临床肿瘤学精品教学（汕头大学）11抗恶性肿瘤药课件

高分飞 学习目标 在本次课结束时，每位同学能 列举细胞毒类抗肿瘤药依据生化机制的分类和代 表药； 列举细胞毒类抗肿瘤药的共有毒性反应和一些特 有毒性反应； 说出抗肿瘤药细胞周期特异性与非特异性药物的 区别； 复述抗肿瘤药应用的原则，分析肿瘤化疗方案符 合的用药原则； 关注非细胞毒类抗肿瘤药（尤其是分子靶向抗肿 瘤药）的进展。 The Aim of Cancer Treatments Palliation缓解症状，姑息治疗 Alleviation of symptoms Increased survival and improved quality of life Remission 临床治愈 all macroscopic and microscopic features of the cancer disappear, though disease is known to persist Cure治愈 all the cells of the clone must be destroyed 目前主要治疗手段 Six Established Therapeutic Modalities Surgery (外科手术)：实体瘤 Rediotherapy (放射治疗)：鼻咽癌、早期声带癌 Cytotoxic chemotherapy (化学治疗,化疗) Endocrine therapy (内分泌治疗) Immunotherapy (免疫治疗) Biological/targeted therapy (生物治疗) CTM treatment (中医治疗) Multi-modality treatment 肿瘤化疗的障碍 毒性反应 选择性差 “杀敌一千，自损五百” 耐药性 不敏感 从单一治疗向综合治疗 从单一药物到联合用药 从姑息治疗向根治治疗 从细胞毒性药物向针对机制多环节新型 药物 抗恶性肿瘤药的三大趋势 生长比率 (Growth fraction, GF) GF大：早期。急性白血病、何杰金病 、绒癌，对药物敏感； GF小：晚期。慢性白血病、多数实体 瘤，对药物敏感 GF=GF= 肿瘤增殖期细胞数肿瘤增殖期细胞数 总肿瘤细胞数总肿瘤细胞数 静止细胞群 非增殖细胞群（G0期） 对药物不太敏感，是复发根源。 抗肿瘤药的发展 1946年，化学战中的细胞毒氮芥及其衍 生物有抑瘤作用，但选择性差，故称细胞毒 剂(cytotoxic agents)。 50年代中期之后的十余年，寻找毒性较低的 抑制免疫功能的抗肿瘤药物，如抗嘌呤类(6- MP)、阿霉素等抗生素。 70年代中期，由抗细胞繁殖药物转向多因素 的免疫调节药。 今近年，肿瘤的生物治疗（分子靶向治疗） 受到重视。 抗恶性肿瘤药的分类 按作用方式分： 1.细胞毒类（传统化疗药物） 2.非细胞毒类 体内激素平衡药 生物反应调节药 (biological response modifiers, BRMs) 单克隆抗体 细胞分化诱导剂 细胞凋亡诱导剂 抗肿瘤侵袭及转移药 新生血管生成抑制剂 肿瘤耐药性逆转药 肿瘤基因治疗药物 细胞毒类抗肿瘤药 1根据药物化学结构和来源 1.烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等。 2.抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。 3.抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、博来霉素等。 4.抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇 类等。 5.杂类：铂类配合物和酶等。 细胞毒类抗肿瘤药 2根据抗肿瘤作用的生化机制 1.干扰核酸生物合成的药物（抗代谢药） 二氢叶酸还原酶抑制剂：甲氨蝶呤 胸苷酸合成酶抑制剂：5-FU 嘌呤核苷酸互变抑制剂：6-MP (巯嘌呤) 核苷酸还原酶抑制剂：HU (羟基脲) DNA多聚酶抑制剂：Ara-C (阿糖胞苷) 2.直接影响DNA结构与功能的药物 烷化剂：氮芥、噻替派、白消安 破坏DNA的铂类配合物：顺铂、卡铂 破坏DNA的抗生素类：丝裂霉素、博来霉素 拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类 3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：放线菌素、阿霉素 4.干扰蛋白质合成与功能的药物 微管蛋白活性抑制剂：长春碱类、紫杉醇类 干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉生物碱类 影响氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶 细胞毒类抗肿瘤药 3根据药物作用的周期或时相特异性 1.