治疗性疫苗行业报告：当年星星之火，渐呈燎原之势.pdf

实习生徐佳熹对本文作出重大贡献，特此致谢！实习生徐佳熹对本文作出重大贡献，特此致谢！ 行 业 研 究 行 业 研 究 行 业 研 究 报 告 行 业 研 究 报 告 重点公司重点公司 重点公司 10e 11e 评级 重庆啤酒 0.40 0.44 强烈推荐 相关报告相关报告 橘子快红了,重庆啤酒深度 报告2009-8-20 分析师分析师 王晞 s0190200010075 生物制品生物制品 推荐 推荐 （维持） （维持） 当年星星之火，渐呈燎原之势治疗性疫苗行业报告当年星星之火，渐呈燎原之势治疗性疫苗行业报告 2010 年年 7 月月 8 日日 投资要点投资要点 ? 本报告重点讨论了 3 个问题： 1国际上治疗性疫苗的发展情况及趋势；2国内治疗性疫苗可能的发展特 点；3国内治疗性乙肝疫苗的市场价值 1国际上治疗性疫苗的发展情况及趋势；2国内治疗性疫苗可能的发展特 点；3国内治疗性乙肝疫苗的市场价值 ? 治疗性疫苗已由当年星星之火渐呈今日燎原之势：治疗性疫苗已由当年星星之火渐呈今日燎原之势：经过多年积累，治疗 性疫苗已在细胞疫苗、蛋白质/多肽疫苗、核酸疫苗三个方向上齐头并 进，针对多个靶位和包括肿瘤，慢性传染病在内的复杂疾病全面展开新 药研发。无论从临床试验的数目还是参与公司的数量来看，治疗性疫苗 已成为国际上新的投资热点， 更多治疗性疫苗的不断问世将带领人类走 进主动免疫疗法的新时代。 ? 治疗性疫苗极有可能复制甚至超越单克隆抗体过去 10 年的辉煌：治疗性疫苗极有可能复制甚至超越单克隆抗体过去 10 年的辉煌：通过 对比我们发现， 治疗性疫苗无论在药物特性还是初期发展特点都与单克 隆抗体极其相似。随着潜在明星疫苗的上市和大量 iii 临床试验的开 展，今后几年治疗性疫苗将进入大批量上市阶段，而随着部分疫苗逐渐 成为一线药物，其销售额也将呈现爆发式增长，我们预计未来 10 年治 疗性市场规模将扩展至 140 亿美元，而制造“明星药物”的中小公司在 将来无论独立运营还是被溢价收购都将给投资者带来相当可观的收益。 ? 我国发展治疗性疫苗前景良好，但不可能面面俱到：我国发展治疗性疫苗前景良好，但不可能面面俱到：我们认为，在多重 因素的共同催生下，我国的治疗性疫苗产业未来将进入高速增长期。由 于研发水平上的差距，国内企业发展治疗性疫苗不可能面面俱到，针对 一些国外企业不重视， 国内发病率较高的疾病研发的疫苗更容易获得突 破性进展，其中首推慢性乙型肝炎。 ? 治疗性乙肝疫苗未来大有可为，合成肽疫苗市场价值巨大治疗性乙肝疫苗未来大有可为，合成肽疫苗市场价值巨大：通过对比进 入临床阶段的 4 种治疗性乙肝疫苗，我们认为蛋白/多肽类疫苗上市可 能性最大， 其中重庆啤酒投资的合成肽疫苗在几年内上市并成为一线药 物是大概率事件。我们认为，治疗性乙肝疫苗给重庆啤酒带来的价值对 应于 2010 年约 44 元，对应于 2011 年（ii 期 b 完成）的价值为 68 元 治疗性乙肝疫苗给重庆啤酒带来的价值对 应于 2010 年约 44 元，对应于 2011 年（ii 期 b 完成）的价值为 68 元。 我们建议投资者积极关注 iib 期临床试验进展。 请阅读最后一页评级说明和重要声明请阅读最后一页评级说明和重要声明 行业研究报告 行业研究报告 目 录 目 录 1、治疗性疫苗概述 - 4 - 1.1 治疗性疫苗的定义 - 4 - 1.2 治疗性疫苗的发展历程 - 4 - 1.3 治疗性疫苗的分类 - 5 - 2、国际上治疗性疫苗发展现状 - 7 - 2.1 现有产品类型 - 7 - 2.2 治疗性癌症疫苗：国外治疗性疫苗发展重点 . - 8 - 2.3 治疗性疫苗相关企业类型 - 10 - 2.4 公司案例分析：dendreon . - 11 - 2.5 治疗性疫苗目前面临问题 - 12 - 3、治疗性疫苗的发展特点及趋势预测 - 13 - 3.1 参考单抗药物发展进行预测的原因 - 13 - 3.2 大者未必恒强，新兴企业发展机会多. - 13 - 3.3“明星药物”问世后增长拐点乍现 . - 14 - 3.4 provenge 可能是未来的“明星药物”么？ - 16 - 3.5 治疗性疫苗的增长拐点即将到来 . - 18 - 4、我国治疗性疫苗的发展趋势 - 18 - 4.1 我国治疗性疫苗即将进入快速增长期. - 18 - 4.2 我国发展治疗性疫苗不可能面面俱到. - 19 - 4.3 治疗性乙肝疫苗是国内治疗性疫苗的研究热点 - 20 - 5、国内治疗性乙肝疫苗研发现状及未来发展 . - 21 - 5.1 治疗性乙肝疫苗在我国的研发情况 . - 21 - 5.2 我国治疗性乙肝疫苗发展特点预测 . - 25 - 5.3 治疗性乙型肝炎合成肽疫苗的市场预测 - 25 - 图 1 治疗性疫苗的发展历程 - 5 - 图 2 不同类型的疫苗作用于免疫系统示意图 - 6 - 图 3 2007 年来 dendreon（nasdaq：dndn）股价变化示意图 - 12 - 图 4 2000 年前上市单抗公司与目前治疗性疫苗产品公司归属 . - 14 - 图 5 单抗药物市场情况 - 15 - 图 6 治疗性疫苗和单抗发展历程对比 . - 16 - 图 7 provenge 预测销售额与 