慢性乙型肝炎的优化治疗课件

慢性乙型肝炎的优 化治疗 北京大学第一医院 斯崇文 乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布 WHO and CDC fact sheets, available at and 全球60亿人口 20亿人曾感染HBV ，占全球人口1/3 慢性HBV感染者3. 5-4.0亿， 其中亚洲占2/3 ，中国占1/4 25%40%最终将 死于肝功能失代偿 、肝硬化或肝癌 Kew MC. Viral hepatitis Liaw YF et al. Liver 1989; Ikeda K et al. J Hepatol 1998. 肝硬化 失代偿期肝硬化 肝细胞癌(HCC) 2023% 615% 1220% 慢性乙肝是进展性疾病 5年内慢性乙型肝炎的病情进展情况 慢性乙肝 死亡 慢性乙型肝炎的难治性疾病 HBVcccDNA不易清除，难以消除HBV； 免疫耐受或免疫功能低下，难以清除病毒 ； 病毒耐药变异，对抗病毒药产生耐药； HBV DNA与宿主细胞DNA整合。 慢性乙肝的长期性疾病 慢性乙肝的长期性，表现为病程长和疗 程长。 慢性乙肝的治疗目标 持久抑制及消除HBV ； 改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变的进 展； 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的 发生； 改善生活质量和提高生存率。 1. AASLD guideline. 2007 2. EASL guideline 2009 3. APASL guideline 2008 4.中国“慢性乙型肝炎防治指南2005” “ 如何达到慢乙肝治疗目标如何达到慢乙肝治疗目标 n n 持续病毒抑制可导致：持续病毒抑制可导致： 减轻炎症、坏死减轻炎症、坏死. .、纤维化、纤维化 减少肝功能失代偿减少肝功能失代偿 减少肝硬化、减少肝硬化、HCCHCC发生率发生率 降低死亡率降低死亡率 持久抑制持久抑制HBVHBV复制复制 病毒抑制对肝病进展的影响病毒抑制对肝病进展的影响 通过长期抗乙肝病毒治疗以期 达到 不同的疗效及治疗终点 HBV DNA 下降及转阴 ALT,AST 复常 HBeAg 转阴 AntiHBe 出现 HBsAg 转阴或血 清转换 HBeAg 阳性患 者 HBeAg 阴性患 者 组织学改善 国内、外批准用于慢性乙肝的抗 HBV药物 干扰素 普通 干扰素（conventional interferon- ） 聚乙二醇化 干扰素 (peg-interferon-) 核苷（酸）类似物（nuc1eos(t)ide analogs） 拉米夫定 (lamivudine,LVD) 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil,ADV) 恩替卡韦 ( entecavir,ETV) 替比夫定 ( telbivudine,LdT) 替诺福韦 ( tenofovir,TDF),美国、欧 盟已批淮 干扰素与核苷(酸)类似物治疗慢性 乙肝 优缺点的比较 核苷（酸）类似物 抑制病毒作用强而快； 不良反应少而轻微， 可口服给药， 适应证较广，可用于肝功能失代偿 患者。 疗程相对不固定,须长期维持治疗; 疗效不够持久，停药后易复发，病 情恶化； HBeAg血清学转换率低； 长期应用可产生抗病毒耐药，使病 毒突破及病情恶化； 干扰素 有免疫调节和抗病毒作用; HBeAg血清学转换率较高; 疗效持久; 无耐药变异; 有固定疗程。 抑制病毒作用较弱、较慢； 不良反应较明显； 需要注射给药； 适应证较窄，不适用于肝功能失代 偿患者。 抗病毒药优化治疗的背景抗病毒药优化治疗的背景 n n 抗病毒治疗对慢性乙肝的治疗有了极大进步，但目前的抗抗病毒治疗对慢性乙肝的治疗有了极大进步，但目前的抗 病毒疗效尚不满意，需要进一步优化治疗提高疗效；病毒疗效尚不满意，需要进一步优化治疗提高疗效； n n 优化治疗的目的是提高疗效，最大程度减少疾病进展：优化治疗的目的是提高疗效，最大程度减少疾病进展： 提高病毒学应答；提高病毒学应答； 提高生化学应答；提高生化学应答； 提高提高HBeAgHBeAg 和和HBsAgHBsAg血清学应答；血清学应答； 提高组织学应答；提高组织学应答； 减少和预防耐药的发生。减少和预防耐药的发生。 n n 优化抗病毒治疗对干扰素和核苷（酸）类似物具有共性。