甲强龙讲稿.ppt

welcome to pfizer ! 辉瑞欢迎您！ 沈阳 甲强龙/西乐葆产品组 胡效纲 辉瑞-始创于1849年 第一家以辉瑞的名字命名的工厂：1849年 始建于美国纽约布鲁克林区 山道年：辉瑞的第一项突破 植物的提取液和杏仁太妃糖的混 合物，用作驱虫药 柠檬酸：创新性开发 在1914年开发出生物发酵和提取技术 辉瑞成为柠檬酸及其衍生物的最大制造商 suciac（糖转化成柠檬酸的工艺）：未来 大规模生产青霉素的关键所在 辉瑞领导抗生素时代 青霉素 这种1928年发现的霉菌改变了整个世 界 辉瑞发展的里程碑 1944年，抗生素上的历史性突破：发 明了独一无二的深层发酵技术生产青霉 素 在诺曼底战役中，盟军士兵携带的 90% 青霉素是由辉瑞生产的 辉瑞领导抗生素时代 土霉素 在征集了14万种土样和2000万次测试 后，辉瑞成功地开发出了土霉素 土霉素：1950年上市，第一个以辉瑞 公司的商标出售的药物 小儿脊髓灰质炎活疫苗 辉瑞的另一项重要贡献 1961年上市的第一种预防小儿脊髓灰 质炎的产品 不断增长的巨额研发投入 从1991年到2001年，辉瑞用于研发的投入增加了7倍 单位：亿美元 人用药品 其他业务 辉瑞业绩前所未有的增长 亿美元 *1999-2001 numbers reflect pfizer/warner-lambert merger source: pfizer inc. 1990199119921993199419951996199719981999 2000 $48 $54 $58 $61 $68 $87 $99 $111 $135 $274 $296 $322 2001 $450 2002 在过去十年中，公司的销售额平均每年以在过去十年中，公司的销售额平均每年以18%18%的速度增长的速度增长 辉 瑞 诺 华 葛 兰 素 史 克 默 克 礼 来 阿 斯 利 康 罗 氏 百 时 美 施 贵 葆 北 京 双 鹤 拜 尔 1 赖赖以发展的实力以发展的实力 更大的地域覆盖更大的地域覆盖 在世界各地主要市场位居第一的在世界各地主要市场位居第一的 制药公司制药公司 无与伦比的医药产品无与伦比的医药产品组合及后续产品组合及后续产品 大大强化了的动物保健大大强化了的动物保健/ /消费者保健业务消费者保健业务 成长最快的两大制药公司的合并 + 新辉瑞：超越第一 最大制药公司，并身居增长 最快之列 在美国和全球均保持第一的地位 处于专利保护期产品的强势地位 在10个最大的治疗领域中的9个均有优秀治疗药品 10种产品的销售额超过10亿美元 14种处方产品在其治疗领域中排名第一 在全球的各主要市场保持第一 最大和最受医生推崇的销售队伍 2002年的全行业最大的研发费用 11个先进的科技研发中心 世界级的生物技术公司-agouron, 基于团队精神 绩效为先 追求创新 提高领导行为 行业中既全面又广泛的产品组 合 全球性的影响力 优秀的研发队伍 领先的企业文化 note: yellow highlighted statements reflect pfizer/pharmacia combination 各治疗领域领先的强势产品组合 心血管/新陈代谢 14种产品名列第 一 治疗领域 立普妥/络活喜 希舒美/大扶康/甲强龙 西乐葆 万艾可/ detrol camptosar 适利达 左洛复/ neurontin/ mirapex 呼吸/过敏/感染性疾病 关节炎/疼痛 泌尿生殖 肿瘤 眼科 精神卫生/神经科 健豪宁 内分泌障碍 今日新辉瑞 无与伦比的医药产品组合，在动物保健和消费保健产 品业务领域占据强势地位 在全球拥有90,000多名员工，拥有12000多名科学家 11处先进的科研开发中心，强有力的研发项目和在研 产品系列 产品销售遍及世界上150多个国家和地区 在世界各主要市场业务表现名列前茅 在80多个国家和地区设有分支机构 在20多个国家的100多个城市建有生产设施 辉瑞致力于在中国的长期发展 20世纪80年代末辉瑞在中国投资建厂 在大连、苏州、无锡拥有全部符合gmp标准的现代 化制药生产设施 大连工厂：获得中国no.0001gmp认证证书 苏州工厂：中国第一家引入模块式建设安装的 现代化制药企业 无锡工厂：中国第一家拥有肿瘤冻干产品生产 线的制药企业 苏州动物保健品公司：中国第一家动物保健品 gmp认证企业 在9个主要城市设有办事处 员工：超过1200人 辉瑞在中国投资总额已逾5亿美元 “新”辉瑞有更强能力、使更多人们的医疗保健水平 得到改善 关爱生命，辉瑞使命。