细胞周期非特异性药物 (cell cycle nonspecific agents，CCNSA)： 能杀灭增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞 的药物，如烷化剂和抗癌抗生素等。 杀伤作用强，呈剂量依赖性，临床以静推为宜。 2.细胞周期特异性药物 (cell cycle specific agents，CCSA)： 仅对增殖周期某些时相敏感的药物，抗代谢药物甲 氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷等主要作用于S期；长春 碱类主要作用于M期。 杀伤作用弱，呈时间依赖性，临床以缓慢滴注、肌 注或口服为宜。 细胞增殖周期和药物作用示意图 细胞周期(时相)特异性药物 细胞周期非 特异性药物 烷化剂 抗肿瘤抗生素 铂类配合物 抗代谢药物长春碱类药物 一、影响核酸生物合成的药物 抗代谢药 原理：化学结构与核酸代谢的必需物 质如叶酸、嘌呤、嘧啶、核苷酸等相 似，特异性干扰核酸的代谢，阻止细 胞的分裂和增殖。 竞争与酶结合 以伪代谢物参与代谢 主要作用于S期细胞，属细胞周期特 异性药物。 特点： 起效慢 多数对白血病有效(5-FU除外) 长期应用可产生耐药性 选择性不高、不良反应常见，对快速分 裂的正常细胞毒性大：骨髓和肠上皮 分类 1. 二氢叶酸还原酶抑制剂：MTX (甲氨 蝶呤) 2. 胸苷酸合成酶抑制剂：5-FU (5-氟尿 嘧啶) 3. 嘌呤核苷酸互变抑制剂：6-MP (巯嘌 呤) 4. 核苷酸还原酶抑制剂：HU (羟基脲) 5. DNA多聚酶抑制剂：Ara-C (阿糖胞苷 ) I. 甲氨蝶呤 (Methotrexate, MTX) 机理： 竞争性抑制二氢叶酸还原酶，dTMP合成受阻，DNA合成障 碍 也可阻止嘌呤核苷酸合成，干扰蛋白质合成 适应症： 儿童急性白血病、绒癌 Severe disabling psoriasis (牛皮癣) Refractory rheumatoid arthritis (类风湿性关节炎) 不良反应： 消化道反应：口腔、胃肠道粘膜损害 骨髓抑制（用后肌注亚叶酸钙作救援剂，保护骨髓正常细 胞） 肝肾损害 致畸、死胎、流产 Antimetabolite-Methotrexate n Dihydrofolate(二氢叶酸) Methotrexate(氨甲蝶呤) pteridine ring p-aminobenzoic acid glutamyl residues 丝氨酸 甘氨酸 II. 5-氟尿嘧啶 (5-fluorouracil, 5-FU) 机理： 转化为5F-dUMP，抑制dTMP合成酶，影响 DNA合成 转化为5F-UMP，掺入RNA干扰蛋白质合成 适应症：较广 1.胃肠道癌：如食管、胃、肠、胰腺、肝癌 2.乳癌 3.绒癌：与放线菌素D并列首选 4.头颈部癌、卵巢癌、膀胱癌、甲状腺癌 不良反应： 骨髓和消化道毒性 脱发、皮肤色素沉着 偶见肝肾损害 III. 6-巯基嘌呤 (6-mercaptopurine, 6-MP) 机制： 转化成硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为 腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍 核酸合成。 适应症： 1. 急淋：急粒、慢粒、单核粒，儿童病人 的疗效较佳，用于维持治疗 2. 绒癌：疗效不如5-FU、DACT、 MTX 3. 免疫抑制：硫唑嘌呤较6-MP（前者代谢 产物）更强、较持久，多用 IV. 羟基脲 (hydroxyurea, HU) 机制： 抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸脱氧胞苷酸 ，抑制DNA合成 适应症： 1.慢粒：疗效不亚于白消安，二药无交叉耐药性 。治后生存达50以上 2.黑色素瘤 3.可使肿瘤细胞集中于G1期，可用作同步化药物 不良反应： 骨髓抑制 消化道反应轻 致畸 V. 阿糖胞苷 (cytarabin, Ara-C) 机制： 1. Ara-C Ara-CDP/ Ara-CTP抑制DNA 多聚酶影响DNA合成 2. 