爱爱医资源药物不良反应ppt课件

药物不良反应药物不良反应 药学系药学系 ADVERSE ADVERSE DRUG REACTIONDRUG REACTION Date1 ADR的概念 发生的原因 疾病对ADR的影响 严重不良反应 不良事件 不良反应的 分类 不良反应的流行病学 不良反应的识别方法 不良反应监测和 防治 内 容 Date2 ADVERSE DRUG REACTION A response to a drug which is noxious and unintended, and which occurs at doses normally used in man for the prophylaxis, diagnosis, or therapy of disease, or for the modification of physiological functions. WHO Technical Report (1972) Date3 Adverse Drug Reaction, ADR v合格药品在正常用法用量下出 现的与用药目的无关的或意外的有 害反应 v排出用药过量、用药不当、药 物滥用和治疗错误所致的药物反应 v是伴随正常药物治疗的一种风 险 Date4 按照药品不良反应发生机 率评价，全国5000万住院病人中， 约有10% 30%的病人会发生各种 用药不良反应，至少有250万病人 发生较为严重的药品不良反应，其 中因药品不良反应造成死亡的达到 20万人 Date5 药品不良反应的范畴药品不良反应的范畴 药品引起的各种类型的过敏反应 疑因药品引起的人体各系统、器官 、组织的功能和形态方面的异常 疑因药品引起的癌症、畸胎或突变 反应 非麻醉药品引起的药物依赖性 疑为药品间不良相互作用导致的反 应 疑因药品致残、丧失劳动能力、危 及生命或引起死亡的药物反应 其它一切意外的药物反应 Date6 药物不良反应发生频率药物不良反应发生频率 国际医学科学组织委员会国际医学科学组织委员会( (CounsilCounsil for for International International Organization Organization of of Medical Medical Sciences Sciences ，CIOMS)CIOMS)推荐用下列术语和百分率推荐用下列术语和百分率 表示药物不良反应发生频率表示药物不良反应发生频率 10% 10%：十分常见：十分常见( (very common)very common) 1 % ,50%，我国人群中慢乙酰 化者占26.5% 吡嗪酰胺吡嗪酰胺引起肝脏损害的发生 率在非洲黑人中约为3.6%，在香港人群 中达27.3% 2）性别：在药物性皮炎中，男性 发病者多于女性(3:2)；西咪替丁可引起 男性乳房发育；保泰松和氯霉素导致的 粒细胞缺乏症，女性比男性高3倍 Date13 3）年龄：老年人存在着不同程度 的脏器功能退化、药物代谢速度慢、血 中血浆蛋白含量降低等，药物不良反应 的发生率一般较高；成年人青霉素的半 衰期为0.55小时，老年人为1小时 婴幼儿的脏器功能发育不健全 ，对药物作用的敏感性高，药物代谢速 度慢，肾脏排泄功能差，药物容易通过 血脑屏障，所以不良反应的发生率较高 Date14 4）个体差异：约有2/3的病人在总量 为6.513.0 g水杨酸钠治疗时发生不良反 应，但在总量仅为3.25g时，已有少数病 人出现反应；个别病人在总量达30.0g时 才出现反应 巴比妥类药物在一般催眠剂量时 ，对大多数人可产生催眠作用，但对个别 人引起焦躁不安、不能入睡 吗啡对个别人不表现抑制作用， 而是兴奋作用 Date15 5）病理状态： 腹泻时，口服药的吸收差，作用小 ； 肝肾功能减退时，显著延长或加强 许多药物的作用，甚至引起中毒 患便秘者，口服药物在消化道内停 留的时间长，吸收量多，容易引起不良 反应 Date16 5）病理状态： 患脑膜炎或脑血管疾病时，容易诱 发神经系统的不良反应 有中耳炎病史的，小剂量的氨基糖 苷类抗生素即可引起的听神经损害 患慢性气喘病的患者中，对阿司匹 林的过敏反应发生率达28% Date17 6)血型： 女性口服避孕药引起血栓症，A型 较O型者多见 7）营养状态： 维生素B6缺乏状态时，异烟肼引起 的神经损伤较正常情况更严重 