常规剂量时即可发生肾脏 损害； 药物所致的肾损害多缺乏特征性的临 床表现； 肾脏具有巨大的储备能力，药源性肾 损害不易及早发现。 临床医师对药物所致肾损害认识不足 ，常将药物所致肾损害的症状误认为肾功 能不全的尿毒症症状或原发性肾脏性疾病 表现，造成延误诊治，甚至发展为不可逆 转的肾衰竭而致死。 医师和患者对中药的肾损害认识不足 ，认为中药无害，其实中药致肾损害发生 率较高，近年来渐被人们所重视。 所以提高对药物肾毒性的认识、正确 合理地用药、尽量避免副作用及减少药源 性肾损害的发生率是临床医师的职责。 肾损害药物分类 儿科常见的几种药物性肾损害 肾脏易发生药源性肾损害的原因 发生机制 主要病理类型 主要临床类型 诊断 治疗 1.抗生素类：氨基糖甙类、头孢菌素类、 青霉素类等。 2.非甾体类消炎药：水杨酸类如乙酰水杨 酸，类胺类如乙酰胺基酚，吡唑酮类如保 泰松，有机酸类如吲哚美辛、布洛芬等。 3.物制品：干扰素、疫苗、血清、免 疫球蛋白等。 4.抗肿瘤药：顺铂、别嘌呤醇、甲氨蝶呤 、环磷酰胺等。 5.重金属：汞、铅、锂、金、砷等。 6.利尿剂：氨苯蝶啶、呋噻米、噻嗪类、甘露 醇、低分子右旋糖酐等。 7.抗惊厥药：苯妥英钠、卡马西平等。 8.止痛剂：吗啡、他可莫司等。 9.抗甲状腺功能亢进药物：丙硫氧嘧啶、甲 硫咪唑等。 10.中草药及中药制剂 植物类：含马兜铃酸类中药如关木通、广防己、青木 香、马钱子、雷公藤、山海棠、益母草、苍耳子、细辛、 芫花、罂粟壳、龙胆泻肝丸等； 动物类：鱼胆、全蝎、蜈蚣、斑蝥、红娘子、蟾蜍、 海马等； 矿石类：朱砂(硫化汞) 、雄黄(硫化砷) 、砒霜(三 氧化二砷) 、水银(汞) 、密佗僧(铅粉) 、硼砂(四硼酸 盐) 、胆矾(硫化铜)等。 导致中药肾损害的发生机制尚不十分明确,尤其对肾 脏存在不可逆的损伤,必须引起重视,要消除“中药安全无 毒”的错误观点,遵循辨证施治和中病即止的原则,避免不 合理使用中药。 肾损害药物分类 儿科常见的几种药物性肾损害 肾脏易发生药源性肾损害的原因 发生机制 主要病理类型 主要临床类型 诊断 治疗 1.氨基糖甙类抗生素：本类药物为高度水溶性，经肾 小球滤过后进入肾小管，其分子结构中强阳离子、氨基基 团（NH2），在近端曲管刷状缘处进入小管细胞与胞内 溶酶体结合，使后者的磷脂水解并形成髓样体，进而导致 溶酶体膜破裂，释出蛋白水解酶造成其它亚细胞单位和膜 的损伤，直至上皮细胞坏死。 氨基糖甙类肾损伤的危险因素： （1）.药物方面：不同药物品种的肾毒性大小不一， 此与其分子结构中氨基基团(NH2)数目有关，数目越多 则易与生物膜相互作用而毒性强。常用药中NH2数目： 新霉素6，庆大霉素、妥布霉素5，丁胺卡那4，链霉素3。 （2）药物剂量和持续时间：剂量愈大，时间愈长，对 肾脏损害愈重。 （3）机体本身：新生儿、老年人易发生肾损伤，此外 脱水状态，缺钾、内毒素血症、原有肝肾功能损害，或同 时伴用其它肾毒性药物（如环孢素A、头孢噻吩等）。 2内酰胺类抗生素 此类药物可致急性肾小管坏死或过敏性 间质性肾炎。 可有IgE升高、过敏性关节炎、淋巴结 肿大、溶血或肝功能损伤等。 肾脏受累表现为尿异常和肾功能损害。 尿检有蛋白尿、白细胞尿、偶有血尿。无 菌性白细胞尿常见。 嗜酸细胞尿：嗜酸细胞占白细胞的比例 5，有助于诊断。 3.利福平 常见的药物不良反应是胃肠道反应及肝毒性 。但其引发的急性肾衰竭预后严重。 