掺入DNA，抑制DNA复制 适应症： 急粒、急单：单用缓解率28 与常用抗肿瘤药无交叉耐药性 不良反应： 骨髓抑制和胃肠道反应 静注可致静脉炎 Antimetabolites - Summary Classical cell-cycle dependent agents Require bioactivation Classes Antifolates Antinucleotide analogs Inhibit enzymes required for DNA synthesis Toxicities extend to tissues with higher rates of cellular turnover 二、影响 DNA结构与功能的药物 1. 烷化剂 2. 铂类配合物 3. 抗生素 4. 拓扑异构酶抑制剂 I. 烷化剂 (Alkylating agents) 机制： 活泼基团(CH2-CH2-或N-CH2 )与 DNA、 RNA或蛋白质中的 NH2、SH、OH、 COOH或磷酸起作用而取代 H(烷化反应) 结果： 通常与 DNA双螺旋上的鸟嘌呤第7位N共 价结合 与链内不同碱基交叉连结，阻止DNA复制 DNA断裂有丝分裂停止细胞死亡 Mechanism of action of alkylating agents Mechlorethamine (氮芥) CH2-CH2-Cl CH3-N CH2-CH2-Cl SN1 intramolecular cyclization with release of Cl CH2 CH3-N CH2 CH2-CH2-Cl + Cl- + 1 3 7 65 4 2 + 1 3 7 6 5 42 CH2-CH2-Cl CH3-N CH2-CH2 Guanine (鸟嘌呤) 烷化剂 (Alkylating agents) 特点： 周期非特异药物 广谱 缺点： 选择性低，毒性大：对骨髓、胃肠、生殖 系统、肝肾产生毒性；致畸 烷化剂 (Alkylating agents) Five classes: 1.Nitrogen mustard derivatives (氮芥类) Mechlorethamine (氮芥, 双氯乙基甲胺) Cyclophosphamide (环磷酰胺) Ifosfamide (异环磷酰胺) Melphalan (美法仑， (左旋)苯丙氨酸氮芥) Chlorambucil (苯丁酸氮芥) 2.Ethylenimine derivatives (乙烯亚胺类) thiotepa (噻替派) 3.Alkyl sulfonates (烷基磺酸盐) Busulfan (白消安，马利兰) 4.Triazine derivatives (三嗪类) 5.Nitrosoureas (亚硝脲类) carmustine (卡莫司汀，卡氮芥) 氮芥 (nitrogen mustard) 双氯乙胺烷化剂 特点： 起效快：i.v. 3 min内起效 短：数min被破坏，但作用效果持久 适应症： 恶性淋巴瘤：淋巴肉瘤、何杰金氏病、尤其是纵 隔受压迫者 半身化疗：鼻咽癌、肺癌 MOPP regimen: Mechlorethamine + Vincristine (Oncovin) + Procarbazine + Prednisone 不良反应： 常见、明显(见上) 此外，i.v.不能漏出皮下(可致坏死) 环磷酰胺 ( Cyclosphosphamide, CTX) 药理作用： CTX磷酰胺氮芥与DNA交联 特点： 1.抗瘤谱广 2.化疗指数较多种烷化剂大 3.大剂量冲击或中剂量间竭给药优于小量持续给药 适应症：几乎什么瘤都用 恶性淋巴瘤类：淋巴肉瘤、何杰金氏病、网织细胞瘤，有效 5090 卵巢癌(44)、乳腺癌(32)、多发性骨髓瘤(29)、精原细胞 瘤(40) 急性淋巴性白血病 治疗自身免疫性疾病 不良反应 1.骨髓抑制 2.脱发较其他烷化剂大(3060) 3.出血性膀胱炎(hemorrhagic cystitis) Metabolism of cyclophosphamide CYP2B Acrolein(丙烯醛) Phosphoamide mustard(磷酰胺氮芥) Cyclophosphamide Phosphoramide mustard is responsible for tumor effects Acrolein causes hemorrhagic cystitis. Mesna (美司钠,巯乙磺 酸钠 ) can prevent it. Acrolein (丙烯醛) Phosphoramide mustard (磷酰胺氮芥) 噻替派 (thiotepa, thiophosphoramide) 乙酰亚胺类烷化剂的代表药 机制类似氮芥 抗瘤谱广 乳腺癌、卵巢癌 肝癌 恶性黑色素瘤 膀胱癌 不良反应 骨髓抑制 局部刺激性小，可静脉注射、肌内注射及动 脉内注射和腔内给药 白消安 ( Busulfan, 马利兰 Myleran) 甲烷磺酸酯类，体内解离后起烷化作用 对粒细胞膜通透性较强，小剂量即抑制 粒细胞生成 慢粒: 首选 