rituxan 销售额对比 - 17 - 图 8 治疗性疫苗全球市场规模预测 - 18 - 图 9 国内治疗性疫苗行业波特“五力”模型分析 - 19 - 图 10 合成肽疫苗成功概率分析 . - 26 - 表 1 治疗性疫苗和预防性疫苗的区别 . - 4 - 表 2 治疗性疫苗研发相关的热点抗原 . - 5 - 表 3 三大类治疗性疫苗的优缺点 . - 7 - 表 4 部分进入临床试验阶段的非肿瘤类治疗性疫苗 - 7 - 表 5 进入 iii 期临床试验的治疗性癌症疫苗（12 种） . - 9 - 表 6 部分进入 i 期、ii 期临床试验的治疗性癌症疫苗及其生产商 . - 9 - 表 7 涉足治疗性疫苗的制药行业巨头 . - 10 - 表 8 从事治疗性疫苗研发的疫苗类上市公司 - 10 - 请阅读最后一页评级说明和重要声明请阅读最后一页评级说明和重要声明 行业研究报告 行业研究报告 表 9 部分从事治疗性疫苗研发的非上市公司 - 10 - 表 10 三类药物特点比较 . - 13 - 表 11 2002 年来部分涉及单抗行业的收购个案 - 14 - 表 12 provenge 销售额预测（2010-2020） 单位：百万美元 . - 16 - 表 13 治疗性疫苗和单抗技术特点对比 . - 18 - 表 14 国内部分癌症、艾滋病治疗性疫苗研发项目 . - 20 - 表 15 国内外治疗性乙肝疫苗研究概况 . - 20 - 表 16 乙克与合成肽疫苗对比 . - 24 - 表 17 合成肽疫苗与传统抗病毒药物对比 . - 24 - 请阅读最后一页评级说明和重要声明请阅读最后一页评级说明和重要声明 行业研究报告 行业研究报告 1、治疗性疫苗概述、治疗性疫苗概述 1.1 治疗性疫苗的定义1.1 治疗性疫苗的定义 众所周知，疫苗是指通过增强免疫力来对抗特定疾病的生物制剂，它通过特定抗 原“模拟”致病微生物，激活人体免疫系统并在肌体再次遇到致病微生物时将其 识别并消灭。 传统的疫苗主要用于预防疾病 （即预防性疫苗） ， 它在控制人类及动物传染病中起 到非常重要的作用，但它对免疫低下的机体及已发病的个体无效。随着免疫学研 究的发展，人们希望疫苗可以在已发病个体中，通过诱导特异性的免疫应答，达 到治疗疾病或防止疾病恶化的效果， 在已发病个体中，通过诱导特异性的免疫应答，达 到治疗疾病或防止疾病恶化的效果，这类疫苗产品也被称为治疗性疫苗治疗性疫苗。 表 1 治疗性疫苗和预防性疫苗的区别 表 1 治疗性疫苗和预防性疫苗的区别 项目 治疗性疫苗治疗性疫苗 预防性疫苗预防性疫苗 对象 已患病个体 未患病个体 目的 治疗疾病 预防疾病 使用者状况 免疫力低下者，因疾病引起的免疫耐 受、免疫缺陷者 免疫功能基本健全的健康个 体 抗原 特定环境培养的病原细胞；天然、人 工设计或由 dna 疫苗表达的特异性 蛋白 常用减毒、灭活病原体或其天 然表面蛋白，病原体毒素等 佐剂 常用生化成分 常用铝佐剂 免疫应答 细胞免疫+体液免疫 体液免疫为主 适用范围 传染性疾病（如慢性肝炎）和非传染 性疾病（肿瘤、糖尿病、自身免疫疾 病等） 传染性疾病 效果评价 疾病临床症状、生化指标 抗体测定 项目 治疗性疫苗治疗性疫苗 预防性疫苗预防性疫苗 资料来源：兴业证券研发中心 作为一种新型的疾病治疗手段，治疗性疫苗通过打破机体的免疫耐受，提高机体 特异性免疫应答，清除病原体或异常细胞，因而其相比目前常见的化学合成或生 物类药物有着特异性高、副作用小、疗程短、效果持久、无耐药性特异性高、副作用小、疗程短、效果持久、无耐药性等优势，这也 使得治疗性疫苗成为继单克隆抗体之后基于人体免疫系统开发的又一类革命性新 药物。 1.2 治疗性疫苗的发展历程1.2 治疗性疫苗的发展历程 早在本世纪 50 年代，动物研究就提示免疫系统有可能被诱导而抑制肿瘤的生长。 进入 80 年代随着杂交瘤技术的成熟、单克隆抗体的制备、细胞克隆、细胞系的建 立以及人类对于抗原呈递、抗原识别研究的深入，科学界和产业界便不断有人提 出使用治疗性疫苗对抗复杂疾病的设想。90 年代以后，生物科技飞速进步，药物 基因组、计算机辅助人工抗原设计 药物 基因组、计算机辅助人工抗原设计等技术也日臻完善，与此同时，越来越多与疾 病相关的特异性抗原被发现并成为研究热点（见表 越来越多与疾 病相关的特异性抗原被发现并成为研究热点（见表 2） ，这些都使得治疗性疫苗研 发上市的条件越发成熟； 而治疗性疫苗相对于传统化学药物高特异性、 低副作用、 请阅读最后一页评级说明和重要声明请阅读最后一页评级说明和重要声明 行业研究报告 行业研究报告 效果持久的特点也使得其成为国际上生物医药产业投资的新宠，目前已有部分药 物获批上市，更多药物正在 iii 期临川试验阶段（后文详述） 。 