临床上多发生于间歇.用药或中断治疗后再次 服用者，服药后23d内出现“流感”样症状、腹 痛、腹泻、肌痛、气喘、胸闷、少尿。 实验室检查常有血红蛋白和红细胞下降、蛋白 尿、血尿，血BUN和肌酐增高。 肾活检主要呈间质性肾炎性改变。 其确切发病机制尚不祥，多数学者认为与本剂 引发的抗体有关。 4.磺胺类药物 其肾损害有3种类型： （1）最多见的是磺胺结晶导致肾损伤。临床 表现为血尿、肾绞痛、尿中可检到磺胺结晶，甚 至少尿、无尿、肾衰竭； （2）过敏性间质性肾炎; （3）磺胺药偶可引发溶血性贫血。 5抗病毒药物的肾损害 （1）阿昔洛韦：当肾功能正常时，该药30 90以原型自尿中排出。当血浆浓度20 ug./ml ，可发生肾毒性。在肾小管（主要在集合 管）处形成结晶，可致梗阻。临床上表现为血尿 、白细胞尿、蛋白尿和结晶尿（针形结晶），并 可有血肌酐水平增高，但此多为暂时性，停药后 恢复正常。当原有肾疾患、脱水者易发生肾损伤 。 （2）更昔洛韦：全部由肾小球滤过，一般无 肾毒性，但在原有肾功能不全或同时伴用其它肾 毒性药时应当注意。 6.甘露醇 多见于重症病症，如颅内高压、新生儿缺氧 缺血性脑病等。其诱发的肾功能损伤易被忽视， 也增加了此类患儿治疗的复杂性和困难，应引起 重视。 主要表现为少尿或无尿、血肌酐、BUN增高。 一般在用药早期（24小时内）无明显肾毒性，随 用药时间延长、累积量增加而肾功能损害加重。 肾损害药物分类 儿科常见的几种药物性肾损害 肾脏易发生药源性肾损害的原因 发生机制 主要病理类型 主要临床类型 诊断 治疗 肾脏是药物排泄的重要器官，由于解剖和 生理上的特点，肾脏特别容易受到药物毒 性的损害。其解剖生理特点为: 1.肾脏血流丰富 肾重量仅占体重的0.4-0.5，但其 血流量占心搏出量的20-25，每100g肾 组织接纳血液约350ml/min，却是血流灌注 量最多的脏器，因此进入肾脏药物量相对 较大，且受药物毒性作用影响也大，当具 有肾毒性的药物随血流到达肾脏时可产生 病变。 2.肾髓质逆流倍增机理 维持肾脏浓缩功能的逆流倍增机理，使 肾髓质和乳头部药物浓度明显增高，.容易 导致肾乳头坏死。 3.肾小管在药物代谢中的作用 肾小管上皮细胞对许多药物具有分泌和 重吸收功能，因而细胞内药物浓度较高， 使小管细胞变性坏死发生率增高； 肾小管在酸化过程中的pH值变化，可影 响某些药物的溶解度，造成其在肾组织内 沉积，损害肾小管，远端肾单位在浓缩尿 液的同时，使肾小管腔内某些药物或其代 谢产物的浓度也随之增高，这些物质与小 管上皮细胞表面接触可造成损伤。 4.肾小球的结构 肾小球毛细血管和肾小管上皮细胞有较 大的表面积，与药物接触表面积大，又肾 小球滤过屏障的结构特点（内皮、基底膜 、足细胞及其裂孔隔膜构成的三重结构屏 障及电荷屏障）使大分子物质易停滞于局 部。 5.肾脏耗氧量大 肾组织代谢率高，需氧量大，多种酶作 用活跃，故易受损伤。 6.肾小管上皮及管周微毛细血管易损伤 肾小管上皮代谢旺盛，易受药物影响， 管周微毛细血管细长易受周围肾小管肿胀 的影响。 7.肾血流量不足的影响 血流动力学不稳定，如过度利尿导致脱 水，甚至休克，使血压下降肾小球滤过 率下降，常诱发药物中毒性肾病变 8.小儿肾储备力不足 小儿肾小球、肾小管到一定年龄才发育 成熟，特别在新生儿时期，本身肾储备力 不足，更易受多种因素影响。 