关爱生命，辉瑞使命。 life is our lifes work.life is our lifes work. 糖皮质激素一样吗？ 历史 1855 : thomas addison 确定了肾上腺以及某些相 关功能障碍的后果。 历史 1934: edward c kendall 分离了 17-羟-11-皮质脂酮 1935: 普强公司在drs m.h. kuizenga 及 g.f. cartland的研究 基础上，将从动物身上提取的肾 上腺复合物商业化 历史 数年间，从肾上腺皮质中分离 提取出可的松 dr h. murray et dr d. peterson： 黑色根霉菌 将孕酮转化为可的松 1952：普强公司将其皮质激素商业化 1953：普强公司将其氢化可的松商业化 历史 dr j hogg小组将氢化可的松分子修饰，使之成为甲基强的松龙，其效 力更强而副作用更少 1957年： 普强公司正式推出甲强龙 不良事件不良事件abcabc 不良药物反应造 成惧怕皮质激素 ，这种现象很不 幸，因为在许多 情况下皮质激素 均能有很大的作 用。 a: 肾上腺抑制 b: 骨质疏松 c: 白内障 / 青光眼 d: 糖尿病 e: 情感- 情绪 f: 水潴留 g: 体重增加发育 h: 高血压 i : 感染 皮质激素的结构 o ch3 3 6 1 9 1 1 1 6 1 7 h o o h c=o ch2o h 20 2 1 甲基 强的 松龙 o 6 1 6 ho o h c=o ch2o h 强的松龙 9 o 2 6 9 oo h c= o ch2o h 强的 松 o 9 h o o h c=o ch2oh 地塞米 松 ch 3 f 1 6 o h o o h c= o ch2o h 氢化 可的松 o 9 h o o h c=o ch2oh 去炎松 oh f 1 6 两种糖皮质激素穿透血脑屏障的时间比较 穿透血脑屏障所需时间* 甲泼尼龙(甲强龙) 30分钟 6小时 地塞米松 24小时72小时 *采用氢化荧光素染色法 kenneth j, murray, m.d.,ph.d. current trends in the management of primary brain tumors 甲泼尼龙(甲强龙)起效迅速 达峰时间 起效时间 肺部检测到时间 (分钟) (小时) (分钟) 甲泼尼龙(甲强龙) 15 1-2hr 6hr 地塞米松 60(磷酸盐) 180 480(醋酸盐) 氟化物 美国医学会药物评价: 第5版 引用引用 “一些不良药物反应与其它糖皮质激素不同：曲安奈德 有更多的肌病，该机制似乎会造成厌食（从而造成体重 下降）而不是刺激食欲，有镇静以及抑郁的作用，而不 是造成精神亢奋。” martindale 引用引用 “ “厌食、体重下降、面部潮红、抑郁以及肌肉减少尤其与厌食、体重下降、面部潮红、抑郁以及肌肉减少尤其与氟羟强的松龙氟羟强的松龙的的 使用有关。使用有关。” ” 氟化物 在临床实践中技术的特点起着重要作用 “与蛋白质分解相关的肌肉毒性在氟化衍生物中较多见，因为在某些肌肉 中存在的细胞浆受体与氟化衍生物的亲和力比其他皮质醇激素的亲和力 大。” 对碳水化合物代谢的影响 证据 1 氟化复合物(贝他米松 地塞米松和氟羟强的松龙)具有较强的诱发糖尿病 的作用。 