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骨质疏松症与药物治疗原则 摘要幻灯片 o骨质疏松症的流行病学情况和危害 o骨质疏松症的危险因素分析和临床诊 断 o骨质疏松症的治疗目标和药物治疗概 述 o骨质疏松症药物治疗中降钙素的临床 地位 骨质疏松症 以骨量减少和骨组织微结构退变 为特征的全身性骨病，骨的脆性增加，容易 发生骨折 v 与年龄老化有关 v 绝经后妇女多见 v 骨质量降低 v 全身低骨量 骨质疏松性骨折的流行病学 一项最新研究显示： 全美每年约有27.5万人患有髋部骨折 在每三个绝经后妇女中，有一人可能发生骨质疏松性骨折 骨质疏松性髋部骨折而造成的死亡率约15-20% 不足1/3的髋部骨折病人在一年左右能恢复到骨折前水平 老年人90%的髋部和脊柱骨折是由于骨质疏松造成的。 50岁以上妇女发生骨折危险性 Cummings et al. Arch Intern Med 1989; 149: 2445-8 Meunier et al. Clin Ther 1999; 21: 1025:44 发生骨折概率 50% 骨质疏松症的危害性 v 静悄悄增长的流行病 全球2亿患者，中国8千万 v 骨痛、骨折 长期卧床，生活不能自理，生活质 量下降，死亡率增加 v 畸形、功能障碍 病人生理及精神伤害 祖孙三代人不同的体态 骨质疏松性骨折发病人数高 骨质疏松 性骨折1 心脏病发作2中风3 乳腺癌4 5 10 15 20 年发病人数（10万） 1 1996年美国每年估计（所有年龄） 2 1996年美国每年估计（女性，29岁） 3 1996年美国每年估计（女性，30岁） 4 1996年美国估计（新病例，所有年龄的女性 ） 0 骨质疏松性骨折造成的费用 美国十年前用于治疗骨质疏松性骨折总费用约为 $50-60亿/年，而到2000年则高达$150-160亿/年。 日本用于治疗骨质疏松性骨折的费用约为$ 106 亿/年 。 L 骨痛 L 骨折 骨质疏松症最严重的危害 摘要幻灯片 o骨质疏松疾病的流行病情况和危害 o骨质疏松疾病的危险因素分析和临床诊断 o骨质疏松疾病的治疗目标和药物治疗概述 o骨质疏松药物治疗中降钙素的临床地位 为什么会发生骨质疏松症 破骨细胞活性大大高于成骨细胞，导致骨形成 及骨吸收失偶联，使骨质量降低、骨量减少， 发生骨质疏松症。 破骨细胞 成骨细胞 骨质疏松症椎体结构退变 正常 骨质疏松 Normal Osteoporotic 骨质疏松主要危险因素 生活饮食因素 低钙及高蛋白摄入 酒精中毒 肝病 吸烟、咖啡因等 活动减少/ 不良生活习惯 内分泌因素 雌激素缺乏（绝经期 ） 雄激素减少 降钙素缺乏 年龄老化 骨质疏松 药物 激素皮质醇 抗惊厥药等 VitD 钙吸收异常 饮食缺乏VitD 缺乏阳光日晒等 性别与种族 女性多于男性 白种人较多发 肾功能减弱 高钙尿 慢性肾功能 减退等 消化系统等 功能的减退 骨质疏松症的分级 *骨密度低于同性别骨峰值 严重骨质疏松 2.5SD*伴骨折/微骨折 骨质疏松 2-2.5SD* 骨量减少 1-2SD* 基本正常 1SD* 骨疏松症的分类 绝经后骨质疏松（型） 老年性骨质疏松（型） v 原发性骨质疏松症（70-85%） v 继发性骨质疏松（15-20%） v 特发性骨质疏松（1-2%） 骨质疏松的临床表现 v骨痛（腰背酸疼痛） v骨折发生 v身高缩短，驼背畸形 v功能障碍（活动受限 ） 骨痛、骨折 骨质疏松疾病最重要的表现 骨折 20% 无骨折 80% 无骨痛42% 骨痛58% 骨质量、骨量 骨质疏松骨折的决定因素 骨量峰值低快速骨丢失 骨量 骨力学强度 骨质量 骨的结构骨的矿化骨的有机基质微小损伤程度 骨折危险性 骨质疏松常见骨折 v 桡骨远端骨 折 v 椎体骨折 v 髋部骨折 v 肱骨外科颈 骨折 38% 19% 19% 骨质疏松症的诊断和治疗 是 否 危险性识别 骨量、骨质量测定 是否存在危险 选择预防或治疗 饮食锻炼药物治疗 鲑鱼降钙素其它药物 常规检查和再评价 定期预防 骨质疏松症的治疗目标 v 解除各种急、慢性骨痛 v 预防骨折发生 提高骨强度 避免跌倒和损伤 v 改善骨质量，纠正异常骨重建 摘要幻灯片 o骨质疏松疾病的流行病情况和危害 o骨质疏松疾病的危险因素分析和临床诊断 o骨质疏松疾病的治疗目标和药物治疗概述 o骨质疏松药物治疗中降钙素的临床地位 骨质疏松症的预防干预 v 增加峰值骨量，改善骨质量 v 增加饮食中钙及蛋白质的摄入 v 适当的体育和体力活动及阳光照射 v 发现并监护骨折高危人群 v 防止跌倒与意外损伤 v 合理的抗骨质疏松药物治疗 v 纠正不良生活习惯 v 显著减少骨折风险 v 迅速缓解疼痛，提高生活质量 v 提高骨质量，增加骨强度 v 使用方便、简单 v 长期使用安全性高、依从性好 v 合理的性能/价格比 骨质疏松治疗的理想药物 骨质疏松症的药物治疗 治疗原则：缓解骨疼、增加骨量、减少骨折。 药物治疗根据对骨代谢的作用，可分为三类： 抗骨吸收药物：雌激素，降钙素，二磷酸盐，vitD 促骨形成药物：氟化物，合成类固醇，甲状旁腺素，vitK 促骨矿化药物：钙剂，vitD 骨质疏松症的治疗 一.药物治疗 1. 钙剂 2. 雌激素 3. 雄激素及同化激素 4. 降钙素 5. 二磷酸盐 6. 氟化物 7. 维生素D 8. VitK 9. 中医疗法 二.食物营养治疗 三.运动疗法 四.脉冲电磁场疗法 五.手术治疗 (一).钙剂 在骨密度方面的影响：大量的研究显示老年妇女服用钙剂是非常有益的。 骨折的预防：钙可以预防骨折，但也有许多研究发现单纯补钙是远远不够的， 对于有维生素D缺乏的老年妇女，联合钙+vitD是非常有效的。 其联合用钙+vitD可减少25%的髋部骨折发生，及15%其它骨折 (如脊柱，腕部)。总体来讲补钙可降低10%的骨折发生率。 对于没有明显骨质疏松的人而言，美国科学研究委员会推荐每日钙摄入360- 1200mg左右。联合国粮农组织、世界卫生组织（WHO）专家推荐成人钙需要量， 为每日400-500mg，妊娠后3个月及哺乳期可增加至1000-1200mg。 (二)维生素D 在骨密度方面的影响：用vitD治疗可适当减少骨量的丢失 对骨折的预防：大范围的研究发现对于确有vitD缺乏的老年妇女 补充vitD及钙剂之后可降低25%的髋部发生骨折率， 及15%的脊柱和腕部骨折发生率。然而对于vitD并 不缺乏的人而言，补充vitD的效果并不明显。对 于活性vitD同样如此。VitD的补充量为每日400- 800单位。 活性微生素D o促进间充质细胞或骨髓基质细胞向成 骨细胞的分化。 o刺激成骨细胞合成、分泌 IGF-1、TGF -、BGP、ALP和 I型胶元。 o直接抑制甲状旁腺增生和PTH合成。 (三)雌激素替代治疗(HRT) 在骨密度方面的影响：在绝经早期（五年之内），HRT治疗可维持， 甚至可增加骨密度，而在绝经后期，用HRT治 疗可在1-3年内增加5-10%的骨密度。 