图 1 治疗性疫苗的发展历程 图 1 治疗性疫苗的发展历程 资料来源：兴业证券研发中心 表 2 治疗性疫苗研发相关的热点抗原 表 2 治疗性疫苗研发相关的热点抗原 癌胚抗原（cea） 参与细胞黏附功能的糖蛋白，多见于胚胎期和肿瘤细胞，是重 要的肿瘤分子标记物 神经节苷脂分子 糖链中含有唾液酸的酸性鞘糖脂，血清中常见的肿瘤标记物 热休克蛋白 hsp 一类应激条件下表达上调的蛋白，在肿瘤细胞中表达亦上调 mart-1 在黑素细胞中表达的蛋白抗原，目前用于诊断黑色素瘤 前列腺特异性抗原 psa 在前列腺细胞中表达，前列腺癌细胞中表达大量上调 酪氨酸激酶 催化酚类氧化的酶类，在肿瘤细胞中过度表达 mage/ny-eso-1/bage/gage一类抗原基因家族，仅在男性生殖细胞和肿瘤细胞中表达 muc1 一种细胞表面粘蛋白，可穿透表皮细胞，在直肠癌等肿瘤中多 表达 htert 端粒酶催化亚基，保护染色体端粒免于被降解，在几乎所有肿 瘤细胞中表达，导致肿瘤细胞永生化 her-2/neu 表皮生长因子受体，在肿瘤中过度表达 p53 最著名的抑癌基因，突变后导致肿瘤发生 资料来源：兴业证券研发中心 1.3 治疗性疫苗的分类1.3 治疗性疫苗的分类 目前已经上市和正在研发中的疫苗主要分为细胞疫苗、蛋白质细胞疫苗、蛋白质/多肽疫苗、核酸疫 苗 多肽疫苗、核酸疫 苗 3 大类，其中前两类已有多种产品上市或进入后期临床试验阶段： 细胞疫苗：细胞疫苗：这一类疫苗目前被广泛应用于肿瘤疫苗的开发中，即利用肿瘤细胞或 抗原呈递细胞作为疫苗的来源，经过某种特殊条件培养或灭活处理，但保留免疫 源性。 肿瘤细胞或 抗原呈递细胞作为疫苗的来源，经过某种特殊条件培养或灭活处理，但保留免疫 源性。具体方法包括照射处理：经放射性核素或紫外线照射使细胞丧失增殖能 力,利用细胞表面的肿瘤相关抗原或特异性抗原诱导抗肿瘤免疫反应；裂解细 胞：将病灶细胞溶解后，利用其提取物进行免疫；基因修饰的细胞，由于许多 肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体（mhc）分子表达很少，难于诱导机体产生 请阅读最后一页评级说明和重要声明请阅读最后一页评级说明和重要声明 行业研究报告 行业研究报告 有效的免疫反应，因而使用一系列细胞因子（如 gm-csf）修饰后的细胞将具备 更强的免疫刺激作用。 而以细胞的来源看，细胞疫苗主要分为：自体细胞疫苗和异体细胞疫苗自体细胞疫苗和异体细胞疫苗两类，前 者使用患者自身的细胞制备疫苗，副作用小，但属个性化疫苗，制备周期长。而 异体细胞疫苗则使用特定的肿瘤细胞株制备疫苗，方便大规模生产，但可能存在 更大的排异副作用。 蛋白和多肽疫苗：蛋白和多肽疫苗：此类疫苗被广泛的应用于对肿瘤、慢性传染性疾病的治疗中， 通过表达天然或人工设计的蛋白或多肽片断作为抗原，诱导免疫系统杀灭携带目 标抗原的细胞或外来致病微生物。 通过表达天然或人工设计的蛋白或多肽片断作为抗原，诱导免疫系统杀灭携带目 标抗原的细胞或外来致病微生物。此类蛋白或多肽既可以是疾病特异性的，如肿 瘤特异性抗原、肿瘤共同抗原，也可以是在正常组织中表达但在病灶组织中表达 明显偏高的蛋白，如突变型表皮生长因子、端粒酶蛋白催化亚单位等。 核酸疫苗：核酸疫苗：也叫基因疫苗，即在一定条件下,将单个或多个编码特定抗原蛋白的基 因与载体共同构建而成，通过适当的运载工具（脂质体、改造后的慢病毒、腺病 毒和细菌）送入患者细胞内，通过表达特异的抗原蛋白刺激免疫系统。 将单个或多个编码特定抗原蛋白的基 因与载体共同构建而成，通过适当的运载工具（脂质体、改造后的慢病毒、腺病 毒和细菌）送入患者细胞内，通过表达特异的抗原蛋白刺激免疫系统。目前有多 种基因疫苗正在研究过程中，有鉴于其载体安全性、转化效率等问题，目前疫苗 多见于 i/ii 期临床试验和兽用疫苗， 极少数进入 iii 期临床试验， 尚未有产品上市。 佐剂：佐剂：和预防性疫苗一样，治疗性疫苗也会使用佐剂，即促进抗体产生的抗原辅 助剂。佐剂本身不具抗原性，但同抗原一起或预先注射到机体内能增强免疫原性 或改变免疫反应类型 佐剂本身不具抗原性，但同抗原一起或预先注射到机体内能增强免疫原性 或改变免疫反应类型。与预防性疫苗常用的铝佐剂不同，治疗性疫苗常用细胞因 子等生化成分，如白介素，集落因子，bcg，qs-21，as04 等。 图 2 不同类型的疫苗作用于免疫系统示意图 图 2 不同类型的疫苗作用于免疫系统示意图 资料来源：current cancer therapy review 兴业证券研发中心 三类疫苗均由各自的技术特点，通过对比我们认为： 请阅读最后一页评级说明和重要声明请阅读最后一页评级说明和重要声明 行业研究报告 行业研究报告 ? 在未来细胞疫苗很可能将作为有效的个性化疗法作为发达国家治疗部分肿 瘤的一线用药 在未来细胞疫苗很可能将作为有效的个性化疗法作为发达国家治疗部分肿 瘤的一线用药 ? 蛋白蛋白/多态疫苗则将以其制备简单，易于设计，成本低廉的特点在肿瘤、慢性 传染病、自体免疫性疾病等获得更广泛的应用 多态疫苗则将以其制备简单，易于设计，成本低廉的特点在肿瘤、慢性 传染病、自体免疫性疾病等获得更广泛的应用 ? 核酸疫苗具有很大的发展潜力，但目前还面临低转化效率难题和安全性瓶 颈。 核酸疫苗具有很大的发展潜力，但目前还面临低转化效率难题和安全性瓶 颈。 