7）其它： 给药方法 用药持续时间 药物相互作用 减药或停药 Date18 肝脏疾病对药物不良反应的影响 药物代谢合成减少，可使药物的清 除速率降低，使药物的血浆半衰期延长 蛋白合成作用减弱，血中血浆蛋白 含量减少，与药物的结合力降低，游离 药物浓度升高 肝硬化患者地西泮的半衰期由正常 的46.6小时延长至105.6小时；哌替啶由 3.8小时延长至7小时 肝病患者地高辛7天内经胆汁排泄 由30%降至8% Date19 肾脏疾病对药物不良反应的 影响 水杨酸盐、胆碱、吗啡、儿 茶酚胺、5羟色胺、苯乙胺、胰岛素 等在肾小管内进行代谢 蛋白质可因蛋白尿而丢失， 使药物与血浆蛋白的结合减少 在肾脏疾病时，伴有机体脂 肪丢失，使药物在脂肪库中的贮存减 少 Date20 血中酸性代谢产物增加，使酸性药 物(巴比妥类、磺胺类、苯妥英、保泰 松、水杨酸、呋塞米、华法林及氨苄西 林等)与血浆蛋白的结合率降低 肌注卡那霉素7 mg/kg时，半衰期 约为1.5小时，肾功能衰竭者可达25小 时 以原形经肾排泄的药物排出速度下 降，导致药物在体内蓄积 Date21 乙醇是许多药物代谢酶的诱导剂 少量的饮酒可以使消化道血管扩张 长期饮酒可引起肝功能损害 雷尼替丁减少胃液的分泌，加重乙 醇所引起的胃粘膜损害 甲硝唑抑制乙醛脱氢酶的作用，加 重乙醇的中毒反应 饮酒和食物对药物不良反应的影响饮酒和食物对药物不良反应的影响 Date22 富含脂肪的食物能增加机体对脂溶 性药物的吸收，在较短时间里达到较高 的血浓度 长时间的低蛋白饮食或营养不良， 可使肝细胞微粒体酶活性下降 维生素B6缺乏时，可加重异烟肼引 起的神经系统损害 富含酪胺的食物如奶酪、啤酒、腌 鱼、鸡肝等能促进去甲肾上腺素的释放 ，引起血压升高 Date23 1引起死亡 2致癌、致畸、致出生缺陷 3对生命有危险并能够导致 人体永久的或显著的伤残 4对器官功能产生永久损伤 5导致住院或住院时间延长 药品不良反应的后果 Date24 FDAFDA关于药物对胎儿危险度的分类关于药物对胎儿危险度的分类 类别类别临床对照观察临床对照观察动物致畸试验动物致畸试验举例举例 A A 未见胎儿损害未见胎儿损害未见胎仔损害未见胎仔损害维生素 维生素C C B B 缺乏资料缺乏资料未见胎仔损害未见胎仔损害青霉素青霉素 未能证实胎损未能证实胎损对胎仔有损害对胎仔有损害磺胺磺胺 C C 缺乏资料缺乏资料对胎仔有损害对胎仔有损害阿糖腺苷阿糖腺苷 缺乏资料缺乏资料缺乏资料缺乏资料氯喹氯喹 D D 有损害报道有损害报道 苯妥英钠苯妥英钠 X X 已证实有胎儿损害已证实有胎儿损害 甲氨喋呤甲氨喋呤 Date25 药品严重不良反应 Serious ADR Date26 严重不良反应指在任何剂量下严重不良反应指在任何剂量下 出现并造成下列后果之一的反应出现并造成下列后果之一的反应 ( (WHO)WHO)： vv导致死亡；导致死亡； vv威胁生命；威胁生命； vv导致住院或住院时间延长；导致住院或住院时间延长； vv导致人体永久的或显著的伤残导致人体永久的或显著的伤残 Date27 v药物引起的不良反应持续时间 较长，或程度较重，造成某种疾病 状态，或组织器官发生持续的功能 性、器质性损害而出现一系列临床 症状和体征 v包括药物的用量和用法错误所 造成的损害 Drug Induced DiseasesDrug Induced Diseases Date28 ADR与药源性疾病的关系 特 性 ADR 药 源性疾病 反应程度 可轻可重 均较重 持续时间 可长可短 均较 长 发生条件 正常剂量/用法 正常/超量/误 服/错用 Date29 v药物治疗期间发生的任何不利 的医疗事件，该事件并非一定与该 药有因果关系 v不良事件在时间上与药物有关 联，尚未确定因果关系，为降低用 药风险，可疑即报，以便检测 药物不良事件 Adverse drug event, ADE Date30 New clinical incidents and/or adverse reaction Any antoward medical occurrence that may present during treatment with a pharmaceutical product but which does not necessarily