中山大学药剂学课件 第十四章制剂的配伍变化.ppt

第十四章 药物制剂的配伍变化 一、概述 在制剂的过程中，由于处方的要求， 常需制成复方制剂；在药剂临床治疗应 用中，由于治疗的需要，常将几种药物 同时应用于病人。 这种配合可以归纳为： 1.预期某些药物间产生协同作用，以增加疗 效，如复方降压片、复方乙酰水杨酸片； 2.提高疗效，减少副作用，减少或延缓耐药 性的发生，如抗菌药物联用（复方SMG片等 ）； 3.利用药物间的拮抗作用以克服某些副作用 ，如用吗啡镇痛时常配伍阿托品，以消除吗 啡对呼吸中枢的抑制作用及平滑肌兴奋作用 ； 4.为了预防或治疗合并症而加用其他药物等 等。 多种药物配伍在一起应用，由于它 们的物理、化学和药理性质相互影响， 常可产生各种各样的配伍变化。有些变 化是配伍本身的目的。而有些则是不希 望产生的，可能引起药物作用的减弱或 消除，甚至引起毒副作用的增强，这就 是配伍禁忌。 研究药物制剂配伍变化的目的是： 根据药物和制剂成分的理化性质和 药理作用，设计合理的处方，对可能发 生的配伍变化应具有预见性，探讨其产 生的原因和正确的处理或防止方法；保 证用药的安全和有效，防止医疗、生产 质量事故的发生。 二、配伍变化的类型 1.物理的配伍变化：主要是分散状态或其 它物理性质的变化，造成药物制剂不符 合质量和医疗要求。 溶解度的改变：由于溶解性能的不同， 常会析出沉淀； 潮解、液化和结块：若含有吸湿性很强 的药物，则易发生潮解和液化现象，这 是由于混合物的临界相对湿度下降而产 生吸湿，并且易形成低共溶混合物。吸 湿干燥后便结块，说明制剂已变质。 分散状态或粒径变化：两种不相混溶（ 油与水）的液体需要配伍时，可考虑制 成乳剂，水中不溶的药物需要制成液体 制剂时，可加助悬剂制成混悬剂。 2.化学的配伍变化：应该是由氧化、还原、分 解、水解、缩合、聚合等反应所造成的。我 们从观察到的结果及观察不到的情况予以讨 论。 变色：如烟酰胺与维生素C即使干燥粉末混 合也会产生橙红色，含酚基化合物与铁盐相 遇颜色加深。 混浊和沉淀：液体制剂配伍时，由于PH的 改变、水解以及药物之间的相互反应等原因 都将导致沉淀的产生。 产气：如铵类化合物与强碱配伍时，可分 解产生氨气；乌洛托品与酸性药物配伍能 分解产生甲醛；另有某些药物能产生CO2 。 分解破坏、效价下降：如VB12与VC混合 制成溶液时， VB12的效价显著降低；VB1 与VB12配伍时，VB12也易被破坏。 发生爆炸：大多是由于强氧化剂与强还原 剂配伍而引起的。如氯化钾与硫、高锰酸 钾与甘油研磨混合时，可引发爆炸。 三、药物相互作用 药物相互作用是指药物的药效受配 伍应用或先后应用的其它药物、内源性 物质、附加剂、食物等影响而发生变化 的现象（包括对疗效的作用性质、强度 、持续时间、副作用、毒性的改变，也 包括对临床化验、体液药物浓度测定的 干扰）。 配伍合用药物的激增，导致临床上 药物相互作用的发生率也越高。研究药 物相互作用的目的就是为了掌握药物相 互作用的机理和规律，预见其后果，正 确指导临床用药，保证其安全与有效。 吸收过程中的药物相互作用 1.吸收部位药物间的物理化学反应：药物在 胃肠道、机体内相互间或与内源性物质、 食物可形成配合物、螯合物和复合物而影 响吸收。如四环素类在胃肠道中与二价、 三价金属离子形成络合物，影响四环素的 吸收。 2.胃肠道pH的变化：某些药物口服后能改变 胃肠道的pH，影响其它药物的吸收。如 NaHCO3能显著降低四环素的吸收。胃蛋白 酶在pH1.5-2.5时活性最强， pH5以上全部 失活。 3.胃排空速率与肠蠕动：能促进或抑制胃 排空速率与肠蠕动的药物能影响另一药 物的吸收。 4.