表 3 三大类治疗性疫苗的优缺点 表 3 三大类治疗性疫苗的优缺点 类型 优点 缺点 细胞疫苗 高免疫原性 高效抗原表达 可用细胞因子加强效果 在抗原未知时也可能有效 耗时耗力，难以大规模生产 费用高 难以进行标准化质量控制 安全性 蛋白/多肽疫苗 制备较简单，安全 可进行基因工程修饰（多肽） 可组合多个抗原表位 免疫原性低 一般需要已知的抗原表位 核酸疫苗 制备储藏简单，制备纯度高 便于进行基因工程加工 转化效率低造成免疫原性低 载体和基因片断安全性 资料来源：兴业证券研发中心 2、国际上治疗性疫苗发展现状、国际上治疗性疫苗发展现状 2.1 现有产品类型2.1 现有产品类型 根据对最近 15 年来在美国及欧洲进入临床试验阶段的治疗性疫苗进行归类， 我们 发现其产品治疗范围涵盖了各类肿瘤、各类肿瘤、i 型糖尿病、多发性硬化症、类风湿性关 节艾滋病、老年痴呆症、帕金森氏症、慢性病毒性肝炎 型糖尿病、多发性硬化症、类风湿性关 节艾滋病、老年痴呆症、帕金森氏症、慢性病毒性肝炎等多种复杂疾病，其中治 疗性癌症疫苗最多，约占总数的 治 疗性癌症疫苗最多，约占总数的 3/4。 表 4 部分进入临床试验阶段的非肿瘤类治疗性疫苗 表 4 部分进入临床试验阶段的非肿瘤类治疗性疫苗 名称 类型 简介 临床试验 nicvax 戒烟疫苗 nabi 制药研发，尼古丁共轭疫苗 iib 期 diamond i 型糖尿病 diamyd 研发， 重组人谷氨酸脱羧酶-65 疫 苗，通过诱发免疫耐受防止疾病对于胰岛 细胞的破坏 iii 期 bht-3021 i 型糖尿病 bayhill therapeutics/genetech 研发，编码 胰岛素原的 dna 疫苗，通过诱发免疫耐 受防止疾病对于胰岛细胞的破坏 i/ii 期 tovaxin 多发性硬化症 opexa 研发，抗 t 细胞疫苗 iib 期 tnfa kinoid 类风湿 neovacs 研发，通过抗体中和 tnf-alpha 减弱自体免疫反应 ii 期 aidsvax 艾滋病 vaxgen 研发，重组 gp120 抗原蛋白 试验终止 dermavir 艾滋病 genetic immunity 研发 ii 期 ags-004 艾滋病 argos therapeutics 研发， 基于树突状细胞 的个性化免疫疗法 ii 期 gi-5005/tarmogen 丙肝 globeimmune 研发，表达 hcv ns3 和核 抗原蛋白 ii 期 tg4040 丙肝 transgene研发， 表达hcv ns3,ns4,ns5b 抗原蛋白 i/ii 期 ic41 丙肝 intercell 研发，由 5 个抗原表位的合成肽 片断构成 ii 期 资料来源：各公司网站、美国 nih 临床试验网站、兴业证券研发中心 请阅读最后一页评级说明和重要声明请阅读最后一页评级说明和重要声明 行业研究报告 行业研究报告 2.2 治疗性癌症疫苗：国外治疗性疫苗发展重点2.2 治疗性癌症疫苗：国外治疗性疫苗发展重点 据美国癌症协会 2007 年的统计， 癌症在全球范围内每年约 760 万人死亡， 占总死 亡人数的 13%， 现有的放化疗、手术治疗效果极为有限，单抗药物虽然特异性高， 但目前还只能治疗部分肿瘤（如特定类型的大肠癌、淋巴癌和急性白血病） ，因 此诸多生物医药公司都将治疗性癌症疫苗视作为重点加以开发。 现有的放化疗、手术治疗效果极为有限，单抗药物虽然特异性高， 但目前还只能治疗部分肿瘤（如特定类型的大肠癌、淋巴癌和急性白血病） ，因 此诸多生物医药公司都将治疗性癌症疫苗视作为重点加以开发。目前被各国药物 监管机构批准可用于临床的治疗性疫苗主要有：melacine，oncophage，oncovax， m-vax 和 provenge 五种 melacine：由 corixa（现为葛兰素-史克收购）开发，由黑色素瘤细胞系的裂解物 制成，包含 cher-2/neu 和 l523s 两个抗原，从 1985 年开始临床试验，1988 年 转入 ii 期临床，1990 年开始 iii 期试验，1999 年被加拿大药监部门批准用于晚期 黑色素瘤病人的治疗以提高其生存质量， 但由于其 iii 期试验部分结论不符合美国 fda 要求，fda 尚未批准其正式上市销售。 oncophage：由 antigenics 研发，包含热休克蛋白 gp96 和其他病人自身肿瘤细胞 中纯化得到的多肽，在体外完成疫苗制备后输回病人体内。药物在 i-iii 期临床试 验中治疗病患 800 位， 并获得俄罗斯药监部门批准作为治疗肾脏癌症的辅助用药。 2009 年，美国 fda 和欧洲 emea 批准其所谓“孤儿药物” （用来治疗罕见疾病的 药物. 政府往往提供赋税优惠及专利和行销权给制造商来奖励研发这类药物）治 疗神经胶质瘤。 oncovax：由 vical incorporated 研发，使用患者自身肿瘤细胞体外辐射处理后制 成疫苗输回病人体内，目前主要用于防止直肠癌手术后病灶复发，iii 期临床试验 证明其对提高病人整体生存期、无复发生存期均有帮助，2008 年瑞士、荷兰药监 部门批准其上市销售，并在欧洲设厂生产，现已进入 fda 审批“绿色通道” （fast track） 。 m-vax：由 avax 公司研发，疫苗由自体黑色素瘤细胞经体外辐射和修饰处理后 制备而成，用于治疗转移性黑色素瘤，1999 年被 fda 批准为“孤儿药物” ，2005 年被瑞士药监部门批准上市，用于治疗黑色素瘤。 provenge：由 dendreon 研发的一种细胞疫苗，通过透析从病人体内获取自体外周 血单核细胞，将细胞用前列腺肿瘤特异性抗体和 gm-csf 融合蛋白体外培养制备 而成，之后再输入病患体内。