致糖尿病作用: - 地塞米松： 从每天剂量 4 8 mg - 氟羟强的松龙：从每天剂量 8 20 mg knick, 1962 对碳水化合物代谢的影响 证据 2 在未氟化的制剂中 致糖尿病作用： - 氢化考的松 ：在每天100mg以下已经存在 - 强的松龙 ：在每天 20 mg 剂量下没有明显改变(高血糖出现在 每天50mg使用3天以后） - 甲基强的松龙 : 在每天使用12 - 20 mg时不会产生高血糖 knick, 1962 皮质激素抗炎作用比较 激素 等效抗炎剂量 抗炎强度 无氟激素 氢化可的松 20 1 强的松 5 4 强的松龙 5 4 甲泼尼龙 4 5 含氟激素 去炎松 4 5 地塞米松 0.75 25 * *data from pnu filedata from pnu file 皮质激素的蛋白结合作用 gcs 转运蛋白 白蛋白 氢化可的松 100 100 强的松 6 68 强的松龙 58 61 甲泼尼龙 100 地塞米松 100 * *data from pnu filedata from pnu file 皮质激素水钠潴留作用 盐皮质激素活性 2 2 1 0 0 0 0 潴钠 高血压 水肿 心衰 排钾 肌无力 代谢性碱中毒 gcs 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 地塞米松 倍他米松 * *data from pnu filedata from pnu file 激素受体亲和力 gcs 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 倍他米松 地塞米松 baxter rousseau, human fetal lungbaxter rousseau, human fetal lung 受体亲和力 100 5 220 1,190 190 710 540 药代动力学半衰期 生物半衰期(小时) 8-12 12-36 12-36 12-36 24-48 36-54 36-54 gcs 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 倍他米松 地塞米松 血浆半衰期(分钟) 90 60 200 180 300 100-300 100-300 data from pnu filedata from pnu file 生理: hpa 轴 下丘脑（h） - 垂体（p） - 肾上腺轴（a） 垂体 下丘脑 蝶鞍 下丘脑 垂体 视交叉 刺激和 夜间节律 acth 按照一定的节律产生 光强度 皮肤温度 应急 焦虑 疾病 手术 突发事件 工作负荷 acth的产生被加强 生理生理 hpa hpa 轴轴 皮质醇 在正常个体中每天的产生hc：25 - 30 mg / 天 (在急性应急 时，即刻释放 250 - 300 mg) 过度产生：cushing 综合症：高达400 mg / 天 不足: addison 病：0.8 mg / 天 在长期治疗后突然停用皮质醇激素可以出现addison样症状 皮质醇 产生过度：cushing综合症 (有时可以高达 400 mg 皮质醇 / 天!) 破坏蛋白质(皮肤，肌肉，骨骼，血管) 升高血糖 脂肪重新分布 (躯干，头颈，面部) 高血压 多毛 皮质醇 不足：addison 病 (皮质醇可以 低到0.8 mg/day !) 失 nacl， h2o 血液粘滞度增高 血压下降 高血钾- 无力 胃肠道症状 体重下降 hpa轴的抑制 hpa抑制时间(天) 1.25-1.50 1.25-1.50 1.25-1.50 1.25-1.50 2.25 3.25 2.75 data from pnu filedata from pnu file gcs 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 倍他米松 地塞米松 hpa抑制强度 1 4 4 5 5 50 50 肾脏 肾上腺 8 am4 pm12 mid8 am4 pm12 mid8 am4 pm12 mid8 am 皮质醇昼夜节律 隔天用mp 用地塞米松 正常 生物 12 - 36 h 生物 36 - 54 h 血细胞 与某些实验动物（ 大鼠和小鼠），皮 质醇激素对人类的 淋巴系统没有影响 。