胃肠道酶系统：合并用药常影响胃肠道 粘膜内外酶系统，从而影响吸收，如秋 水仙碱可使VB12吸收减少，甚至引起巨 幼细胞型贫血。 5.食物：食物中的氨基酸能与左旋多巴起 竞争性抑制作用而降低左旋多巴的吸收 。 分布过程中的药物相互作用 药物吸收进入机体后，多数可与血浆 和组织中的蛋白质结合而暂时失去活性 。机体内只有游离的药物发挥药理作用 。药物与蛋白结合常可发生竞争性作用 而导致分布容积、半衰期、肾清除率、 受体结合率等一系列变化，以致发生药 效与毒副作用的改变。如华法林与蛋白 结合率在98%以上，分布容积很小，若 与保泰松合并用药，会发生出血危象。 代谢过程中的药物相互作用：药物在体 内的代谢主要依靠药酶的作用。 1.酶促作用：某一药物能使另一药物代谢 酶活性增加，致使该药消除加快，药效 降低。如巴比妥类药物能降低口服抗凝 剂的作用，这是由于酶的作用，使抗凝 剂的代谢加强。 2.酶抑作用：与酶促作用情况相反，该类 药物能使有些药物作用增强或毒性增加 。如氯霉素能促使苯妥因钠活性增强。 排泄过程的药物相互作用 药物以原形药物或代谢物通过肾脏、肝 胆系统、呼吸系统及皮肤汗腺分泌等途径排 出体外，其中以肾脏排出为主。当多剂量给 药时会影响稳态平均血药浓度。一些在肾小 管主动分泌的药物之间可相互竞争。许多药 物服用后会改变尿液pH，如大剂量维生素C 易使尿液酸化。食物也可影响尿液pH，从 而影响药物的排泄。又如异烟肼与维生素B6 合用可加速维生素B6在尿中的排泄，造成维 生素B6缺乏症。 受体部位的药物相互作用 1.增加对受体的作用：如乙醇、酚噻嗪、 麻醉性镇痛药与巴比妥类配伍，能增强 镇痛作用。 2.减弱对受体的作用：如利血平与左旋多 巴合用减弱左旋多巴作用。 四、注射剂的配伍变化 由于心血管、抗生素、激素、 抗肿瘤等药物的发展，注射药物联 合应用的机会越来越多。 有些输液由于其特殊性质，不适于与某 些注射剂配伍： 1.血液：血液本身不透明，在产生沉淀时 不易观察，并且血液成分复杂，与药物 注射液混合后会引起溶血、血球凝聚等 现象。 2.甘露醇：甘露醇注射液含有20%甘露醇 ，为一过饱和溶液，如加入氯化钾、氯 化钠等溶液能引起甘露醇结晶析出。 3.静脉注射用脂肪乳剂：加入药物往往能 破坏乳剂的稳定性。 产生注射剂配伍变化的因素 1.溶剂组成的改变：某些非水溶剂的制剂 与输液配伍可导致药物析出。 2.pH值的改变：不适当的pH下会产生沉淀 或加速分解，还有可能引起变色。 3.缓冲容量：药液混合后的pH是受注射液 中所含成分的缓冲能力决定的，缓冲剂 抵抗pH变化的能力的大小称缓冲容量。 如乳酸根、醋酸根都有一定的缓冲容量 。 4.离子作用：有些离子能加速某些药物的 水解反应。 5.直接反应：某些药物可直接与注射剂中 的某一成分发生反应。 6.盐析作用：如两性霉素B在水中不溶，在 强酸或强碱溶液中能溶解，制成注射剂 所用注射用水为胶体分散体系，只能加 在5%葡萄糖注射液中静滴，若存在大量 电解质，则导致两性霉素B析出。 7.配合量：配合量的多少影响到浓度，药物在 一定浓度下才出现沉淀。 8.混合的顺序：有些药物配合时出现沉淀可用 改变混合顺序的方法来克服。如1g氨茶碱与 300mg烟酸配合，先将氨茶碱用输液稀释， 再慢慢加入烟酸，可得到澄明的液体。若先 将两种药液混合再稀释则会析出沉淀。所以 在药物配伍时应坚持：先稀释后混合，逐步 提高浓度的原则。 9.反应时间：许多药物在溶液中出现沉淀 的反应很慢，在短时间内使用是可以的 。 10.空气的影响：主要是氧和二氧化碳。氧 能使药物氧化；溶液吸收二氧化碳使溶 液的pH值下降，导致沉淀析出。 11.光敏感性：如两性霉素B液体对光敏感 ，应避光存放。 1