肝豆状核变性ppt演示课件

.1 病例讨论 患者男，22岁，以“写字潦草进行性加重12月 ，言语不清进行性加重8月”为主诉于2015年1月 14日入院。入院12月前无明显诱因发现长时间写 字后出现字迹潦草，尚能辨认，未在意，8月前 家人发现其言语含糊，但尚能听清，上述症状进 行性加重，3月前发现写字时间较长时字迹潦草 较前明显，且字体变小，现言语明显含糊不清， 家人有时难以分辨，且近期偶有双下肢强力运动 时出现肌束颤动，今为求诊治来我院，门诊行头 颅MRI示：脑桥、中脑、双侧壳核长T2信号，遂 收住我科。 .2 病例讨论 .3 病例讨论 入院查体：BP 110/68mmHg，心、肺、腹检 查无明显异常。双眼角膜边缘色素沉积环。神经 系统专科检查：神志清，构音障碍，高级智能活 动基本正常。双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0mm ，光反射灵敏，双侧额纹、眼裂、鼻唇沟对称， 声音无嘶哑，饮水无呛咳，吞咽无困难，咽反射 存在，伸舌居中，舌肌震颤。四肢肌力、肌张力 正常，小写征阳性，指鼻试验准，跟膝胫试验稳 ，Romberg征阴性。双侧感觉检查无异常。双侧 反射对称，双侧病理反射阴性。颈软，Kernig征 阴性，Brudzinski征阴性。 .4 病例讨论 入院后积极完善相关检查，眼底照相示角膜K-F环 ，铜蓝蛋白：6.9mg/dL(15.0-30.0mg/dL），24 小时尿铜含量：215.6 ug/24尿（15.0-60.0）。肝 胆胰脾彩超：肝实质结构增粗，门静脉稍宽（ 13mm），胆囊壁毛糙。肝功能：总胆红素 19.0 umol/L;直接胆红素 6.8 umol/L;间接胆红素 12.2 umol/L;总蛋白 63.6 g/L;白蛋白 42.1 g/L;球蛋白 21.5 g/L;白球比 1.96;谷丙转氨酶 12 U/L;谷草转 氨酶 17 U/L;谷草/谷丙 1.42。行“肝豆状核变性” 临床诊断，给予青霉胺片驱铜治疗1月后，言语较 前清晰，写字潦草较前改善，结合患者及直系亲 属肝豆状核变性基因检测结果明确诊断。 .5 肝豆状核变性（HLD） 威尔逊病（WD） .6 概 述 肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration， HLD），又名wilson病（WD），是一种常染色体 隐性遗传的铜代谢障碍疾病，致病基因ATP7B定 位于染色体13q14.3，编码一种铜转运P型ATP 酶。 ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或丧失，引 致血清铜蓝蛋白（ceruloplasmin，CP）合成减少 以及胆道排铜障碍，蓄积于体内的铜离子在肝、 脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬 化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色 素（Kayser-Flescher ring，K-F）环等。 我国较多见，是至今少数几种可治疗的神经遗传 病之一。 .7 病因及发病机制 WDWD基因基因ATP7BATP7B定位于定位于13q14.313q14.3，80kb80kb，2121 外显子外显子/20/20内含子，内含子，1411aa1411aa，细胞膜铜转，细胞膜铜转 运运P P型型-ATP-ATP酶。酶。 