肥厚梗阻型心肌病研究课件

肥厚梗阻型心肌病研究 博士研究生 袁建松 导师 乔树宾教授 导师组 张岩教授 田月琴教授 尤士杰教授 吕秀章教授 研究背景 肥厚型心肌病（HCM）的病因 n约55以上的HCM患者有家族史，属常染色体显性 遗传病，单基因遗传病。 n编码肌小节蛋白的基因突变是这一疾病的主要分 子基础。 n10个编码心脏肌小节蛋白的基因的致病突变： 肌球蛋白重链（MHC），原肌球蛋白，肌钙 蛋白T，肌钙蛋白I，肌球连接蛋白C，肌球蛋白必 需轻链和调节轻链，肌动蛋白和巨丝蛋白。 肌小节结构 MHC (MYH7) n肌球蛋白重链（MHC，MYH7）基因突变所致 的HCM约占病例总数的30-50。 nMHC基因有40个外显子，其中38个外显子编码 了1935个氨基酸蛋白。 n国内外已报道了80多个单碱基突变导致MHC基 因球头区及球杆连接区的氨基酸改变，。 n国内有关HCM的MHC基因突变的报道包括3、13 、18、19、20号外显子。 MYH7外显子 HCM病理生理特点 n心室肥厚 n左室流出道（LVOT）压力阶差（PG) n舒张功能异常 n心肌缺血 n心律失常 LVOTPG n绝大多数HCM患者没有症状,部分患者出现 左心室流出道（LVOT）梗阻,称为肥厚型 梗阻性心肌病（HOCM）。 n肥厚心肌将左心腔分为左室心尖部高压区 和主动脉瓣下低压区，两者形成压力阶差 (PG) n二尖瓣收缩期前向运动（SAM）导致原已 狭小的LVOT进一步狭窄。 舒张功能异常 n腔室僵硬度增加 心肌重量增加、心室容量减少、心肌纤维 化，使心室僵硬度增加，顺应性下降 。 n弛缓功能受损 心室负荷状态改变、制动作用削弱和心肌 收缩的不一致性增加。 n评价 二尖瓣血流图、等容舒张时间、肺静脉血 流图 、 组织多普勒(DTI)。 心肌缺血、心绞痛 n左心室高压使心肌耗氧量增加。 n高动力收缩压迫大的心肌内冠状动脉。 n心肌内小冠状动脉异常狭窄及增厚。 n总结：肥厚心肌的氧需与冠状动脉的氧供 不平衡所致。 n评价：同位素心肌灌注显像，CAG。 心律失常（机制） nHOCM患者心肌细胞异常及排列紊乱为电不 稳定性提供了基础。 n心肌排列异常与自发性心律失常和室颤阈 值的精确关系尚不清楚。 n HOCM患者的心律失常不易被程序电刺激 诱发和直接研究，但如发生即可致命，给 评价心律失常带来了困难。 心律失常（分布） n大多数儿童及青少年患者为窦性心律。 n成人患者中，10%35%有稳定性房颤，另 30%-35%有阵发性房颤或室上速。 n约有25%的成人HOCM患者可有非持续性 室性心动过速，该心律失常是心脏性猝死 的一项较好的预测指标，阴性预测精确度 很高（97%）。 治疗 n受体阻滞剂、维拉帕米、丙吡胺。 n肥厚室间隔切开切除术是治疗HOCM的 金标准 nDDD起搏治疗机制是右室心尖起搏引起的 室间隔的异常运动（收缩期向右移动）减 轻了流出道梗阻。 nICD是预防HOCM患者猝死最为有效的措施 ，使25%的患者致死性心律失常转复为窦 律，在一级、二级预防中均发挥作用。 nPTSMA HOCM研究整体思路 n病因： 编码肌小节蛋白的基因突变 其它原因 n病理生理： LVOTPG 舒张功能异常 心肌缺血 心律失常 UCG TDI MRI SPECT HRV n临床: 猝死 头晕 黑矇 晕厥 劳力性气促 心绞痛 n治疗： PTSMA UCG TDI MRI SPECT HRV 预后 研究内容 n第一部分 肌球蛋白重链Val606Met 突变基因型与家族性肥厚型心肌病 n第二部分 影像学评价经皮室间隔 化学消融术治疗肥厚梗阻型心肌病 n第三部分 心率变异度评价经皮室 间隔化学消融术治疗肥厚梗阻型心肌 病 第一部分 n肌球蛋白重链Val606Met突变基 因型与家族性肥厚型心肌病 目的 n研究中国人家族性肥厚型心肌病(HCM)的 致病基因突变位点，分析基因型与临床表 型的相互关系。 