2003 年开始 provenge 开始 iii 期临床试验，并证实 有助于降低病人死亡风险和延长生存期 （平均为 4.1 个月， 结果具统计学显著性） ， 2010 年 4 月 29 日，美国 fda 正式批准 dendreon 使用 provenge 治疗晚期前列腺 癌，也使其成为被被 fda 批准上市的首个治疗性疫苗批准上市的首个治疗性疫苗，被媒体称为是具“划时代” 意义的治疗手段。 被媒体称为是具“划时代” 意义的治疗手段。 除已上市产品之外，还有至少还有至少 12 种治疗性癌症疫苗在进行种治疗性癌症疫苗在进行 iii 期临床试验，治疗 范围涵盖非细小细胞肺癌、淋巴癌、黑色素瘤、肾癌、白血病等，相当一部分会 期临床试验，治疗 范围涵盖非细小细胞肺癌、淋巴癌、黑色素瘤、肾癌、白血病等，相当一部分会 请阅读最后一页评级说明和重要声明请阅读最后一页评级说明和重要声明 行业研究报告 行业研究报告 在未来几年间上市。在未来几年间上市。 表 5 进入 iii 期临床试验的治疗性癌症疫苗（12 种） 表 5 进入 iii 期临床试验的治疗性癌症疫苗（12 种） 药物名称 研发企业 癌症类型 产品描述 allovectin-7 vical 转移性黑色素瘤 编码 mhci 型抗原的质粒型 dna 疫苗 belagenpumatucel-l novarx 非细小细胞肺癌 由含 tgf-beta2 反意基因片 段转染的异体肿瘤细胞制备 而成 blp-25 merck serono 非细小细胞肺癌 有脂质体包裹的 muc1 抗体 多肽疫苗 biovaxid biovest 淋巴癌 由病人特异性抗原表位蛋白 制备而成 mage-a3 gsk 非细小细胞肺癌 针对黑色素癌相关抗原 3 （mage-a3）设计的重组蛋 白疫苗 tg4010 transgene 非细小细胞肺癌 重组病毒表达 muc1 抗原和 白介素-2 trovax oxford biomedica肾癌 5t4 肿瘤特异性抗原 lucanix novarx 非细小细胞肺癌 基于 tgf-beta2 基因的异体 肿瘤细胞疫苗 oncovex biovex 转移性黑色素瘤 使用经过基因工程修饰的单 纯疱疹病毒侵入肿瘤细胞， 同 时 表 达 免 疫 刺 激 蛋 白 gm-csf，增强免疫应答 dcvax-prostate northwest biotherapeutics 前列腺癌 属自体细胞疫苗，有患者自 身树突状细胞制备 stimuvax merck serono 非细小细胞肺癌 脂质体包裹疫苗 gv1001 pharmexa 胰腺癌 针对端粒酶的多肽疫苗 资料来源：各公司网站、美国 nih 临床试验网站、兴业证券研发中心 此外，还有一批疫苗正在进行 i/ii 期临床试验，部分疫苗未来几年中也具一定上 市可能性。 表 6 部分进入 i 期、ii 期临床试验的治疗性癌症疫苗及其生产商 表 6 部分进入 i 期、ii 期临床试验的治疗性癌症疫苗及其生产商 i 期 （5 种） ae37（generex） ，cv9103（curevac，i/iia 期） ，dcvax-brain（northwest biotherapeutics，i/ii 期） ，jx-594（jennerex biotherapeutics） ，pep-223（pepscan， i/ii 期） ii 期 （20 种） ags-004 （argos therapeutics） ， dcvax-brain （northwest biotherapeutics） ， gi-4000 （globeimmune） ， grnvac （geron） ， ima901 （immatics biotechnologies） ， lung-vax （avax technologies） ，lovaxin c（advaxis） ，melcancervac（dandrit biotech） ， multikine （cel-sci， 已获 iii 期许可） ， myvax （genitope， iii 期效果不佳） ， apthera （neuvax） ，onyvax-p（vaxonco） ，o-vax（avax technologies） ，pr1（anderson cancer center） ，prostvac（bavarian nordic，ii 期已完成） ，tg1042/4001/4010 （transgene） ，tvax（tvax biomedical） ，hyperacute（newlink） 资料来源：各公司网站、美国 nih 临床试验网站、兴业证券研发中心 分析提示： 若我们以国际上常见药物临床试验通过比例：若我们以国际上常见药物临床试验通过比例：i 期期 50%，ii 期期 45%，iii 期期 70% 计算，则在未来计算，则在未来 10 年中年中 fda 批准上市的治疗性疫苗种类会大幅上升，总数可能 达到 批准上市的治疗性疫苗种类会大幅上升，总数可能 达到 20 个以上，考虑到未能纳入统计范围的部分早期临床药物和个以上，考虑到未能纳入统计范围的部分早期临床药物和 fda 对于治疗 重要疾病的药物可能采取“绿色通道”加速审批，届时疫苗总数可能会进一步增 加，从而形成一类全新的通过免疫疗法治疗复杂疾病的生物制药类群。 