肾损害药物分类 儿科常见的几种药物性肾损害 肾脏易发生药源性肾损害的原因 发生机制 主要病理类型 主要临床类型 诊断 治疗 1.直接肾毒性 药物本身或其代谢产物经肾排出时可 直接产生毒性作用，尤其易发生于代谢活 跃而药物又是浓缩的肾小管处。如可损及 细胞膜，改变膜的通透性和离子传输功能 ，或破坏胞浆线粒体抑制酶活性和蛋白合 成，此类损伤程度与剂量和疗程有关。 2.免疫炎症反应 药物可作为半抗原，引起抗原抗体 反应，沉积在肾小球，肾小管基膜，从而 激活补体引起损伤，损伤肾固有细胞又产 生新抗原，此外坏死肾小管上皮亦成为抗 原，致使自身抗体形成。此类损伤与药物 剂量无关。 3.梗阻性病变 药物本身或药物代谢产物引起机体代谢 改变，于肾内形成结晶，造成阻塞性肾病 变，如磺胺药引起结晶尿，抗肿瘤药产生 尿酸结晶阻塞致肾病变。 4.血流动力学影响 血管内皮细胞损伤：环孢素引发肾血管 内皮细胞损伤，丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑通 过抗中性粒细胞胞浆抗体损伤肾血管内皮 细胞；一些药物引起肾血管收缩，如非甾 体类抗炎药，通过降低前列腺素合成，引 起肾血管收缩，环孢素、他可莫司亦可引 起肾血管收缩。 5.代谢紊乱 抗肿瘤药物可引起肿瘤细胞溶解综合 征致肾损伤，表现为尿酸增加、高血钙等 ；糖皮质激素引起糖、蛋白质代谢紊乱， 利尿剂引起水电解质紊乱，均可致肾损伤 。 肾损害药物分类 儿科常见的几种药物性肾损害 肾脏易发生药源性肾损害的原因 发生机制 主要病理类型 主要临床类型 诊断 治疗 急性肾小管损伤或坏死 氨基糖甙类抗菌药物所致者最为常见，其次 为头孢类抗生素。中药类马兜铃酸均可对近端肾 小管上皮细胞造成直接肾毒性。 急性间质性肾炎 常由于青霉素及头孢菌素类药物产生过敏反 应所致，肾间质呈变态反应性炎症，表现为间质 高度水肿，有多数嗜酸细胞、淋巴细胞及单核 细胞浸润，肾小管基底膜呈线样沉积，常有IgG、 C3沉积。 肾小球病变 非甾体类抗炎药、利福平、青霉胺致肾损害 以肾小球改变为主。病理变化表现为肾小球肾炎 。用药不同，病变类型亦不同，利福平可引起新 月体肾炎，吲哚美辛、青霉胺可引起肾小球轻微 病变，局灶增生性肾炎、新月体肾炎或膜性肾病 。 肾血管病变 环孢素损伤肾小动脉致透明样变性，治疗甲 状腺功能亢进的丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑可引起血 管炎样改变。 肾损害药物分类 儿科常见的几种药物性肾损害 肾脏易发生药源性肾损害的原因 发生机制 主要病理类型 主要临床类型 诊断 治疗 1.急性肾衰竭：研究认为，近年在院内或院外发 生的急性肾衰竭中510与药物有关，部分病 例可表现为非少尿型，故易于被忽略，延误诊断 。 2.血尿，急性肾炎综合征：儿科比较多见，此易 被家长发现而及时就诊。 3.急性间质性肾炎：临床表现包括全身过敏反应 （主要是药物热、药疹和嗜酸细胞增多），肾脏 表现，主要表现尿异常和肾功能损害，即有程度 不一的蛋白尿、血尿、白细胞尿、嗜酸细胞尿、 腰痛、肾功能减退直至肾衰竭。以内酰胺类 抗生素多见。 4.梗阻性肾病：如磺胺结晶所致者。 5.其它：可表现为肾病综合征、尿崩症、水电解 质紊乱或缓慢进展的肾功能减退。 肾损害药物分类 儿科常见的几种药物性肾损害 肾脏易发生药源性肾损害的原因 发生机制 主要病理类型 主要临床类型 诊断 治疗 易患因素： 1、年龄：年龄愈小、年龄愈大，愈易患药 物性肾损害。 