对骨折的预防：大量的研究发现用HRT治疗可有效的预防骨折的发生。 连续服用3-5年可降低50%的脊柱骨折发生率和25%的 非脊柱骨折，连续服用10年则可降低75%的脊柱骨折 发生率，然后一旦停用HRT，骨量丢失又会快速出现。 雌激素受体调节剂 oRaloxifene是苯丙噻吩类化合物的一种。 o与雌激素受体结合后，在骨骼和肝脏显示 雌激素作用，在乳腺和子宫显示雌激素拮抗 作用。 o能降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的 水平。 (四）二磷酸盐 o在骨密度方面的影响：研究显示服用二磷酸盐骨密度增加或至少维持现状 不变， 脊柱骨密度平均增加6-8% 左右，股骨颈骨密度 增加约 4%左右，同时还发现即便停用二磷酸盐，骨密 度仍保持 不变。第一代的羟乙磷酸钠（Etidronate）和 第三代的 阿仑倔酸钠（Alendronate）在骨骼上的作用是 类似的， 但后者比前者作用强1000倍，同时无抑制矿化 的作用。 o对骨折的预防作用：研究对比发现，Alendronate对预防骨折的作用最强 ，可使 脊柱，髋部和腕部骨折发生率下降50%。而 Etidronate的作 用最弱。 o其他作用：Alendronate可在骨骼中浓聚并在骨中保留，其长期的影响有 待进一 步的研究；Alendronate必须在早餐前半小时服用，对于未 能正确服 用此药的病人，又可能出现食道溃疡。 (五)氟化物 o在骨密度方面的影响: 一些研究认为它对骨量影响很大，能明显提高骨密 度，但与降低骨折发生率并不成正比。 o对骨折的预防作用: 用大剂量的氟不能预防骨折的发生，只有用小剂量， 缓慢释放的氟同时加以钙剂的混合剂可降低2/3的 脊 柱骨折发生率，但对其它部位的骨折发生率尚无结 果。 o在其它方面: 大剂量服用可引起关节疼，胃肠道症状和纤维骨折发生率约 10-40%左右，但小剂量缓释加钙的氟剂上述不良反应极 低。 (六).雄激素及同化激素 治疗骨质疏松时，可减少患者骨丢失 。增加肌肉量和肌力。从而增加骨量 什么样的药物是骨质疏松治疗的理想药物 ？ 有效性 安全性 依从性 降钙素 o在骨密度方面的影响：用降钙素治疗可减慢骨密 度 的下降速度。 o对骨折的预防：研究发现降钙素具有预防和减少 骨 折的作用。最多可减少骨折发生率 达3/4左右。 o在其他方面：降钙素可肌注或鼻喷，用鼻喷剂的 副 作用极少。 o鲑鱼降钙素与骨折 o鲑鱼降钙素的止痛作用 o鲑鱼降钙素骨科围手术期的应用 o鲑鱼降钙素保守治疗椎管狭窄症 o鲑鱼降钙素肿瘤骨溶解疾病的治疗 提纲： 密盖息-鲑鱼降钙素 o1961年，H.Copp首次发现 o降钙素在哺乳类由甲状腺滤泡旁细胞 o在低等动物类由腮体细胞分泌 1 7 CYS CYS PRO N H H 降钙素的结构 o32个氨基酸组成的多肽 o在所有降钙素中鲑鱼降 钙素的生物活性最高，是 人降钙素的40-50倍 o密盖息为人工合成鲑鱼 降钙素 降钙素的生理作用 一种重要的神经递质 减轻疼痛 改善情绪 缓解紧张 抑制骨吸收 减少骨钙释放入血 （调钙的主要作用） 降钙素 维生素D3 PTH 共同调节血钙 增加尿钙排出 促进尿钠、钾、镁、 氯 的排泄 破骨细胞在吞噬骨头，在 骨小梁上形成吸收陷窝 给予降钙素后，破骨细胞萎 缩并失去活性 降钙素抑制骨吸收 降低骨转换率1 