have a causal relationship with this treatment Date31 v药物引起的不良反应在性质和 严重程度上与说明书或上市批文不 一致；或根据药物的特性无法预料 类似不良反应 v这种不良反应在临床试验中未 被认识，在上市以后造成损害 非预期不良反应 Unanticipated Adverse Reaction Date32 不良反应的分类不良反应的分类 发生时间（发生时间（OnsetOnset） 程度程度( (Severity) Severity) 类型类型( (Type) Type) 药理学，发生机制药理学，发生机制 根据根据ADRADR与剂量有无关系分类与剂量有无关系分类 根据根据ADRADR的性质分类的性质分类 Date33 一、一、ADRADR发生时间分类发生时间分类 从最后一次给药至首次出现从最后一次给药至首次出现ADEADE的的 时间时间 急性：急性：060060分钟；占分钟；占4.3% 4.3% 亚急性：亚急性：124124小时；占小时；占86.5% 86.5% 潜伏性潜伏性: : 大于大于2 2天；占天；占3.5% 3.5% Date34 二、根据二、根据ADRADR程度分类程度分类 轻度轻度( (Mild)Mild)：轻度不适，不影响正轻度不适，不影响正 常功能，一般不需特别处理常功能，一般不需特别处理 中度中度( (Moderate)Moderate)：明显的不适，影明显的不适，影 响日常活动，需要减量响日常活动，需要减量/ /撤药或做特殊撤药或做特殊 处理处理 重度重度( (Severe)Severe)：不能从事日常活动不能从事日常活动 ，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧 急处理急处理 Date35 三、根据ADR的药理学分型 与药物剂量有关(A型反应、量变型异常) 反应的出现与否或严重程度与药物剂量 成正比，是药物药理作用的延伸，具有可预 见性 可根据患者主要脏器的机能状态调整药 物剂量 Date36 与药物剂量无关(B型反应、质变型 异常) 反应的出现与否或严重程度 与药物剂量无关，是个体对药物敏感性 增高所致，表现与正常药物作用无关， 较难预测 患者可能具有遗传药理学变 异或为药物引起的变态反应 药物的过敏反应、特异质反 应、致癌、致畸、致突反应均属B型反 应 Date37 A、B型不良反应的特点 类型 A型 B 型 符号含义 augmented bizarre 剂量相关性 dose-related non dose-related 可预见性 有 无 发生频率 高 低 死亡率 低 高 肝肾功能障碍 毒性增加 无影 响 预防 调整剂量 避免 用药 治疗 调整剂量 停止 用药 Date38 其他分型 C型 (Chronic) : v与长期用药相关 v涉及剂量蓄积 如：非那西丁和间质性肾炎；抗疟 药和视觉毒性 Date39 D型 (delayed) v迟发效应（不依赖于剂量） v致癌（免疫抑制剂） v致畸性：苯妥英钠(二苯乙内酰脲) 引起的胎儿乙内酰脲综合症) Date40 根据不良反应的性质分类 副作用 side effect 毒性作用 toxic effect 后遗效应 residual effect 依赖性 dependence 特异质反应 idiosyncratic reaction 变态反应 allergic reaction 致癌作用 carcinogenesis 致畸作用 teratogenesis 致突作用 mutagenesis Date41 与A型不良反应有关的因素 药物动力学因素 药效学因素 患者的个体差异 药物因素 Date42 与A型不良反应有关的因素 吸收 v非脂溶性药物口服后吸收不完全， 个体差异大 v胍乙啶的剂量范围是10 mg100 mg/d，较高的剂量给予吸收率较高的患 者即可造成A型不良反应 1. 