2、原有肾脏基础疾病。 3、脱水或有效循环血容量不足。 4、同时合用肾毒性药物。 5、用药量过大或时间过长。 临床表现：轻重不一，血尿、蛋白尿、结晶、夜 尿增多、不明原因的水肿、高血压，肾功能不全 时表现为非少尿型，尿比重低，有时呈慢性病变 ，特别是在原有肾脏病的基础上，不易觉察。 实验室检查：尿酶增高和肾小管性蛋白尿是诊断 药物性肾损害早期敏感指标，无法确定时考虑肾 活检肾病理学检查。 病理学检查：肾小球病变轻，肾小管、间质病变 重，易致慢性间质纤维化，注意血管病变。 肾小球早期损伤的实验室指标 1尿微量白蛋白（mAlb ）：正常值为30mg/24h 尿。尿mAlb和常规尿蛋白检测在临床意义上截然不同，常 规检查出现蛋白尿大多提示肾脏，特别是肾小球局部炎症 或损害，致滤过膜通透性增加所致，而微量白蛋白尿则提 示肾脏内高滤过高灌注的功能改变。本指标主要用于糖尿 病肾病和高血压肾病的早期诊断。 2尿转铁蛋白（uTf ）：分子质量，直径大小与 白蛋白接近，但带负电荷相对比白蛋白少，当电荷屏障发 生早期损害时，比白蛋白更易漏出.。uTf是项反映肾小球 滤过膜损伤的灵敏指标，但尿中浓度相对比白蛋白低很多 ，测定值离散度较大，且酸性尿中易降解。 3血2微球蛋白（2 -MG）：影响因素较 多，现较少用。 4血1-微球蛋白 (a1-MG)：a1-MG又称蛋白 HC，当GFR下降时，血清a1-MG与血清肌酐呈显著 正相关。但是，多发性骨髓瘤、肝功能损害及肝 癌等疾病对其有较大的影响。 5血微球蛋白（Cystatin C）：又叫半 胱氨酸蛋白酶抑制剂C，是一种非糖基化碱性蛋白 ，能自由滤过能小球，不被肾小管重吸收和分泌 ，是一种理想的内源性标志物，有报道GFR下降时 ，血Cystatin C的升高甚至早于内生肌酐清除率 的减低，但在肿瘤、艾滋病患者中发现其也增高 。 肾小管早期损害指标 1尿2微球蛋白（2 -MG）：2 MG经肾小球滤 过后，99%被近端肾小管重吸收。肾小管病变时，尿2 MG增高，正常尿浓度为0.2mg/L。因影响因素多，现少 用。 2尿视黄醇结合蛋白（RBP）：为维生素A携带蛋白。10% 为游离型，能滤过，原尿中的RBP 99%被肾小管吸收。肾 小管有吸收障碍时，尿RBP增高正常尿中RBP平均值为8- 10mg/mol肌酐。 3尿1-微球蛋白 (a1-MG)：分子量为24.831ku，游离 a1-MG占3060%，与IGA结合占4070%，游离型a1-MG能通 过肾小球，被肾小管吸收和代谢，而结合型不能通过肾小 球，尿中为0。 4尿酶 来源可分为血液和尿路两大类，对肾疾病诊断来说， 有重要诊断价值的是肾来源的大分子酶，主要集中在肾小 管上皮细胞的两个部位胞浆中的溶酶体和刷状缘。经过长 期临床实践，目前认为诊断价值较高且测定方法简便实用 的是N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）和丙氨酸氨基 肽酶（AAP），反映活动性的肾小管损伤。 （1）NAG：溶酶体酶之一，分子质量40.0ku ，近 曲小管细胞内含量最丰富，对小管活动性损伤反应灵敏， 往往是最早发生变化的指标。正常参考值1.81 2.37U/mmol 肌酐。 （2）AAP： 刷状缘酶之一，分子量280.0ku，与 NAG临床意义相近。 肾损害药物分