迄今为止，迄今为止，WDWD基因突变类型超过基因突变类型超过200200种，种， 其中大多数是错义突变或无义突变，其中其中大多数是错义突变或无义突变，其中 东方人群的突变热区为东方人群的突变热区为8 8号外显子，主要号外显子，主要 是是Arg778LeuArg778Leu和和Arg778GlyArg778Gly；而西方人的突；而西方人的突 变热区是变热区是1414号外显子，为号外显子，为His1069GlnHis1069Gln。 .8 病因及发病机制 WDWD蛋白是重金属转运蛋白是重金属转运P P型型-ATP-ATP酶家族中的酶家族中的 一员，具有高度的进化保守性，主要分布一员，具有高度的进化保守性，主要分布 在肝脏和肾脏中，主要功能是铜转运，部在肝脏和肾脏中，主要功能是铜转运，部 分或全部功能丧失，不能将多余铜离子从分或全部功能丧失，不能将多余铜离子从 细胞内转运出去，使铜离子在特定器官和细胞内转运出去，使铜离子在特定器官和 组织沉积致病。组织沉积致病。 .9 病因及发病机制 肝细胞 高尔基复合体 铜蓝蛋白 脑、肾、角膜 铜 与白蛋白结合 经P型铜转运ATP酶 入血 与 2 球 蛋 白 结 合 .10 病 理 肝脏： 外表及切面可见大小不等结节或假小叶，颇似 坏死后肝硬化，肝细胞脂肪变性，含铜颗粒。 电镜下可见肝细胞内线粒体致密、线粒体嵴消 失及粗面内质网断裂等。 .11 病 理 脑： 主要累及纹状体的壳核和苍白球。并可广泛累 及大脑的灰质和白质、尾状核、丘脑、小脑及 脊髓等中枢神经系统的各个部分。 形态学：大脑半球有不同程度萎缩，壳核和苍 白球的体积缩小，软化及空腔形成。 组织学：病变部位的神经细胞数目减少、退 变、坏死，神经胶质细胞大量增生、体积增大 ，严重者可见继发性脱髓鞘反应。 .12 病 理 角膜： 角膜边缘后弹力层及内皮细胞质内可见棕黄色 细小铜颗粒沉积，严重者角膜中央区及间质细 胞中也可见到。 .13 临床表现 按临床症状可分为肝型、脑型、其他 类型及混合型。 .14 临床表现 本病大多在10-25岁间出现症状，男稍多 于女，同胞中常有同病患者。 一般病起缓渐，临床表现多种多样。 肝型：肝病首发，平均年龄为11.4岁；脑 型：脑症状首发。平均年龄18.9岁；精神 型：平均年龄20-25岁；晚发型在40-60岁 发病。 其他：少数病例以急性溶血性贫血、皮下 出血、软骨病、关节炎、肌痛、皮肤色素 沉着为首发症状。 .15 临床表现 肝脏症状： 大约80%患者发生肝脏症状，尤其是亚洲患 者。 儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可 追索到“肝炎”病史。 开始常出现非特异性慢性肝损害症状如疲乏、 食欲不振、发热等。以后渐可出现肝区痛、肝 脏肿大、质较硬而有触痛。肝脏损害逐渐加重 可出现肝硬化症状，脾脏肿大，脾功亢进，腹 水，食道静脉曲张破裂及肝昏迷等。 少数患者表现为无症状的肝脾肿大、或仅有转 氨酶持续升高而无任何肝症状。 此外，因肝脏损害使体内激素代谢发生改变， 导致内分泌紊乱，患者可出现青春期延迟、闭 经、流产、男子乳房发育等。 .16 临床表现 神经系统症状： 常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为 其首发症状，以后逐渐加重并相继出现新的症 状。 典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力 强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含 糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以 震颤最多见(扑翼样震颤)，常在活动时明显，严 重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有 扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。 