药物动力学因素 Date43 分布 v器官血流量心衰时利多卡因 的消除速率下降 v血浆蛋白结合率低蛋白血症 时苯妥英钠的游离浓度增加 v与组织的特殊亲和力四环素 与钙新生骨的螯合、氯喹与黑色素 的结合 Date44 代谢 v药物的代谢速率主要取决与遗传， 具较大个体差异 如苯妥英钠和异烟肼的代谢 v肝脏功能的影响 v停用肝药酶诱导剂或加用抑制剂导 致不良反应 排泄 v心肾功能下降，导致药物t1/2延长 ，血药浓度增高 Date45 v药物作用靶器官的敏感性增高(低钾与 强心苷) v老年人组织器官功能减退 v个体间受体的敏感性受到疾病状态和联 合用药的影响 v支气管哮喘患者 的气道高反应性使 Propranolol引起严重的哮喘发作 v重症肌无力患者使用streptomycin 或 kanamycin 后可出现呼吸抑制 v诺乙雄龙增强warfarin对受体的亲和力 ，使其抗凝作用增强 2. 药效学因素 Date46 v种族差异 v性别因素 v年龄因素 v妊娠状态 v肝脏疾患 v肾脏疾患 3. 患者的个体差异 Date47 v立体异构体的代谢和药效差异 l-verapamil是产生负性肌力和 负性频率作用的主要对映体，首过消除 明显；在静脉给药时作用增强 v药物相互作用 竞争结合血浆蛋白、药物对S- warfarin代谢和作用的影响 4. 药物因素 Date48 与B型不良反应有关的因素 v药物有效成分的分解 v药物化学合成中出生的杂质 v药物的添加剂、增溶剂、稳定剂、 着色剂等赋型剂 1. 药物异常性 Date49 v先天性异常 阿托品引起的眼内压增高 多种药物对G-6-PD缺乏者引起溶血 v变态反应 与各种类型的变态反应机制有关 v特异质反应 口服避孕药引起的胆汁郁积性黄疸 2. 患者异常性 Date50 新的ADR分类方法 A类(augmented)反应：扩大的药物反应 可根据药物或赋形剂的药理学和作 用模式来预知，停药或剂量减少时则可部分 或完全改善 B类(bugs)反应：由促进某些微生物生 长引起的不良反应 在药理学上是可预测的，其直接的 和主要的药理作用是针对微生物体，如含糖 药物引起的龋齿；抗生素引起的肠道内耐药 菌群的过度生长(药物致免疫抑制而产生的感 染不属于B类反应) Date51 C类(chemical)反应：化学反应 药物或赋形剂的化学性质(不 是药理学性质)引起，以化学刺激为基 本形式。反应的严重程度与起因药物的 浓度有关(不是剂量)；典型的反应包括 外渗物反应、静脉炎、注射部位疼痛、 接触性皮炎。这些反应不是药理学可预 知的，但了解起因药物的化学特性是可 以预测的 Date52 D类(delivery)反应：给药反应 因特定的给药方式引起，不依 赖于制剂成份的化学或药理性质，给药 方式不同，反应特性也不同。 共同特点是：改变给药方式， 不良反应即可停止发生。如注射液中微 粒引起的血栓形成或血管栓塞、干粉吸 入剂后的咳嗽等 Date53 E类(exit)反应：撤药反应 是生理依赖的表现，只发生在 停止给药或剂量突然减小后(再次使用 时可使症状改善) 反应发生的可能性更多与给药 时程有关而不是剂量 常见的可引起撤药反应的药物 有阿片类，苯二氮卓类，三环类抗抑郁 药和可乐定、尼古丁等 Date54 F类(familial)反应：家族性反应 家族性遗传因子决定的代谢障 碍，如苯丙酮酸尿，G-6-PD缺陷、镰状 细胞性贫血等 西方人群 10以上缺乏细胞色 素P450 2D6，使用奎宁时可能会出现溶 血，而其它个体即使奎宁用量很大也决 不会发生 Date55 G类(genetotoxcity)反应：基因毒性 反应 许多药物能引起人类的基因损 伤 H类(hyPersensitivity)反应：过敏 反应 不是药理学上可预测的也不是 剂量相关的，减少剂量通常不会改善症 状，必须停药 U类(unclassified)反应：未分类反 应 为机制不明的反应，如药源性 味觉障碍、辛伐他汀的肌肉不良反应， 气体全麻药物的恶心呕吐等 Date56 世界卫生组织关于不良反应的分类 1991年9月 (1)副反应(side effect) 药物常用剂量引起的与药理学特性 有关的但非用药目的的作用 (2)不良事件(adverse eventadverse experience) 在使用药物治疗期间发生的不良医疗 事件，它不一定与治疗有因果关系 (3)不良反应(adverse reaction) 发生在作为预防、诊断、治疗疾病 或改变生理功能使用于人体的正常剂量时发 生的有害的和非目的的药物反应 Date57 (4)意外不良反应(unexpected adverse reaction) 为药物的一种不良反应(adverse reaction)，其性质和严重程度与标记的 