对于治疗 重要疾病的药物可能采取“绿色通道”加速审批，届时疫苗总数可能会进一步增 加，从而形成一类全新的通过免疫疗法治疗复杂疾病的生物制药类群。 请阅读最后一页评级说明和重要声明请阅读最后一页评级说明和重要声明 行业研究报告 行业研究报告 2.3 治疗性疫苗相关企业类型2.3 治疗性疫苗相关企业类型 目前参与治疗性疫苗研发的公司主要分为三类：一是传统的制药行业巨头（一是传统的制药行业巨头（big phama）或其子公司）或其子公司，如 novartis，gsk，roche 等；第二类是专业从事疫苗行业 的上市公司， 第二类是专业从事疫苗行业 的上市公司，如 dendreon；此外还有一批从事药物临床前及初期临床试验的非上 市公司 一批从事药物临床前及初期临床试验的非上 市公司，如 globeimmune。 表 7 涉足治疗性疫苗的制药行业巨头 表 7 涉足治疗性疫苗的制药行业巨头 公司 研发情况 novartis 与 intercell 联合开发治疗性丙肝疫苗 与 cytos 联合开发戒烟疫苗 gsk 主要从事治疗性癌症疫苗研究，收购 corixa 获得的 melacine 已上市，肺癌疫 苗 mage-a3 已进入 iii 期临床试验 merck serono 医药化工企业 merck kgaa（与美国 merck&co.为两家企业）的子公司，目前 主要致力于肺癌疫苗的研究，stimuvax 进入临床 iii 期 roche 与 transgene 合作开发多种 tg 系列肿瘤疫苗，其中 3 项进入 ii 期临床 资料来源：兴业证券研发中心 表 8 从事治疗性疫苗研发的疫苗类上市公司 表 8 从事治疗性疫苗研发的疫苗类上市公司 公司 研发情况 市值 million$ eps 2009, $ 销售收入 million$ antigenics 从事热休克蛋白相关的癌症疫苗研究 91.4 -0.39 3.33 bavarian nordic 丹麦上市公司，主要从事癌症疫苗 prostvac 研发 400 -5.58 12.3 celldex 从事单抗研制及抗体相关的癌症疫苗 160 -1.78 15.18 cel-sci corporation 研发类风湿治疗性疫苗cel-2000和癌症 疫苗 multikine，ii 期临床已完成 108 -0.01 0.03 cytos biotechnology 瑞士上市公司，专业研发免疫相关药物， 研究项目包括戒烟疫苗、 高血压疫苗、 老 年痴呆症疫苗等 57 -4.34 8.4 diamyd medical 瑞典上市公司， 主要研发与自身免疫疾病 相关疫苗， 其 i 型糖尿病治疗性疫苗已进 入 iii 期临床试验 400 -0.95 0.14 geron corporation 主要研发针对端粒酶和干细胞的肿瘤治 疗方法，用于治疗白血病的细胞疫苗 grnvac1 已完成 ii 期临床 498 -0.80 1.73 nabi biopharm 主要从事传染病和戒烟疫苗的研发， 其戒 烟疫苗 nicvax 已完成 iib 期临床试验 250 -0.37 10.49 oxford biomedica 英国上市公司， 主要研发与神经退行性疾 病、肿瘤相关药物，其中 trovax 正在进 行 iii 期临床试验 55.6 -2.66 28.8 transgene 研究非细小细胞肺癌、 转移性大肠癌、 丙 肝等疾病的免疫疗法，4 项 tg 系列产品 进入 ii/iii 期临床研究 624 -1.52 14.50 vical 产品涉及肿瘤和传染病的预防与治疗， oncovax 在欧洲上市，allovectin-7 进入 iii 期临床 187 -0.61 12.69 dendreon 致力于研究使用活性细胞免疫疗法 （ 致力于研究使用活性细胞免疫疗法 （aci） 治疗肿瘤的生物技术公司，） 治疗肿瘤的生物技术公司， fda 批准的首个治疗性肿瘤疫苗批准的首个治疗性肿瘤疫苗 provenge 生 产商 生 产商 5,210 -2.04 0.10 注：市值计算数据截止 2010 年 6 月 18 日，美国以外上市公司换算成美元计算 资料来源：各公司网站、兴业证券研发中心 表 9 部分从事治疗性疫苗研发的非上市公司 表 9 部分从事治疗性疫苗研发的非上市公司 公司 研发情况 argos therapeutics 主要成员来自杜克大学，其产品 ags-004 在 ii 期临床中被证明能够 请阅读最后一页评级说明和重要声明请阅读最后一页评级说明和重要声明 行业研究报告 行业研究报告 降低 hiv 感染者体内病毒含量 biovest international otc 交易公司，致力于研究个性化治疗性癌症疫苗，淋巴癌疫苗 biovaxid 已进入 iii 期临床试验 globeimmune 从事传染病和肿瘤免疫治疗研究，治疗性丙肝疫苗 gi-5005 已进入 iib 期临床试验 newlink 从事胰腺癌、非细小细胞肺癌、黑色素癌免疫疗法的研究，产品 hyperacute 进入 ii 期临床 novarx 从事临床试验阶段研发的生物制药企业，治疗非细小细胞肺癌的异 体细胞疫苗 lucanix 已完成 ii 期临床研究 biovex 曾短暂上市，后被私人投资者收购，目前主要研究转移性黑色素瘤 的治疗性疫苗，其产品 oncevex-gm-csf 