慢粒急性病变无效 不良反应 骨髓抑制 久用致闭经或睾丸萎缩 卡莫司汀 (carmustine, 卡氮芥，BCNU) 亚硝脲类烷化剂 烷化DNA，对蛋白质和RNA也烷化 高度脂溶性，可过血脑屏障 适应证： 脑瘤 恶性淋巴瘤、骨髓瘤 不良反应 骨髓抑制 胃肠道反应 肺部毒性 1 3 7 65 4 2 -CH2CH3 -CH2CH3 BCNU guanine Buckner J et al. N Engl J Med 2001;344:686-688 DNA Interstrand Cross-Link Formed by Carmustine, Lomustine, and Other Bifunctional Nitrosoureas Cytosine (胞嘧啶) Guanine (腺嘌呤) II. 破坏DNA的铂类物质 顺铂 (Cisplatin), 卡铂 (Carboplatin) 药理作用： 与DNA单链(或双链)的碱基形成交叉联结破 坏DNA结构与功能 适应症：抗瘤谱广 1.睾丸癌：+长春碱、博莱霉素，80完全缓解、 部份治愈 2.食道癌：+平阳、+长春新碱，有效70 3.肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌有效 不良反应： 顺铂：主要是肾毒性、胃肠反应、听力、周围 神经炎 卡铂：毒性较低，骨髓抑制。 Platinum compounds Cisplatin (顺铂) Carboplatin (卡铂) Oxaliplatin (奥沙利铂) Covalently(共价 键) bind to nucleophilic(亲 核的) sites on DNA Alkylating Agents - Summary Largest class of antineoplastic drugs Nitrogen Mustards(氮芥) Nitrosoureas(亚硝基脲) Platinum Compounds (铂类) All are electrophilic compounds that react with DNA Monofunctional: Nitrogen mustards(氮芥) and platinum compounds(铂类) Bifuctional: Nitrosoureas(亚硝基脲) Toxicities vary depending on the particular compound Many have severe bone marrow suppression Platinum compounds tend to show more renal toxicities III. 破坏DNA的抗生素类 丝裂霉素 (Mitomycin) 机理： 与 DNA的双链交叉联结，抑制DNA复制或使其 断裂，为周期非特异药物 适应症：抗瘤谱广 乳癌、胃癌结、直肠癌、胰癌胆道癌、慢粒、 恶性淋巴瘤 不良反应： 除常见的毒性（持久骨髓抑制）除外，还可引 起下述毒性： 1. 心肺毒性：突发心衰、间质性肺炎 2. 漏出血管外可致坏死 3. 肾毒性 博莱霉素 (Bleomycin) 机理： 能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧 自由基，使 DNA单链断裂阻止DNA复 制 适应症： 1. 鳞状上皮癌: 食道(首选)、头颈、阴茎、 外阴、宫颈癌 2. 睾丸癌： 不良反应： 间质性肺炎或肺纤维化 IV. 拓扑异构酶抑制剂 DNA拓扑异构酶催化DNA链的断裂和结合，从而控制DNA的拓扑状 态。 在RNA转录过程中，拓扑异构酶参与了超螺旋结构模板的调节。 主要存在两种哺乳动物拓扑异构酶。 DNA拓扑异构酶I通过形成短暂的单链裂解-结合循环，催化DNA复制的拓 扑异构状态的变化； 拓扑异构酶II通过引起瞬间双链酶桥的断裂，然后打通和再封闭，以改变 DNA的拓扑状态。哺乳动物拓扑异构酶II又可以分为II型和II型。 拓扑异构酶毒素类药物的抗肿瘤活性与其对 酶-DNA可分裂复合物的稳定性相关。这类药 物通过稳定酶-DNA可分裂复合物，有效地将 酶转换成纤维毒素。 拓扑异构酶I型毒素：喜树碱（Camptothecin）及 其类似体。 哺乳动物异构酶II型毒素：阿霉素（adriamycin） 、放线霉素D (actinomycin D)、道诺霉素 (daunomycin)、VP-16、VM-26、鬼臼毒素。 