精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者 面无表情，口常张开、智力衰退。 少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫 痫样发作。 .17 临床表现 精神症状： WD患者大约10%-51%发生精神症状，因其精 神症状并无特异性，以引起误诊，尤其是以精 神症状为首发或精神症状突出的病例。约20% 患者在确诊WD之前按各种精神病治疗。 精神症状主要表现情感障碍，如无故哭笑,抑 郁或欣快,幼稚动作,攻击行为或妄想等。不少 患者有认知功能障碍。 WD患者的精神症状有时持续很久，虽经祛铜 治疗也无明显效果。晚期可有痴呆。 .18 临床表现 眼部损害： 角膜色素环(K-F环)为存在于患者角膜边缘的 宽约1-3mm左右的棕黄或绿褐色色素环，用裂 隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，绝大多数 见于双眼，个别见于单眼。 K-F环并非WD所特有，慢性胆汁淤积性肝病及 新生儿胆汁淤积也可出现；肝型中仅44-62% 出现K-F环，约95%脑型中可检出，而7岁以下 患儿通常不存在K-F环。 其他眼科表现如色素沉积在晶状体囊壁时可出 现向日葵白内障，少数患者出现晶状体混浊、 暗适应下降及瞳孔对光反射迟钝等。 .19 临床表现 .20 辅助检查 铜代谢相关的生化检查： 血清铜蓝蛋白（ceruloplasmin,CP）降低是诊 断本病的重要依据之一，但血清铜蓝蛋白值与 病情、病程及驱铜治疗效果无关。 24小时尿铜是本病的显著生化异常之一，故有 助于诊断；亦可用作随诊D-青霉胺治疗效果以 及估算体内含铜量的参考指标。 肝铜正常含量为1555g/g干重，未经治疗 的Wilson病达2503000g/g干重， 250 g(肝干重)； 角膜K-F环； 家族史。 .27 诊 断 符合1、2、3或1、2、4为确诊的WD； 符合1、3、4为很可能的WD； 符合2、3、4为很可能症状前WD； 如符合4条中2条为可能的WD。 .28 鉴别诊断 Mekes病及慢性肝病由于蛋白严重缺乏， 血清CP可下降，胆汁性肝硬化也可出现K- F环，须注意鉴别。 本病出现帕金森病某些体征，可根据CP， 角膜K-F环，共济失调性震颤相鉴别。 还需与急性或慢性肝炎、肝硬化、小舞蹈 病、Huntiongton舞蹈病、神经棘红细胞 增多舞蹈症、扭转痉挛、精神病、血液 病、骨关节病、肌病、肝肾综合征等相鉴 别。 .29 治 疗 低铜高蛋白饮食： 避免食用含铜量高的食物如甲壳鱼类、 坚果类、巧克力、瘦肉、猪肝、羊肉 等。禁用黾板、鳖甲、珍珠、牧蛎、僵 蚕、地龙等高铜药物。 .30 治 疗 促进铜代谢： D-青霉胺：是治疗肝豆状核 变性的首选药物，属于络合 剂。不仅能络合血液及组织 中的过量游离铜从尿中排出 ，而且能与铜在肝中形成无 毒的复合物而消除铜在游离 状态下的毒性。 三乙基四胺：络合剂，疗效与D-青霉胺相似 ，毒副作用小。 其他：二巯丙醇、依地酸钙钠等，目前少 用。 .31 治 疗 阻止铜吸收： 锌剂：硫酸锌、醋酸锌及葡萄糖酸锌。 四硫钼酸铵：在肠粘膜中形成铜与白蛋 白的复合物，后者不能被肠粘膜吸收而 随粪便排除，能限制肠粘膜对铜的吸 收。 .32 治 疗 对症治疗： 肌强直: 可服用抗胆碱能药物如安坦；震颤或 强直明显者可用左旋多巴或复方多巴 兴奋激动: 镇静药物；精神症状明显可用抗精 神病药物 白细胞减少: 可用利血生、鲨肝醇、维生素B4 ；如有溶血发作时，可用肾上腺皮激素或血浆 替换疗法。 保肝治疗。 对有明显肝硬化或肝功能衰竭患者，原位肝移 植可延长存活期。 .33 预 后 本病应坚持终身治疗，如早期确 诊，予以驱铜治疗，可防止肝脏和神 经症状的发生，如已发生也可得到改 善。未经治疗的病人多在症状发生后 数年内死亡。急性肝衰竭、门脉高压 伴食道静脉曲张破裂出血和进行性脑 功能障碍者，预后不良。 .34 基底节病变 .35 1.中毒 常见的有一氧化碳中毒、甲醛中毒、 氰化物中毒等，主要抑制线粒体呼吸链， 影响神经细胞代谢；作为对能量缺乏最敏 感的区域，基底节是上述毒物最常光顾 的部位。 .36 甲醛中毒典型 CT 表现（增强 CT） .37 CO中毒 .38 海洛因中毒 .39 氯酸钾（火柴头主要成分）中毒 .40 可卡因脑病 .41 冰毒中毒：基底节区多发腔隙性脑梗塞 .42 急性酒精中毒 .43 2. 肝脏疾病 肝功障碍时影响血氨的解毒，尤其肝硬化合 并食道静脉曲张时血氨迅速升高，通过血脑屏障 进入脑组织，引起神经细胞的损害，常累及双侧 基底节的神经核团。 .44 肝硬化所致的高氨血症 MRI 表现；T2 加权像提示豆状核、尾状核 明显肿胀，DWI 提示双侧基底节区弥散受限。 .45 3.高血糖 血糖升高同样影响基底节神经核团的代谢，非酮 症型高血糖患者可在 MRI 上出现双侧基底节区异常 信号，常表现为 T1 对称高信号，少数情况下以单侧 受累为主。 .46 高血糖所致的双侧基底节病变， T1 加权 像上表现为双侧豆状核对称性高信号。 .47 非酮症高血糖偏侧舞蹈症（单侧基底节 ）T1 加权像豆状核高信号 .48 糖尿病非酮症性偏侧舞蹈症 .49 4.低血糖 低血糖多见于糖尿病患者降糖药使用不合 理或胰岛素瘤等患者中，常表现为昏迷、癫痫 及局灶性神经功能缺损，在 MRI 上表现为 T2 加权像双侧基底节高信号，DWI 弥散受限；病 变严重程度取决于低血糖持续时间及幅度。 此外低血糖是新生儿时期最常见的代谢紊乱 之一，严重的低血糖会导致新生儿低血糖脑损 伤。 .50 低血糖的 MRI 表现，T2加权像示尾状核头、豆状核及皮层高 信号，而DWI提示相同区域弥散受限。 .51 新生儿低血糖脑的MRI表现 .52 5. 缺氧缺血性脑病 该病多见于新生儿窘迫、呼吸心跳骤停、窒息等 情况下，其影像学表现取决与患者年龄、缺氧持续 时间等。 .53 缺氧缺血性脑病影像 学表现；上图为平扫 CT- 提示双侧尾状核头、苍白 球、丘脑对称性低密度影 ；下图为 MRI T2 加权像 - 提示双侧尾状核头、豆状 核、丘脑对称性高信号。 .54 新生儿缺血缺氧性脑病，出生一天 .55 6. 亚急性坏死性脑脊髓病 又称为 Leigh 综合征，多在婴儿期或幼儿期发 病，常累及基底节区，是由呼吸链亚单位缺失引 起的线粒体脑肌病。典型神经影像表现为双侧基 底节区、中脑导水管周围灰质对称 T2 加权像高 信号，尤以壳核最常受累且最重，MRS 可见乳酸 峰。 .56 T2 加权像显示壳核及中脑导水管周围对称性高信号 .57 .58 男，8岁，因运动发育迟缓，多动一年，头痛呕吐一周就诊。 .59 7. 肝豆状核变性 又称为 Wilson 病，累及基底节最常见，MRI 上 表现为基底节对称性 T2 高信号，部分病人脑干亦 受累。 .60 T2 加权像可见双侧尾状核、壳核对称性高信号 .61 8. Wernicke 脑病 该病是因各种原因引起的 B 族维生素 缺乏所致的疾病，MRI 上常表现为豆状核、 尾状核、丘脑、导水