已进入 iii 期临床研究 资料来源：各公司网站、兴业证券研发中心 分析提示： 分析提示： 通过上述资料我们不难发现，目前治疗性疫苗的产业化发展仍然处在成长初期， 公司数量较多，大多数公司尚处于研发投入的亏损阶段，但新产品开发活跃，先 期问世的药物中，传统大型综合性制药企业并没有绝对的优势 新产品开发活跃，先 期问世的药物中，传统大型综合性制药企业并没有绝对的优势（已问世的 5 种治 疗性癌症疫苗中大型药企开发的仅有 1 种，进入临床 iii 期的 12 种治疗性癌症疫 苗中大型药企仅占 2 种，而进入 ii 期临床的绝大多数候选药物也来自中小型企 业） ，可以想象，未来随着更多重量级治疗性疫苗的获批，类似未来随着更多重量级治疗性疫苗的获批，类似 dendreon 这样拥 有核心药物自主知识产权的公司将越发受到市场的认可。 这样拥 有核心药物自主知识产权的公司将越发受到市场的认可。 2.4 公司案例分析：dendreon2.4 公司案例分析：dendreon 研发起家：研发起家：fda 批准的首个治疗性疫苗 provenge 的生产商 dendreon 是一家在美 国 nasdaq 上市（股票代码：dndn）的生物技术公司，于 1992 年由 edgar engleman 和 samuel strober 基于其在斯坦福大学医学院实验室的研究成果成立。 有趣的是，其公司名称就来源于免疫系统中重要的抗原呈递细胞树突状细胞 （dendritic cell） ，以此说明其对于免疫疗法的专注。 专注治疗性疫苗：专注治疗性疫苗：公司从成立之初便致力于新型肿瘤疗法的研究开发及商业化， 在抗原识别、抗原设计改造和主动细胞免疫疗法（aci）方面具有较强的实力。 公司总部位于西雅图， 随着provenge项目的不断进展， 2006年公司在新泽西morris plains 兴建生产基地，用于生产 iii 期临床试验所需的疫苗，在今年 provenge 获批 后， 公司又宣布将在佐治亚和加利福尼亚州新建 provenge 生产设施， 按计划 2010 年公司可为约 2000 名前列腺癌患者提供治疗。 provenge 成就高市值：成就高市值：作为最具有代表性的治疗性疫苗研发企业，自 2003 年 provenge 开始 iii 期临床试验以来， 市场一直对其上市进展给予高度关注， 公司股 价变化也与 provenge 的研发进程高度相关，从 2009 年以来，随着业界普遍预期 provenge 将获批，dendreon 的股价也一路走高，2010 年 4 月 29 日 provenge 正式 获批，其股价在随后也一举突破 50 美元，总市值也超过 50 亿美元（注意：迄今 为止 dendreon 公司仍然亏损） ，被国外财经媒体称为“下一个 genentech” 。 请阅读最后一页评级说明和重要声明请阅读最后一页评级说明和重要声明 行业研究报告 行业研究报告 图 3 2007 年来 dendreon（nasdaq：dndn）股价变化示意图 图 3 2007 年来 dendreon（nasdaq：dndn）股价变化示意图 对应事件 对应事件 序号 时间 时间 股价($) 1 2003 年 6 月 provengeiii 期临床试验开始 6 2 2007 年 3 月 美国 fda 细胞、 组织和基因治疗建议委员会 13 票-4 票 的比例确认 provenge 的有效性，以 17 票-0 票确认 provenge 的安全性 18 3 2007 年 5 月 fda 认为只有在公司提供更多试验结果的情况下 provenge 才能被批准 6 4* 2008 年 10 月dendreon 宣布 iii 期试验中期结果，provenge 基本达到 治疗预期 5 5 2009 年 4 月 iii 期临床试验结果公布，能够显著性延长病人生存期， 观察其内平均延长寿命 4.1 个月 20 6 2009 年 11 月dendreon 向 fda 递交 provenge 生物制剂许可申请 （bla） 28 7 2010 年 4 月 fda 批准使用 provenge 治疗晚期前列腺癌 54 资料来源：兴业证券研发中心 注：*美国次贷危机全面升级时期 分析提示： 分析提示： dendreon 的例子表明，对于从事治疗性疫苗研发的企业，其股价并不取决于目前 的盈利状况，而是取决于其产品研发的进展以及投资者对产品未来市场的判断， 能够研发出未来“明星药物”的企业容易被市场认同。如果投资者能够先于市场 判断出药物的开发前景将有机会获得超额收益 对于从事治疗性疫苗研发的企业，其股价并不取决于目前 的盈利状况，而是取决于其产品研发的进展以及投资者对产品未来市场的判断， 能够研发出未来“明星药物”的企业容易被市场认同。如果投资者能够先于市场 判断出药物的开发前景将有机会获得超额收益。 2.5 治疗性疫苗目前面临问题2.5 治疗性疫苗目前面临问题 尽管科研工作者和产业界对治疗性疫苗的研究投入了大量的人力物力，但目前的 在研究和临床试验中仍存在一些技术性问题。他们主要表现为： 1、疫苗起效慢：、疫苗起效慢：疫苗刺激免疫系统需要一定时间，因而疫苗对于在此期间内进展 较慢的病灶（如 provenge 针对的前列腺癌）效果会较为理想，而对于晚期或进展 很快的病灶效果可能较为有限，但仍可作为手术后防止转移复发的首选药物。 