或批准上市的药物的不良反应不符，或 者是未能预料的不良反应 (5)信号(signal) 被报告一种不良事件(adverse event)与药物可能有因果关系的信息， 这种关系在以前是未知的，或者是在文 献中未能完全证实的 Date58 不良反应的流行病学 不良反应在人群、地域、 用药、病情、病程、器官、气候等 诸方面均存在流行病学的规律 Date59 v男性47.3%，女性52.7% v15岁以下14.3%；1630岁11.6% v3145岁18.8%；4660岁20.5% v61岁以上34.8% v除61岁以上组外，各年龄段均为女 性略高于男性 不良反应的性别、年龄分布 Date60 v住院患者ADRs发生率明显高于门诊 患者（2.5:1) v可能与住院患者往往病情危重、合 并用药较多、且给药途径多为静脉注射 、易于发现等因素有关 v大多数门诊患者对ADRs的了解有限 ，且无法追踪，不易被医护人员发现 不良反应的门诊、住院分布不良反应的门诊、住院分布 Date61 vADRs主要发生于注射和口服给药 v注射给药ADRs发生率高于口服给药（ 2.16:1) v注射给药时药物直接进入人体，无肝脏 的首过效应，作用及不良反应较口服给药迅速 而强烈 v药物制剂的质量也与ADRs的发生密切相 关 v建议临床医生在制定给药方案时，能采 用口服给药的应避免注射给药 不良反应的给药途径、剂型分布 Date62 药物分类 品种数 (%) 例 数 (%) -内酰胺类 11 17.2 31 25.8 喹诺酮类 4 6.3 17 14.2 氨基糖苷类 5 7.8 5 4.2 大环内酯类 3 4.7 4 3.3 其他类 8 12.5 18 15.0 不良反应的药品品种分布不良反应的药品品种分布 Date63 药物分类 品种数 (%) 例 数 (%) 循环系统药物 10 15.6 14 11.7 CNS药物 3 4.7 6 5.0 呼吸系统药物 3 4.7 3 2.5 消化系统药物 3 4.7 6 5.0 其他药物 14 21.9 16 13.3 不良反应的药品品种分布不良反应的药品品种分布 Date64 皮肤、粘膜反应 57/112 神经系统反应39 /112 药物热 21 /112 消化系统反应19 /112 心血管系统反应 6 /112 血液系统反应7 /112 泌尿系统反应4 /112 不良反应的器官系统分布 Date65 临床合并用药占82.1% 其中24种药物合用者为最多，个别用 到6种以上 合并用药发生ADRs明显高于单独用药 (4.6:1) 5种药物并用时，ADRs发生率为4.2% 610种药物并用时，ADRs发生率7.4% 20种药物并用时，ADRs发生率为40% 不良反应的合并用药分布不良反应的合并用药分布 Date66 不良反应的识别 v药物治疗与药物不良反应的出现在 时间上有合理的先后关系(潜伏期) v符合药物的药理学特征，并可排除 药物以外因素造成的可能性 A型区别症状 B型原有的基础疾病、其他 疗法、药物药物或药物食物的相互 作用 v有该药物相关不良反应的文献报道 Date67 去激发试验(Dechallenge) 观察停药后药物不良事件是否 消失。当撤药后，药物不良事件的严重 程度有明显减轻，即为去激发阳性 再暴露(再激发， Rechallenge) 当有可能进行且为伦理道德所 接受时，应尽可能进行激发试验，尤其 在认为药物为病人所必需时 如可能造成不可逆转的损害， 就不能进行该项试验 Date68 WHO的可疑不良反应因果关系 分级1.certain (definite) 2.probable/likely 3.possible 4.unlikely (doubtful) 5.conditional/unclassified 6.unassessible/unclassifiable 7.