对象 n3个无血缘关系的汉族家族性HCM家系，分 别来自北京天津、河北、河南。 n先证者经二维及多普勒超声心动图诊断为 HCM。 n患者其家族中至少2人以上发病。 方法 n1基因组DNA提取 n2PCR扩增家族性HCM先证者基因组DNA n3PCR产物测序并分析 n4应用外显子的引物序列扩增 n5变性位点的确定 结果 n在其中1个家系中发现Val606Met杂合突变 ，而正常对照组同一位置未见异常。 n在我国HCM家系中首次发现。 家系1 I II III IV V MYH7基因16号外显子606密码子 上图：野生组基因片断 下图：家系1 ：Val606Met错义突变：杂合 单核苷酸置换，核苷酸序列11784位置GA， 即遗传密码子GTGATG。 家系1先证者超声心动图（四腔心） 家系1先证者超声心动图 （LVOT连续多普勒） Val606Met基因型与表型 n本研究家系1外显率高、发病在中年以后 、 猝死率低、老年发病患者存活时间长 。 nWatkins 和Marian 等报道与本研究的结 果类似。 nFananapazir 和Havndrup 等人报道的家系 猝死率高，发病时间早。 结论 nMYH7基因16号外显子Val606Met错义突变 为我国家族性HCM的致病基因之一。其临 床表型的异质性提示多因素参与了HCM的 发生及外显。 第二部分 n影像学评价 经皮室间隔化学消融术 治疗肥厚梗阻型心肌病 n1.经皮室间隔化学消融术治疗肥厚梗阻型 心肌病 n2.多巴酚丁胺在肥厚型心肌病激发试验的 应用 n3.组织多普勒评价 n4.MRI评价 n5.核素心肌灌注及代谢显像评价 经皮室间隔化学消融术治疗肥 厚梗阻型心肌病(PTSMA) n经皮室间隔化学消融术在1994年由英国医 生Sigwart首次应用于临床。 n其机制是使用化学方法减轻室间隔肥厚程 度，使左室流出道增宽，降低收缩期压力 阶差，改善患者临床症状 。 入选条件 n超声心动图证实符合HOCM的诊断标准，室间隔厚 度15mm； n有明显的临床症状；药物治疗效果不佳或不能耐 受； n导管测压显示左室流出道压力阶差（LVOTPG）静 息时50mmHg，或LVOTPG静息时在30-50 mmHg， 应激时100mmHg n心脏解剖适于PTSMA 超声观察 n在PTSMA术前、术后3-7天、术后6个 月，观察心脏室间隔厚度、后壁厚度 ，左室流出道血流速度、压差、左室 射血分数等主要参数。 PTSMA方法 n术前准备同一般心血管病介入性治疗。常 规行左、右冠状动脉造影后测定LVOTPG。 n方法：用端口导管置于主动脉瓣上，另一 猪尾型导管置于左心室内，同步测量主动 脉根部及左室腔压力曲线，其压差即为 LVOTPG。术前植入临时起搏电极。 PTSMA方法 n按PTCA 技术将合适的over -the -wire球 囊送入拟消融间隔支，确定靶血管。 n以1ml/min的速度注入无水酒精24ml， 消融终点为LVOTPG下降50%。 