优化抗病毒治疗对干扰素和核苷（酸）类似物具有共性。 慢性乙肝的优化治疗 实现优化的个体化治疗方案，应达到以下 优化指 标。 基线低载量HBV DNA和高ALT水平 ； 达到早期病毒学应答； 提高HBeAg和HBsAg转阴和血清转 换率； 降低抗病毒耐药率。 基线低载量HBV DNA和高ALT 水平， 能提高抗病毒治疗的疗效 患者比例患者比例(%)(%) HBeAgHBeAg 血清转换血清转换 = = HBeAgHBeAg 阴性阴性, , HBeAbHBeAb 阳性阳性 姚光弼 肝脏杂志 2007年第12卷 N=355 n=284 n=270 n=237 n=227N=355 n=284 n=270 n=237 n=227 拉米夫定长期治疗拉米夫定长期治疗, ,高高ALTALT较患者较患者的的 HBeAgHBeAg血清转换率高血清转换率高 LamperticoLampertico P P et al.et al. AASLD 2008. Abstract 896. AASLD 2008. Abstract 896. HBeAg HBeAg 状态状态 HBV DNAHBV DNA转阴率转阴率 (%)(%) 6565 P P 8 logHBV DNA 8 log HBV DNA 104 Lai CL, et al. Hepatology 2005; 42(suppl 1):232A233A (Abstract 92) HBeAg转阴率 0 20 40 60 80 100 47 28 14 5 88 89 79 53 0 20 40 60 80 100 0 HBV DNA 104 104 治疗24周血清 HBV DNA 水平 (copies/mL) n=329 n=115 n=158 n=259 L-dt 治疗慢性乙肝，24周HBV DNA 水平 预测2年病毒学应答 20320357578383107107178178181816161010 104104周时周时HBV DNAHBV DNA转阴率转阴率 (%)(%) 6161 4040 2020 8888 7878 6363 2020 8282 0 0 1010 2020 3030 4040 5050 6060 7070 8080 9090 100100 4 4 4 4 HBeAgHBeAg+ +HBeAgHBeAg 2424周时的周时的HBV DNA (logHBV DNA (log10 10 copies/ copies/mLmL) ) Di Di BisceglieBisceglie A A et alet al. . HepatologyHepatology 2006; 44 ( 2006; 44 (SupplSuppl 1): 230A. Abstract 112. 1): 230A. Abstract 112. QL= 4 log % 耐药率 4 26 67 0 20 40 60 80 100 6 log % Resistance 替比夫定治疗慢性乙肝，早期替比夫定治疗慢性乙肝，早期(24(24周周) )病毒应答病毒应答 与治疗与治疗2 2年的耐药率明显相关年的耐药率明显相关 24周血清HBV DNA 水平（copies/ml） HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者 DiBisceglie A, Lai CL, Gane E, et al. Hepatology, 2006, 44(4, Suppl 1): 230A. Abstract 112. QL=300 copies/ml 核苷(酸)类似物治疗路线图概 念 核苷酸类似物治疗路线图是根据早期病毒应 答， 决定下一步优化治疗方案，提高疗效，降低 耐药 率，实现优化的个体化治疗。 开始治疗 初始应答: 从基线下降1logIU/ml 核苷(酸)类似物治疗路线图概念(一) 12周病毒学应答的管理流程 继续治疗至24周 再评估疗效 原发性无应答: 从基线下降2 000 IU/mL (10 000 copies/ml) 评估24周病毒学应答 Keeffe et al 2007 继续治疗 每6个月监测一次 高耐药基因屏障 抗病毒药*，每3 个月监测一次， 至48周病毒仍 阳性应加用或换 用互不交叉耐药 的抗病毒药 低耐药基因屏障 抗病毒药，可加 用或换用互不交 叉耐药的抗病毒 药 应加用或换用其它 抗病毒药 应加用或换用互 不交叉耐药的抗 病毒药 指 LVD、LdT * 指ETV、ADV、TDF 理想应答理想应答 10103 3 拷 