【医学课件】 抗肿瘤药物

抗肿瘤药物 Anti-neoplastic agents 肿瘤 肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用 下 局部组织的某一个细胞在基因水平上失去 对其生长的正常调控，导致异常增生而形 成 一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。所有 的恶性肿瘤总称为癌症（cancer） 肿瘤的异型性 良性肿瘤瘤细胞的异型性小，一般与其来 源的正常细胞相似 恶性肿瘤瘤细胞常具有高度的异型性 瘤细胞核比正常细胞核增大 恶性肿瘤细胞一般比正常细胞较大 具有局部浸润和远处转移是恶性肿瘤最重 要的特点 恶性肿瘤致人死亡的主要原因 肿瘤的扩散 淋巴道转移 血道转移 种植性转移 癌基因 原癌基因、癌基因及其产物oncogene 肿瘤抑制基因tumour suppressor gene 致癌因素 化学致癌因素 辐射 病毒和细菌致癌 遗传 肿瘤对机体的影响 生长快，浸润破坏器官的结构和功能 局部压迫和阻塞症状 发热、顽固性疼痛 消瘦、乏力、贫血和全身衰竭的状态 引起内分泌紊乱的临床症状 肿瘤的治疗 治疗恶性肿瘤的主要包括外科手术、放射 治疗和化学治疗（简称化疗）。 化疗强调全身性治疗而有别于适合局部性 肿瘤治疗的外科手术和放射治疗。 肿瘤的治疗 化疗占了重要的地位，但在实体瘤的治疗 上却不能达到满意的效果。因为： 抗恶性肿瘤药物的毒性反应 传统抗恶性肿瘤药物对肿瘤细胞的选择性不强 ，故对正常细胞也有不同程度的损伤，所以用 药量受限制 肿瘤细胞产生耐药性 肿瘤细胞对抗肿瘤药物的不敏感 抗恶性肿瘤药的分类、作用机制 抗恶性肿瘤药的分类、作用机制 a. 烷化剂Alkylating Agents b. 抗代谢药Antimetabolites c. 抗肿瘤抗生素Cytotoxic antibiotics d. 抗肿瘤植物药Plant alkaloids e. 激素Hormonal agents f. 其他：铂类配合物(Platinum compounds) 和酶(enzymes)等。 抗恶性肿瘤药的分类、作用机制 根据抗肿瘤作用的生化机制(Mechanism of Actions) a. 干扰核酸生物合成的药物 b. 影响DNA结构与功能的药物 c. 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 d. 干扰蛋白质合成与功能的药物 e. 影响激素平衡的药物 f. 其他 a.干扰核酸生物合成的药物 Drugs affecting biosynthesis of nucleic acid 称抗代谢药(Antimetabolites) 化学结构与核酸代谢的必需物质如叶酸 (folic acid)、嘌呤(purine)、嘧啶(pyrimidine) 等相似。因此，能特异性地干扰核酸代谢 ，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。 （一）生化机制 嘌呤合成嘧啶合成 核苷酸 脱氧核苷酸 DNA RNA tRNA、mRNA、核蛋白体 酶 等微 管 二、抗肿瘤药物的作用机制 a.干扰核酸生物合成的药物 Drugs affecting biosynthesis of nucleic acid 主要干扰DNA合成，也能抑制RNA合成，从 而抑制蛋白质合成， 瘤细胞可通过改变代谢途径，对药物产生 耐药性。 选择性不高，多数能引起造血系统抑制、 胃肠道黏膜损害、肝损害等 1.干扰核酸生物合成（抗代谢药） 1. 二氢叶酸还原酶抑制剂 绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器 官移植、类风湿关节炎等。 2. 胸苷酸合成酶抑制剂 氟尿嘧啶(5-FU)：S-期；消化道癌,乳腺癌, 3. 嘌呤核苷酸合成抑制剂 巯嘌呤(6-MP): S-期； 4. 核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲(hydroxycarbamide,HU): S-期； 慢粒；黑色素瘤。 5. DNA多聚酶抑制剂 阿糖胞苷(Ara-C): S-期；急非淋(急粒、 单核细胞白血病)。 甲氨蝶呤(MTX):儿童急性白血病; 宫颈癌,卵巢癌,绒癌,膀胱癌,鼻咽癌,前列腺癌。卡培他滨(capecitabine) 儿童急淋(维持治疗),绒癌。硫鸟嘌呤 抗恶性肿瘤药的分类、作用机制 根据抗肿瘤作用的生化机制(Mechanism of Actions) a. 干扰核酸生物合成的药物 b. 影响DNA结构与功能的药物 c. 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 d. 干扰蛋白质合成与功能的药物 e. 影响激素平衡的药物 f. 其他 b. 影响DNA结构与功能的药物 Drugs destroying DNA structure and function 通过破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶 (TopoisomeraseI)活性，影响DNA的复制和修 复功能 1。