(no possible) Date69 CERTAIN A clinical event, including laboratory test abnormality, occurring in a plausible time relationship to drug administration, and which cannot be explained by concurrent disease or chemicals. The response to withdrawal of the drug (DECHALLENGE) should be clinically plausible. The event must be definitive pharmacologically or phenomenological, using a satisfactory RECHALLENGE procedure if necessary. Date70 PROBABLE/LIKELY A clinical event, including laboratory test abnormality, with a reasonable time sequence to administration of the drug, unlikely to concurrent disease or other drugs or chemicals, and which follows a clinically reasonable response in withdrawal (dechallenge). Rechallenge information is not required to fulfil this definition. Date71 POSSIBLE A clinical event, including laboratory test abnormality, with a reasonable time sequence to administration of the drug, but which could also be explained by concurrent disease or other drugs or chemicals. Information on drug withdrawal may be lacking or unclear. Date72 UNLIKELY A clinical event, including laboratory test abnormality, with a temporal relationship to drug administration which makes a causal relationship improbable, and in which other drugs, chemicals or underlying disease provide plausible explanations. Date73 CONDITIONAL/ UNCLASSIFIED A clinical event, including laboratory test abnormality, reported as an adverse reaction, about which more data is essential for a proper assessment or the additional data are under examination. Date74 UNASSESSIBLE/ UNCLASSIFIABLE A report suggesting an adverse reaction which cannot be judged because information is insufficient or contradictory, and which cannot be supplemented or verified. Date75 不良反应的判断标准 标准 肯定 很可能 可能 可疑 不可能 合理的 时间顺序 Y Y Y Y N 已知的药 物反应类型 Y Y Y N N 去激发 可以改善 Y Y y/n y/n N 再激发 重现 Y y/n y/n y/n N 其他因素 可解释 N N y/n y/n Y Date76 药品不良反应监测药品不良反应监测 ADRADR的发现、报告、评价和的发现、报告、评价和 控制过程控制过程 目的 研究ADR的因果关系和诱发因 素； 有利于尽早发现ADR； 使药监部门及时了解有关ADR 的情况； 并采取必要的预防措施，以保 障公众用药安全 Date77 药品不良反应 报告和监测管理办法 