注射无水酒精前压力曲线 注射无水酒精后即刻压力曲线 PTSMA结果 PTSMA（n72 ） p 室间隔平均厚度术 前 22.405.02mm 室间隔平均厚度术 后急性期 20.734.53mm 0.05 室间隔平均厚度远 期 16.484.47mm 0.05 LVOTPG术前97.8840.91mmH g 0.001 LVOTPG术后急性 期 50.9637.92mmH g 0.001 LVOTPG远期41.3529.97mmH g 0.001 LA术前42.647.33mm LA术后急性期40.417.34mm NS LA远期30.7716.62mm 0.05 PTSMA并发症 n高度或IIIAVB 影响因素：是否应用心肌声学造影方 法。酒精的量与速度。 nRBBB及LBBB n前降支撕裂、冠状动脉血栓、心室颤动及 室速、酒精泄露、急性二尖瓣关闭不全、 右梗死、左室游离壁梗死等。 n死亡率在2-4% 多巴酚丁胺在肥厚型心肌病激发 试验的应用 目的 n1.评价多巴酚丁胺激发试验在肥厚型心肌 病激发试验的安全性及有效性。 n2.比较潜在型（激发试验阳性）与静息型 肥厚梗阻型心肌病患者临床特点。 方法 n对22 例LVOTPG 正常或轻度增加的肥厚型 心肌病患者，进行多巴酚丁胺激发试验。 （病例组） n对其临床特点与57例静息型肥厚梗阻型患 者相比较。 （对照组） 激发试验 n激发前24小时停用阻滞剂与钙拮抗剂。 n静脉泵入多巴酚丁胺，以5g/min/kg为 起始剂量，每隔5分钟增加5g/min/kg， 最大剂量20g/min/kg。每一剂量泵入2 分钟后进行超声心动图检查。 试验标准 n阳性标准：LVOTPG 100mmHg。 n阴性标准：心率增加30%以上或多巴酚丁 胺最大剂量20g/min/kg已负荷10分钟， LVOTPG 100mmHg。 n停药指标：患者明显不适、严重心律失常 、已达阳性标准或阴性标准。 结果（病例组） 激发前激发后p 血压 104.211. 03/66.01 5.26mmHg 118.19.86 /74.213.4 8mmHg p0.05 心率 60.225.1 9次/分 86.49.66 次/分 p0.01 室间隔22.674.4 9mm 21.584.94 mm p=NS 后壁16.634.2 5mm 15.675.02 mm p=NS LVOTPG33.8720. 81mmHg 125.6762. 44 mmHg p0.01 潜在型梗阻与静息型梗阻肥厚 型心肌病患者临床特点 n本研究两类患者多数指标类似，但潜在梗 阻型SAM现象发生率低，MaronII型（全室 间隔肥厚）占50%。 nWigle ED 认为“潜在梗阻型” 占所有 HCM患者的8%，肥厚部位局限于室间隔基 底段、阻滞剂效果较好。 潜在型梗阻 Maron MS发表的一项多中心的对320例HCM 患者调查表明： n潜在型梗阻、静息型梗阻和经过运动试验 仍无梗阻的HCM大约各占1/3。 n潜在型梗阻、静息型梗阻患者均为PTSMA 的适用人群。该研究改变了传统上认为 HOCM只占HCM一小部分（25%）的看法。 组织多普勒评价 经皮室间隔化学消融术对收缩舒 张功能的影响 目的：评价PTSMA对HOCM的收缩 舒张功能的影响 n收缩功能 HOCM患者，LVEF常有升高，这种升高是否掩 盖了HOCM实际上的收缩功能受损尚不清楚。 n舒张功能 舒张功能受损是HOCM病理生理改变的重要方 面,多与左室僵硬度异常和左室充盈与舒张延迟不 匹配有关。 方法 n在PTSMA术前及术后3-7天采用Phillip IE 33 S5-1探头，探头频率3-5MHz，DTI 脉 冲频谱转换速度模式，取心尖四腔观、心 尖二腔观、心尖左室长轴观， n分别测量室间隔、后壁和二尖瓣环6个节 段(前壁、后壁、内侧、外侧、前侧壁、下 壁)的收缩期峰值速度(Sa)舒张早期峰值速 度(Ea)、舒张晚期峰值速度(Aa)。 