拷贝贝/ /mlml HBeAgHBeAg阳性患者阳性患者 ALTALT2ULN2ULN 和和HBV 10103 3 拷贝 拷贝/ /mlml 继续单药治疗继续单药治疗 并进行疗效及耐药监测并进行疗效及耐药监测 HBeAgHBeAg阴性患者阴性患者 HBV DNA20,000 32%52%16% 在24周时 HBsAg 20,000 HBsAg (IU/ml) 51 32 19 0 10 20 30 40 50 60 病人比例 PEG IFN -2a单药治疗24周HBeAg定 量的价值 （NPV 优于 HBVDNA定量的预测） All Patients (n=263) 52% (n=137) 21% (n=54) 27% (n=72) HBeAg血清转换 72周 HBeAg (PEIU/ml) 24周 52% (71/137) 20% (11/54) 100 10 10-100 4% (3/72) NPV=96% Fried et al. Hepatology 2008. 治疗中 HBsAg 水平动态检测， 可以区分应答者和复发者以及无 应答者 应答者 (N=12) 无应答者 (N=18) Moucari et al. Hepatology 2009 HBsAg log IU/mL 治疗 治疗 应答者 (N=12) 复发者 (N=18) 核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎 的耐药管理 抗病毒耐药的危害及后果 n使抗病毒治疗失效； n导致肝脏疾病进展； 病毒学突破(viral breakthrough)、生化学 突破(biochemical breakthrough) 、 HBV血清 学逆转及组织学恶化 发生肝炎急性恶化,肝脏失代偿和肝衰竭 肝移植失败 n降低后续抗病毒治疗的疗效及产生耐药； 疗效降低 耐药率升高 产生多药耐药 n抗病毒耐药株的传播 ? LocariniLocarini SA, Seminar in liver disease. 2006, 26:163 SA, Seminar in liver disease. 2006, 26:163 几种核苷类似物在初治患者中的耐 药发生率 LVD 基因型耐药2 HBeAg(+)患者 23 46 55 71 65 0 20 40 60 80 100 12345 耐药率 (%) 年数 HBeAg(+)及(-)患者 ETV 基因型耐药 0 20 40 60 80 100 1234年数 累积耐药发生概率 (%) 5 1.21.2 ADV 基因型耐药3 HBeAg(-)患者 0 3 11 18 29 0 20 40 60 80 100 12345年数 耐药累积发生概率 (%) 0 20 40 60 80 100 年数 耐药率 (%) HBeAg(+)HBeAg(-) LdT 基因型 耐药与病毒学突破4,5 5 25 2 11 12345 663278149120108N = NDNDND 998796688592N =159 183134NANA60N =458 222458 222N = 对现有数据的综合 (非直接比较性数据) 1. Tenney DJ, et al. Hepatol Int 2008;2:A88A89, and oral presentation at APASL 2008. 2. Lok A, et al. Gastroenterology 2003;125: 17141722. 3. Hadziyannis S, et al. Gastroenterology 2006;131:17431751. 4. Adapted from Standrigg DN, et al. J Hepatol 2006; 44(Suppl.2):S191(Poster 514), and presentation at EASL 2006. 5. Adapted from Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009:136:486495. 抗病毒耐药的管理，预防重于治疗 。 预防抗病毒药物耐药的方法 n抗病毒药的合理应用； n使用强效，低耐药的抗病毒药物； n定期监测病毒应答； n早期病毒应答,快速持续抑制病毒载量至不可 测水平；如疗效不佳应及时换药 ； n提高患者依从性,避免不规则用药 Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:67969