喜树碱类 (Camptothecine) 喜树碱 (Camptothecin, CPT) 羟喜树碱(hydroxycamptothecin, HCPT) 机制： 抑制TOPO- 适应证： 细胞周期非特异性药物， 对S期作用强于G1和G2期 胃癌、绒癌、恶性葡萄胎、急慢粒 膀胱癌、大肠癌、肝癌 不良反应 CPT不良反应较大，HCPT毒性反应较小 泌尿道刺激症状、消化道反应、骨髓抑制、脱发 鬼臼毒素衍生物 鬼臼毒素(podophyllotoxin) 抑制微管蛋白聚合，破坏纺锤丝形成 鬼臼毒素衍生物 依托泊苷(etoposid, VP16) 替尼泊苷(teniposid, VM-26) 抑制TOPO-II 适应证： 细胞周期非特异性药物， 主要作用于S期和G2期 肺癌、睾丸肿瘤 恶性淋巴瘤 VM-26对脑瘤亦有效 不良反应 骨髓抑制、消化道反应 三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 嵌入 DNA碱基间，阻止RNA合成 放线菌素 D (Dactinomycin) 机制： 嵌入 DNA双螺旋鸟嘌呤与胞嘧啶之间，抑制 RNA多聚酶mRNA合成 适应症：抗瘤谱窄 1. 绒癌：恶性葡萄胎：50-70 2. 肾母细胞瘤：手术+放疗+本药，治好80 3. 恶性淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤 不良反应： 胃肠反应、骨髓抑制、脱发、皮炎、畸胎等 多柔比星 (阿霉素)(Doxorubicin, ADM) 药理作用： 嵌入DNA之间mRNA生成和DNA复制 适应症：抗瘤谱广、疗效高 乳癌(3143)、肺癌(1236) 骨肉瘤(30)、何杰金氏病、胃癌、肝癌 、膀肮癌、肉瘤 不良反应： 除抗癌药常见毒性外，最严重毒性反应为 心肌退行性病变和心肌间质水肿。 Daunomycin (Daunorubicin) DNA intercalation 柔红霉素 (daunorubcin, daunomycin) 四、抑制蛋白质合成与功能的药物 1. 微管蛋白活性抑制剂： 长春碱类和紫杉醇类 2. 干扰核蛋白体功能的药物： 三尖杉生物碱类 3. 影响氨基酸供应的药物： L-门冬酰胺酶 I. 微管蛋白活性抑制药 西方紫杉树长春花 紫杉烷 紫杉酚 长春碱类 (Vinka alkaloids) Vincristine Vinca rosea (periwinkle plant) (长春花) Vinblastine(长春花碱) Vincristine(长春新碱) Vinleuosine(环氧长春碱， 长春罗新) Vinrosidine(异长春碱，长 春罗定) 细胞周期特异性药物，作用于 M期， 使有丝分裂停止于中期 适应症： VLB：急白、淋巴瘤、绒癌 VCR：急淋(诱导剂)、恶性淋巴瘤(20)乳 癌(20)、肺癌 不良反应： VLB：骨髓抑制、脱发、胃肠道反应 VCR：骨髓抑制不明显，外周神经炎明显 紫杉醇类 (paclitaxel, taxol) 机制 促进微管聚合，并抑制 其解聚，使纺锤体失去 正常功能，细胞有丝分 裂停止。 适应症 卵巢癌、乳腺癌 肺癌、食管癌、大肠癌 、黑色素瘤、头颈部癌 、淋巴瘤、脑瘤 不良反应 骨髓抑制 神经毒性 心脏毒性 过敏反应 II. 干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉生物碱类 机制： 抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解，释出新 生肽链 细胞周期非特异性药物，对S期细胞作用明显。 适应症 急粒 急单、慢粒、 恶性淋巴瘤 不良反应 骨髓抑制 消化道反应、脱发 偶有心脏毒性 III. 影响氨基酸供应的药物 L-门冬酰胺酶 (L-asparaginase) 正常细胞能合成L-门冬酰胺，而某些肿瘤 细胞不能合成； L-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使 肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，生长受抑制 ； 主要用于急淋 常见不良反应有消化道反应等 偶见过敏反应，应作皮试 蛋白质合成蛋白质合成 细胞细胞 有丝分裂有丝分裂 嘌呤前体嘌呤前体嘧啶前体嘧啶前体 肌苷酸肌苷酸 鸟苷酸鸟苷酸腺苷酸腺苷酸 尿苷酸尿苷酸 胞苷酸胞苷酸脱氧脱氧 尿苷酸尿苷酸 脱氧脱氧 鸟苷酸鸟苷酸 脱氧脱氧 腺苷酸腺苷酸 脱氧脱氧 胸苷酸胸苷酸 脱氧脱氧 胞苷酸胞苷酸 阿糖胞苷 抑制DNA多聚糖 紫杉醇类 促进微管聚合 羟基脲 抑制核苷酸还原酶 长春碱类 抑制微管聚合 喜树碱类 鬼臼霉素衍生物 抑制拓扑异构酶 三尖杉生物碱类 干扰核蛋白体功能 L-门冬酰胺酶 水解门冬酰胺 氨基酸氨基酸 巯嘌呤 抑制嘌呤核苷酸互变 氨甲喋呤 抑制二氢叶酸还原酶 氟尿嘧啶 抑制胸苷酸 合成酶 蒽环类抗生素放线菌素 嵌入DNA干扰转录过程 博来霉素 DNA单链断裂 烷化剂顺铂丝裂霉素 