DTI指标意义 n二尖瓣环平均收缩期峰值速度与左心室收 缩功能相关，而二尖瓣环舒张速度可反映 左心室舒张功能 。 nHOCM患者二尖瓣环收缩期峰值速度和舒张 早期峰值速度较正常人减低，而舒张晚期 峰值速度与正常相比无显著性差异，提示 左心室长轴收缩功能和左心室主动松弛功 能受损，而顺应性无明显变化。 结果（PTSMA术后急性期） n室间隔、后壁和二尖瓣环各点收缩期、舒 张期早期峰值速度（Sa,Ea）均较术前减 低，有显著性差异（p0.05）。 n舒张晚期峰值（Aa）也均较术前减低，大 部分有显著性差异，但在左室后壁、二尖 瓣环左室后壁、二尖瓣环外侧壁差异不显 著。 LVOTPG的改善是否会带来舒 张功能的改善 n在PTSMA急性期看来是否定的，考虑与术 后急性期心肌水肿坏死有关，但PTSMA术 后远期舒张功能尚不肯定。本研究将继续 PTSMA术后远期舒张功能的观察， 某患者PTSMA术前DTI图像（ 室间隔） 某患者PTSMA术前DTI图像（ 外侧壁） 该患者PTSMA术后急性期TDI 图像(室间隔) 该患者PTSMA术后急性期TDI 图像(外侧壁) MRI评价经皮室间隔化学消融术治 疗肥厚梗阻型心肌病 材料与方法 n2005年1月至2006年6月，对我院30例确诊肥厚梗 阻型心肌病患者进行经皮室间隔化学消融术治疗 （PTSMA）。 n于术前、术后急性期（3-7天）进行对比增强MRI 观察。扫描方法SE序列：横断位 ，电影序列：两 腔位、四腔位、短轴位。在上述位置对室间隔， 各室壁特点、二尖瓣、LVEF、LVOTPG、消融范围 做出评价。 n采用Argus分析软件，在短轴位消融心肌内外侧各 自勾画边界，多层累加计算得出左室消融重量。 结果 PTSMA术前MRI: n室间隔最厚处厚度23.884.32 mm， n左心室相对室壁厚度0.630.17 ， n左心室重量 205.6992.98g， n左心室肥厚指数109.2144.44g/m2。 结果 PTSMA术中： n无水酒精平均用量为2.350.85ml， n术中导管测压LVOTPG由 106.5744.07mmHg下降为 39.6527.57mmHg，p0.001。 结果 PTSMA术后急性期MRI: n各室壁厚度大致与术前相等。 n在延迟灌注显像，消融部分显示为透壁或 非透壁的高低混杂信号。平均消融重量 35.118.04g。 结果 PTSMA术后急性期MRI: n将消融重量、酒精用量、LVOTPG、CK- MB峰值、左心室重量、左心室肥厚指数等 分别进行相关分析，结果显示酒精用量与 消融心肌重量、消融术后CK-MB峰值呈正 相关，p0.05。 n术前左心室重量、左心室肥厚指数也与酒 精用量呈正相关，p0.05。 核素心肌灌注及代谢显像 评价肥厚梗阻型心肌病及 经皮室间隔化学消融术 目的 n了解HOCM患者行PTSMA前、后心肌灌注和 心肌代谢的变化 方法 n对31例HOCM患者进行了在PTSMA术前 99Tc m MIBI灌注显像和18FFDG代谢显 像，其中15例进行术后急性期99Tc m MIBI灌注显像和18FFDG代谢显像复查 ，以半定量记分法评价各室壁节段灌注和 代谢变化情况。 结果 n在99Tc mMIBI SPECT灌注显像，28例 （90.3%）HOCM患者PTSMA术前室间隔 放射性浓聚，PTSMA术后12例HOCM患者 （80%）室间隔灌注有不同程度的减低。 n 18FFDG代谢显像在PTSMA术前17例（ 54.83%）表现代谢异常