药品生产企业、药品经营企业、医 疗卫生机构应按规定报告所发现的药品 不良反应 国家鼓励有关单位和个人报告药品 不良反应 药品不良反应实行逐级、定期报告 制度，必要时可以越级报告 Date78 药品不良反应监测管理规定 国家实行药品不良反应报 告制度 药品生产企业、药品经营 企业和医疗机构必须经常考察本单 位所生产、经营、使用的药品质量 、疗效和反应 Date79 发现可能与用药有关的严重不 良反应，必须及时向当地药品监督管理 部门和卫生行政部门报告 对已确认发生严重不良反应的 药品，药品监督管理部门可以采取停止 生产、销售、使用的紧急控制措施，并 组织鉴定，鉴定结论作出之日起15日内 依法作出行政处理决定 Date80 ADR监测的必要性 新药临床试验的局限性： 设计 too simple 范围 too narrow 人数 too small 受试者 too middle 时间 too short Date81 药品不良反应监测的目的 （1）尽早发现药品不良反应的信号 （2）寻找药品不良反应的诱发因素 （3）探究药品不良反应的发生机理 （4）定量性地进行药品的利弊分析 （5）反馈药品不良反应监测的信息 （6）为政府管理部门决策提供依据 Date82 重点药品监测 Intensive Medicines Monitoring 主要是对一部分上市新药加强 监测，以利于及时发现一些未知的或非 预期的不良反应，并作为这类药品的早 期预警系统 专家咨询委员会根据该药是否 为新型药物，其相关药品是否有严重不 良反应，并估计该药是否会被广泛应用 而决定其能否进入重点药品监测目录 Date83 药品上市后的安全性监测 上市前经过动物试验和临床试 验，仍不足以保证药物的安全性 1. 动物与人存在种属差异，人体 上发生的 不良反应有些在动物身上不能表 现出来 2. 临床试验由于病例少，试验过程 短，对试验对象的要求和用药条件控制 严格，试验目的单纯，对ADR发生率低 (1%)及在特殊人群中才能发生的不良 反应不易被发现 Date84 v药品生产、经营企业和医疗卫生机 构必须指定专(兼)职人员负责本单位生 产、经营、使用药品的不良反应报告和 监测工作 v发现可能与用药有关的不良反应应 详细记录、调查、分析、评价、处理， 并填写药品不良反应/事件报告表 v每季度集中向所在地的省、自治区 、直辖市药品不良反应监测中心报告 不良反应的报告 Date85 v新的或严重的药品不良反应应 于发现之日起15日内报告，死亡病 例须及时报告 v新药监测期内的药品应报告该 药品发生的所有不良反应 v新药监测期已满的药品，报告 该药品引起的新的和严重的不良反 应 Date86 药物不良反应的检测方法 v国家药品不良反应监察中心 v药物不良反应专家咨询委员会 v省、自治区、直辖市药品不良 反应监察中心 监测报告系统的构成 Date87 通过干预试验判断药物与不良反应 的关系 反应停从1959年开始上市销售 ，1960年销售量迅速上升 19601961年初出生短肢畸形 病例数亦随之上升。两条曲线相隔3个 季度，销售量曲线与这些病例的母亲怀 孕初期相吻合 1961年12月对反应停进行干预 ，从市场撤消，1962年下半年以后出生 的儿童很少发生这种畸形。说明此不良 反应是反应停所致 ADR干预法 Date88 反应停销售量(占销售总量的比例) 58 59 60 61 62 20 15 10 05 短 肢 畸 形 例 数 150 100 50 销售量 短肢畸形病例数 沙利度安销售情况与短肢畸形发生率的关系沙利度安销售情况与短肢畸形发生率的关系 Date89 自愿报告制度 列队研究 病例对照研究 病例记录联结 重点医院监测 重点药物监测 义务性监测 监测报告方法 Date90 自发呈报系统 (spontaneous reporting system) 优点：药物上市后ADR监测最简 单最常用的形式，检测范围广，参与人 员多；不受时空限制，是ADR检测的主 要信息来源 缺点：漏报率高；不能计算ADR 的发生率，缺乏暴露人群的资料；报告 的随意性易导致资料的偏差 Date91 缺陷构成的主要原因 过度归因(over-ascertainment,本身 不是ADR的归属于ADR) 低归因(under-ascertainment,本身是 ADR的而不认为是ADR) 报告的信息不完善 