通过抑制破骨细胞的活性减少骨吸收 在体外实验中，给予降钙素前破骨细 胞充满活力 给予降钙素15分钟后，破骨细胞萎缩， 并失去活性 鲑鱼降钙素减少骨吸收的机理(1) 通过减少破骨细胞 的数量减少骨吸收 降钙素不导致 破骨细胞凋亡 使用更加安全 降钙素减少骨吸收的机理2 干细胞 破骨细胞前体 破骨细胞 单核细胞 吞噬细胞 鲑鱼降钙素的止痛作用 抑制骨吸收 减少骨溶解 CNS受体 密盖息 抑制炎症组织 生成前列腺素 调节神经细胞 内钙离子浓度 升高内啡肽 长期 迅速 迅速 密盖息双重镇痛-快速、持久 Fischer JA, et al. Acad. Sci. USA 1981 降钙素作用于神神 经中枢的特异性经中枢的特异性 降钙素受体降钙素受体，它 们主要分布在控 制疼痛的下丘脑 区域 垂体 尾状核 下丘脑 中央灰质 降钙素结合点位组织浓度(fmol/mg) (5例动物实验) 0.01-0.050.08-0.120.7 用放射标记的碘125鲑鱼降钙素的结合位点在大脑的分布 降钙素的镇痛作用机理 疼痛疼痛 骨折骨折 骨吸收骨吸收 增加增加 病情病情 加重加重 骨质疏松骨质疏松 的的 恶性循环恶性循环 活动减少活动减少 卧床卧床 疼痛导致骨质疏松的恶性循环 鲑鱼降钙素提高疼痛阈值 Pecile A, et al. Experientia 1975 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -20 0 20 40 60 80 100 120 时间(分钟) 脑内注射 生理盐水 大白兔脑 内注射鲑 鱼降钙素 2g/kg 疼痛阈值 (V) 降钙素的镇痛作用机理 Lyritis GP et al. Calcif. Tiss. Int. 1991 行 走 时 的 疼 痛 程 度 * 10 8 6 4 2 0 0 1 2 3 4 5 6 7 14 安慰剂 密盖息100IU i.m. n=2x28 =p50岁 79%的患者为退化性椎管狭窄 保守治疗/4周 鲑鱼降钙素50IU 每天一次，皮下注射，治疗1周； 然后50IU，隔天一次，皮下注射，连续治疗3周 +理疗 Source: Onel D. et al. Lumbar Spinal Stenosis: Clinical / Radiological Therapeutic Evaluations in 145 patiets. Conservative treatment or surgical intervention?. Spine, vol. 18, No. 2 pp 291-298, 1993. 鲑鱼降钙素减轻椎管狭窄症症状 鲑鱼降钙素的作用机制* o开放硬膜外血管旁路系统，减少静脉充血和瘀 滞 o改善椎体血供，增加动脉流量 o快速、持久的双重镇痛作用 *Source: Onel D. et al. Lumbar Spinal Stenosis: Clinical / Radiological Therapeutic Evaluations in 145 patiets. Conservative treatment or surgical intervention?. Spine, vol. 18, No. 2 pp 291-298, 1993. 鲑鱼降钙素肿瘤性骨溶解疾病的治疗 肿瘤细胞直接释放化学因子过度激活 破骨细胞功能 肿瘤细胞对骨基质的直接破坏 肿瘤骨转移对骨组织破坏的作用