烷化剂(Alkylatingagents) 2。铂类化合物(Platinum compounds) 3。抗癌抗生素(Cytotoxicantibiotics) 4。拓扑异构酶抑制药(topoisomeraseI inhibitors) 1。烷化剂(Alkylating agents) 特点： 与细胞中的亲核基团(alkyl groups)发生烷化 反应，破坏DNA的结构与功能，导致细胞分 裂增殖停止或死亡。 主要作用于核酸合成(DNA synthesis)的阶段 。 核酸的破坏诱导生殖细胞凋亡(apoptosis)。 不良反应包括：骨髓抑制(6-10天，在14-20 天内复原),男性不育, 非淋巴细胞性白血病 (non-lymphocytic leukaemia)产生的危险性。 2。铂类配合物(Platinum compounds) 特点： 金属化合物 与DNA 结合，破坏其结构与功能 抗瘤谱广 对非精原细胞性睾丸肿瘤最有效,对睾丸肿瘤 、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等实体瘤有效 主要不良反应为骨髓抑制、肾毒性及消化道反 应，呕吐，恶心等。 3。抗癌抗生素(Cytotoxic antibiotics) 特点： 大部分为抑制DNA, RNA 和蛋白质的合成 丝裂霉素(Mitomycin): 机制与烷化剂相同 博来霉素(Bleomycin): 使DNA单链断裂 4。拓扑异构酶抑制药 (topoisomerase I inhibitors) 1。喜树碱类 含有喜树碱（camptothecins），通过作用 DNA拓扑异构酶，破坏DNA而发挥抗癌作 用。 不良反应：腹泻，可逆性骨髓抑制。但不 良反应比其他抗肿瘤药物少。 4。拓扑异构酶抑制药 (topoisomerase I inhibitors) 2。鬼臼(jiu)毒素衍生物 (Podophyllotoxinderivatives) 通过抑制DNA拓扑异构酶活性，干扰DNA 结构和功能。 对肺癌和睾丸肿瘤有良好效果。 不良反应：恶心，呕吐，骨髓抑制，脱发 。 抗恶性肿瘤药的分类、作用机制 根据抗肿瘤作用的生化机制(Mechanism of Actions) a. 干扰核酸生物合成的药物 b. 影响DNA结构与功能的药物 c. 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 d. 干扰蛋白质合成与功能的药物 e. 影响激素平衡的药物 f. 其他 c. 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 Drugs interfering with transcription and blocking RNA synthesis 特点： 可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，从 而阻止mRNA的形成。 如放线菌素D (dactinomycinD)和阿霉素 (doxorubicin)等蒽环类抗生素(anthracycline antibiotics)。 抗恶性肿瘤药的分类、作用机制 根据抗肿瘤作用的生化机制(Mechanism of Actions) a. 干扰核酸生物合成的药物 b. 影响DNA结构与功能的药物 c. 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 d. 干扰蛋白质合成与功能的药物 e. 影响激素平衡的药物 f. 其他 d.干扰蛋白质合成的药物 Drugs affecting protein synthesis 特点： 药物可干扰微管蛋白(tubulin)聚合功能，干 扰核蛋白体功能，影响氨基酸(amino acids) 供应。 影响纺锤丝形成和功能药物: eg.长春碱类 (vinca alkaloids)和紫杉碱类(taxanes) 影响氨基酸供应的药物: eg. 左旋门冬酰胺酶 (L-asparaginase） 抗恶性肿瘤药的分类、作用机制 根据抗肿瘤作用的生化机制(Mechanism of Actions) a. 干扰核酸生物合成的药物 b. 影响DNA结构与功能的药物 c. 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 d. 干扰蛋白质合成与功能的药物 e. 影响激素平衡的药物 f. 其他 e.影响体内激素平衡的药物 Hormonal agents 特点： 通过影响激素平衡从而抑制某些激素依赖 性肿瘤。 通过与芳香化酶结合，并阻断其将雄激素 转化为雌激素，抑制乳腺癌生长。 前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、巢癌、睾 丸癌均与相应激素失调有关，故用激素或 拮抗药，改变失调情况。 无骨髓抑制等不良反应。 抗恶性肿瘤药的分类、作用机制 根据抗肿瘤作用的生化机制(Mechanism of Actions) a. 