难以确定因果关系 自发呈报系统 Date92 基本作用 发现ADR信号发现即报数 量累积，强烈提示某药会引起ADR 地位 及早发现ADR信号，形成假说 ，提出警告；对于罕见的ADR，自发呈 报是唯一可行的方式 条件 医务人员对ADR的认识和责 任感 Date93 反应停事件后，提出对药物不 良事件(ADE) 的报道 PEM中的“事件”被确定为： ADR的症状； 怀疑为ADR的症状； 发现症状而到医院就诊； 病历上记载的“发热、皮疹、血 压、贫血倾向、黄疸”等 处方事件检测 prescription event monitoring, PEM Date94 PEM的优点 v迅速从所有开过监测药物的医生处 获得报告 v非干预性，对医生处方习惯、处方 药物无任何影响 v对所发生的ADR高度敏感 v基于人群资料，无外源性选择偏倚 v可探测潜伏期较长的ADR v相对于前瞻性队列研究费用较少 v在一定时期内药物暴露和ADR发 生数较为可信 Date95 用于药物流行病学研究的数据库分 3种 通过记录链结(record linkage)方法 建立的大型自动记录数据库 收集潜在药源性疾病信息的数据库 :出生缺陷、恶性肿瘤、毒物中心的数 据库 记载用药史的数据库:在荷兰由药 房储存的患者用药史数据库 自动记录数据库 在ADR研究中的应用 Date96 v研究人员根据药物可能引起的 ADR(症状)，设计成一定形式的问卷表 格发给患者，患者根据服药后的实际情 况打电话或问卷回答可能的ADR v电话报告通常呈标准化的、计算机 驱动的问讯，研究人员根据反馈结果分 析评判，最终确定是否为ADR 患者ADR自我监测 Date97 列队研究(cohort studies) 定期跟踪随访暴露组与非暴露组与非 暴露组暴露组ADR的发生率，分析“因”“ 果”关系 回顾性研究：收集过去药物治 疗时发 生的特定反应 前瞻性研究：事先设定用药与 不用药 人群，有目的的 收集全 部资料 Date98 回顾性研究 系统收集过去药物治疗时发生 的特定反应，并将发生这种反应的 病人根据是否用过被监测的药物而 分组，然后比较两组病人不良反应 发生差异 可以收集到用药人数和发生不 良反应的人数，以便分析、确定药 物最常见的不良反应、各种不良反 应的发生率、促进不良反应发生的 因素 Date99 前瞻性研究 能定向地、有目的地持续随访 病人而能收集到全部资料 Date100 列队研究的应用 v广泛用于新药上市后监测 v于应用临床后数月或数年后，可能 出现少见的不良反应或以前未知的药物 相互作用 v如果不良反应发生率很低，列队研 究必须收集大量病例才能确定 v列队研究能估计不良反应发生率， 但由于实践的原因，不能发现罕见的不 良反应 Date101 病例对照研究(case-control studies) 调查一组发生了某种调查一组发生了某种“ “特定 特定 疾患疾患” ”的人群的人群( (病例病例) )和过去和过去同时期同时期未发未发 生该生该“ “特定疾患特定疾患” ”的人群的人群( (对照对照) )，比较，比较 两组应用药物的差异，判断可疑药物两组应用药物的差异，判断可疑药物 与该与该疾患疾患的相关性的相关性 Date102 病例对照研究 在怀疑某种ADE是药物的ADR 或药源性疾病时，比较被怀疑药物在有这 种反应的病人和没有这种反应的病人中的 应用情况 如不良事件确由这种药物引起， 则有这种反应的病人会有更高的该药使用 率 这种研究是回顾性的，可以提示 药物和不良反应的因果关系 Date103 病例对照研究曾用于发 现反应停和海豹肢畸形之间的联 系 首先提出它们之间有关 系的McBride医生发现在妊娠期 服用反应停的患者产下的婴儿先 天性畸形发生率为20 Date104 病例对照研究可以发现 药物引起的罕见不良事件 易受回忆偏倚的影响 难以建立一个对照人群 不能发现不良反应的发 生率 结果的可靠性不如队列 研究 Date105 自愿报告制度(spontaneous reporting system, SRS) 黄卡制度(yellow card system) 地区性ADR监察中心收集 、分析各机构自发呈报的ADR，及 早发现潜在的ADR信号，根据这种 信号形成假说，使药物ADR得到早 期警告 Date106 由于列队研究和病例对照 研究的缺陷，必需实行自发性报告 不良反