与DNA交联双链破坏 Cytostatics(Cytostatics(细胞生长细胞生长 抑制剂抑制剂): alkylating ): alkylating agents and cytostatic agents and cytostatic antibiotics (1), antibiotics (1), inhibitors of inhibitors of tetrahydrofolate tetrahydrofolate synthesis (2), synthesis (2), antimetabolites (3)antimetabolites (3) Targeting of Antineoplastic Drug Action 细胞毒类抗恶性肿瘤药存在的问题 1. 对大多数恶性瘤疗效仍不高 2. 毒性大：选择性低 3. 耐药性：化疗失败 毒性反应 近期毒性 共有毒性反应：出现较早，发生于增殖迅速的组织 骨髓抑制：血细胞寿命越短，越容易减少；白细胞血小板 红细胞 消化道反应：恶心、呕吐 脱发：戴冰帽 特有毒性反应：较晚，长期大量用药，累及心、肾、肝等 重要脏器 心脏毒性：多柔比星 呼吸系统毒性：博来霉素 肝脏毒性：L-门冬酰胺酶、放线菌素、环磷酰胺 肾和膀胱：环磷酰胺、顺铂 神经毒性：长春新碱；顺铂、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶 变态反应：多肽类或蛋白质， L-门冬酰胺酶、博来霉素 毒性反应 远期毒性：长期生存患者 第二原发恶性肿瘤： 化疗药物有致突变和致癌的慢性毒性反应，尤 其是烷化剂 不育和致畸 影响生殖细胞的产生和内分泌功能 Chemotherapy Chemotherapy of tumors: of tumors: principal and principal and adverse effecsadverse effecs 耐药性(resistance) 天然耐药性(natural resistance) 获得耐药性(acquired resistance)： 多药耐药性(multidrug resistance, MDR): 细胞膜上 出现P-糖蛋白(P-glucoprotein)，药物外排泵 耐药性的遗传基础 突变 分裂次数越多（瘤愈大），耐药株出现机会愈大 耐药性的生化机制 肿瘤细胞内活性药物减少(摄取减少、灭活降低、 外排增加等) 受体或靶酶改变 代谢途径改变 DNA修复增加等 Mechanisms of Cytostatic Resistance Distinctive Toxicities of Some Anticancer Drugs ToxicityDrug(s) RenalCisplatin,* methotrexate Hepatic6-MP, busulfan, cyclophosphamide PulmonaryBleomycin,* busulfan, procarbazine CardiacDoxorubicin, daunorubicin NeurologicVincristine,* cisplatin, paclitaxel ImmunosuppressiveCyclophosphamide, cytarabine, dactinomycin, methotrexate OtherCyclophosphamide (hemorrhagic cystitis); procarbazine (leukemia); asparaginase* (pancreatitis) *Less Bone marrow suppression “marrow sparing” Modes of Resistance to Anticancer Drugs MechanismDrugs or Drug Groups Change in sensitivity (or level) or binding affinity of target enzymes or receptors Etoposide, methotrexate, vinca alkaloids, estrogen & androgen receptors Decreased drug accumulation via expression of glycoprotein transporters, or permeability Methotrexate, alkylating agents, dactinomycin Formation of drug-inactivating enzymes Purine & pyrimidine antimetabolites Production of reactiv