干扰核酸生物合成的药物 b. 影响DNA结构与功能的药物 c. 干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 d. 干扰蛋白质合成与功能的药物 e. 影响激素平衡的药物 f. 其他 f.其他抗恶性肿瘤药物 特点： 1.有的药物可调动机体免疫功能，促进癌细 胞分化，抑制癌细胞增殖，调控某些致癌 基因表达，如干扰素等。也称为生物反应 调节剂(Biological Response Modifiers, BRMs) 2.有的药物通过诱导肿瘤分化而产生抗肿瘤 作用。 3.有的药物可作为单克隆抗体(Monoclonal antibodies)特异性杀伤癌细胞的导向。 新型抗恶性肿瘤药物 生物反应调节剂Biological Response Modifier 肿瘤细胞诱导分化剂differentiation inducer of tumor cells 肿瘤细胞凋亡诱导剂Tumour cell apoptosis inducer. 抗肿瘤侵袭及转移药anti-tumor invasion and metastasis 新生血管生成抑制剂tumor angiogenesis inhibitors 肿瘤耐药性逆转剂Reversal of Multidrug Resistance of Tumor Cells 肿瘤基因治疗药物Tumour gene therapy. Trastuzumab（Herceptin） Lapatinib（Tykerb） Gefitinib（Iressa） Erlotinib（Tarceva） Bevacizumab（Avastin） Rituximab（Mabthera） Everolimus（Affinitor） Interferon （Intron） Cetuximab（Erbitux） Sorafenib（Nexavar） 抗恶性肿瘤药的不良反应 共有的毒性反应 1.骨髓抑制Bone Marrow Suppression or myelosuppression 除激素类(hormones)、博来霉素(bleomycin)和L-门冬酰胺 酶(L-asparaginase)外 大多数抗恶性肿瘤药物均有不同程度的骨髓抑制 通常先见白细胞减少（什么后果？） 后出现血小板减少（什么后果？） 如何治疗和预防？ 抗恶性肿瘤药的不良反应 2消化道反应 恶心、呕吐是常见的毒性反应 系药物直接刺激胃肠道 作用于延脑呕吐中枢以及刺激呕吐化学感受区所 致 那些药物？还有那些消化道反应？ 呕吐类型？ 如何治疗和预防？ 抗恶性肿瘤药的不良反应 3脱发 脱发常开始于给药后的24周 最常引起脱发的药物: 阿霉素 (Doxorubicin)，表阿霉素(Epirubicin)、紫杉 碱类(taxanes)等这些药物常可引起全部头发脱落 。 其次有顺铂(cisplatin)、长春新碱(vincristin)等药物 ，可引起少量或部分头发脱落。 如何预防？如何减少心理压力？ 抗恶性肿瘤药的不良反应 发热、恶寒 皮疹 疲累 口疮 味觉改变 泄泻或便秘 食欲不振 指甲变黑 贫血 出血 免疫下降 第二原发恶性肿瘤 不育和致畸 特有的毒性反应 1. 重要器官及神经系统损害 心脏毒性以阿霉素(Adriamycin)常见 博来霉素(Bleomycin)可引起肺纤维化 大剂量环磷酰胺(Cyclophosphamide可引起出血性 膀胱炎 顺铂(Platinum compounds)损害肾 长春碱类(Vinblastine)、顺铂(Cisplatin)有神经毒性 如何治疗和预防？ 特有的毒性反应 2过敏反应凡属于多肽类化合物或蛋白质 类的抗恶性肿瘤药物如门冬酰胺酶 (Asparaginase)、博来霉素(bleomycin)等静脉 注射后容易引起 还有那些药物？ 如何预防和治疗？ 其他抗肿瘤支持疗法 1.化疗所致恶心呕吐的防治 恶心、呕吐等胃肠道反应是恶性肿瘤患者最为 恐惧的不良反应之一 a. 急性恶心呕吐：是指发生于给予化疗药物后 24小时以内发生的恶心呕吐。一般而言，该类 型恶心呕吐的程度常常最为严重。 b. 迟发恶心呕吐：是指发生在给予化疗药物24 小时以后的恶心呕吐。尽管其严重程度多较急 性恶心呕吐减轻，但往往持续时间较长，对患 者营养状况及生活质量造成恶劣影响。 其他抗肿瘤支持疗法 c. 预期性恶心呕吐：常见于既往化疗期间恶心呕吐 症状控制不良的患者，其特点是恶心呕吐多发生于 化疗前或化疗给药的同时。此类型为条件反射所致. 1。高度致吐药：Cisplatin、dacarbazine、 cyclophosphamide（1000mgm2）。 2。中度致吐药：carboplatin、 Ifosfamide、 doxorubicin 、paclitaxel 3。低度致吐药：fluorouracil、vincristine 一些注册治疗与预防化疗引起恶心呕吐的止吐剂 Aprepitant Emend，Granisetron Kytril 其他抗肿瘤支持疗法 2 病理性骨折和需要放疗或手术的骨并发症 Zometa 用于乳腺癌和骨转移病人骨骼事件(病理性骨折和需 要放疗或手术的骨并发症)预防. 3