2、免疫逃避：、免疫逃避：无论是肿瘤细胞还是慢性病毒都存在免疫耐受或免疫逃避的问题， 即通过突变改变原有的抗原结构，或通过分泌细胞因子降低免疫系统活性，使得 免疫系统识别抗原的效率降低。 3、前期治疗干扰：、前期治疗干扰：这点在癌症疫苗中尤其突出，所有疫苗都需要通过刺激免疫系 统才能起到效果，但目前对于肿瘤的放化疗经常抑制免疫系统，从而影响疫苗效 果。 请阅读最后一页评级说明和重要声明请阅读最后一页评级说明和重要声明 行业研究报告 行业研究报告 4、病理统计问题：、病理统计问题：临床试验涉及因素多，在一些试验中治疗性疫苗作为辅助药物 使用，统计复杂度高，数据处理要求高。 针对这些问题， 不同研究人员采取了优化佐剂、 制备多抗原表位疫苗、 手术优化佐剂、 制备多抗原表位疫苗、 手术-疫苗、 药物 疫苗、 药物-疫苗联合治疗疫苗联合治疗等方式加以应对，同时随着更多治疗性疫苗的获批，治疗性疫 苗在临床试验中也将从辅助治疗手段上升为一线治疗手段，从而有效地解决前期 治疗干扰和病理统计等问题。 随着更多治疗性疫苗的获批，治疗性疫 苗在临床试验中也将从辅助治疗手段上升为一线治疗手段，从而有效地解决前期 治疗干扰和病理统计等问题。 3、治疗性疫苗的发展特点及趋势预测、治疗性疫苗的发展特点及趋势预测 3.1 参考单抗药物发展进行预测的原因3.1 参考单抗药物发展进行预测的原因 根据 bbc research 2010 年的调研报告显示目前治疗性疫苗在全球范围内处于增 长初期，由于上市药物总类有限，预计其 2010 年市场总销售额不超过 1 亿美金， 呈现基数低、 增速极快的特点基数低、 增速极快的特点， 因而对其发展趋势进行预测就不能依靠传统模型， 而应从其内在特点入手进行分析。经过对比我们发现，无论在药物特点还是初期 的市场发展状况方面，治疗性疫苗都与化学合成药有着很大的区别，而与单克隆 抗体有很多相似之处。 经过对比我们发现，无论在药物特点还是初期 的市场发展状况方面，治疗性疫苗都与化学合成药有着很大的区别，而与单克隆 抗体有很多相似之处。 表 10 三类药物特点比较 表 10 三类药物特点比较 类别 化学合成药 单克隆抗体 治疗性疫苗 生产方式 化学合成、化学修饰 基因工程、生物合成 基因工程、生物合成 理论基础 生物化学、药理学 免疫学 免疫学 作用机理 化学刺激 免疫反应 免疫反应 治疗特异性 低 高 高 治疗效果 短暂 较长 持久 疗程 一般较长 较短 较短 耐药性 严重 少见 少见 副作用 较大 鼠源性单抗较大 人源性单抗较小 一般较小 异体细胞疫苗较大 针对疾病 传统疾病 传统药物无法治愈的 复杂疾病 传统药物无法治愈的复杂 疾病 资料来源：兴业证券研发中心 由此可见，同样作为利用现代免疫学和基因工程技术对抗人类复杂疾病的药物， 对比市场化更早的单克隆抗体的发展历程可以帮助我们更好的了解治疗性疫苗 的发展趋势。 由此可见，同样作为利用现代免疫学和基因工程技术对抗人类复杂疾病的药物， 对比市场化更早的单克隆抗体的发展历程可以帮助我们更好的了解治疗性疫苗 的发展趋势。 而在市场发展方面，通过对比我们不难发现以下趋势： 3.2 大者未必恒强，新兴企业发展机会多3.2 大者未必恒强，新兴企业发展机会多 通过对于产品和公司的梳理我们可以发现，在单抗行业快速发展的中前期， “在单抗行业快速发展的中前期， “big pharma” 无论在技术储备还是研发人员上均不存在垄断性优势， 质地优良的中小 型企业能够通过单个或几个“拳头产品”迅速成长，并在之后多年保持其优势 ” 无论在技术储备还是研发人员上均不存在垄断性优势， 质地优良的中小 型企业能够通过单个或几个“拳头产品”迅速成长，并在之后多年保持其优势。 请阅读最后一页评级说明和重要声明请阅读最后一页评级说明和重要声明 行业研究报告 行业研究报告 例如在 2000 年前批准上市的 10 种单抗中， 仅有 3 种属于大型药企 （gsk， roche， novartis 各一种） ，而这一特色在目前的治疗性疫苗领域再次出现这一特色在目前的治疗性疫苗领域再次出现。 图 4 2000 年前上市单抗公司与目前治疗性疫苗产品公司归属 图 4 2000 年前上市单抗公司与目前治疗性疫苗产品公司归属 2000年前上市的单抗药物归属 big pharma 中小型公司 已上市和进入iii期临床的治疗性疫苗归属 big pharma 中小型公司 资料来源：兴业证券研发中心 在单抗产业快速发展的后期， 在单抗产业快速发展的后期，大型综合性药企凭借资金优势收购部分拥有明星药 物的中小企业，借此获得行业领导地位，此时产业集中度会明显上升产业集中度会明显上升（目前单抗 药物中的“big five”产品rituxan, avastin, herceptin, humira, remicade 中被 罗氏收购的 genentech 拥有三个） 。 值得注意的是这些收购都是在被收购方股价已 经较高的情况下溢价完成的 值得注意的是这些收购都是在被收购方股价已 经较高的情况下溢价完成的，在此过程中，拥有明星药物的单抗生产企业股东获 得的丰厚的投资回报。 表 11 2002 年来部分涉及单抗行业的收购个案 表 11 2002 年来部分涉及单抗行业的收购个案 收购方 被收购方 涉及药物