对血细胞的迁移 以及某些淋巴细胞 株有一定的作用。 它们最重要的作用 是抗炎症效应。 皮质醇: 生物活性 然而，其他一些文献提到其对白细胞可能的直接效应 : 强的松龙免疫抑制效应的抗白血病特性 中性粒细胞 单核细胞 淋巴细胞 嗜碱性粒细胞 不同激素对中性白细胞吞噬细菌作用的抑制效果不同激素对中性白细胞吞噬细菌作用的抑制效果 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1.0 -1.2 0.2 1 小 时 2 小 时 氢 可 磷 酸 钠 氢 可 琥 珀 酸 钠 地 米 磷 酸 钠 甲 强 龙 琥 珀 酸 钠 激 素 对 中 性 白 细 胞 吞 噬 细 菌 作 用 的 抑 制 效 果 药代动力学 游离mp的浓度是独立于蛋白结合力的 （线性蛋白结合） 游离强的松龙的浓度与蛋白结合力有关 （非线性蛋白结合）) 甲基强的松龙的游离部分是与剂量成正比的，没有必要确定血浆的蛋白结合力 甲基强的松龙有很强的结 合能力，与白蛋白的亲和 力较低 强的松龙有较低的结合能 力，与可的松转移子有较 高的亲和力 药代动力学 甲基强的松龙的清除不会随着时间的延长 而增加 对强的松龙而言，清除随着时间的延长而 明显增加 强的松龙清除的增加可能是因为其与甲基强的松龙相比， 在较低浓度下就能诱导肝酶 药代动力学 对临床医生意味着什么 ? 甲基强的松龙的药代动力学是线性的 不依赖于蛋白的结合 与剂量无关 与时间无关 . 简单 药代动力学更能被预测，与血浆蛋白浓度不同带来的个体差异无关 这样，达到目标浓度所需要的剂量就很容易被确定，并且有很好的重 复性 对一个确定的剂量，有效浓度是已知的。 类固醇激素类固醇激素 治疗的原则治疗的原则 皮质激素的应用应该预料到哪些效果? 抗炎症 免疫抑制 抗过氧化 肾上腺功能不足 症状治疗 替代治疗 addison 病人 皮质激素依赖的病人遭遇应急 皮质激素不会治愈! 抗炎作用：抑制早期和晚期炎症反应 免疫抑制作用：体液免疫、细胞免疫、排异反应等 抗毒素作用：保护机体免受细菌内毒素毒害，稳定 溶酶体膜，减少内源性致热原释放，降低下丘脑体 温调节中枢对致热原的敏感性等 抗休克作用：解除小动脉痉挛、增强心收缩力，改 善微循环。 皮质激素治疗的主要原则 皮质激素的选择 剂量 治疗的疗程 每天药物使用的时间及频率 最小有效剂量的原则 (0.8 1 mg/kg 根据每个病人的情况具体调整). 每天早晨8am一次顿服或者隔天服用. 以可能造成hpa轴抑制的最小的治疗间期 短期可以突然停药 (10 - 15 )天 皮质激素治疗的主要原则 选择了以后怎样使用? 长期治疗 加用钙剂和二磷酸盐预防骨质疏松 不要太晚 短期治疗: 3 l 不要太低 不要太长 选择了怎样使用? 皮质激素治疗的主要原则 短期概念的定义 最多10天. 最佳剂量 +/- 1 mg /kg/天. 8 am一次服用. 突然.撤药 如果感染，+ 抗生素或者抗病毒治疗 皮质激素治疗的主要原则 选择了怎样使用? 停药 : 每10天减少10 %的剂量 病人反复短期使用,治疗时间超过三周以上的 在停止长期治疗一年内接受短期治疗的 有危险性 / 或者有可疑的肾上腺功能不全 提醒病人 皮质激素治疗的主要原则 选择了以后怎样使用? 应严密监测症状! 隔天使用以减少adrs 一天使用 / 一天不用 32 mg / 天 = 64 mg 每两天 甲强龙的半衰期 提示，在隔天使用的方案中，可以使用的最大不 抑制hpa轴的剂量是 64 mg 警示 太快从一种方案转换到另一种方案 在使用的那天剂量太小 皮质激素治疗的主要原则 选择了怎样使用? 隔天治疗 对于短于3周的治疗没有用 在治疗开始的时候或者在疾病的活动期不要使用 只有在病人能够理解启用这种治疗方案的原因时才能使用 选择了怎样使用? 皮质激素治疗的主要原则 将剂量减少到最小有效剂量 例：体重60kg的病人用甲泼尼龙的剂量为0.8mg/kg/天 每天 分次剂 量 3次/天 16mg 每天一次 剂量(早晨) 1次/天 48mgmg甲泼尼 龙 48 40 32 24 16 8 0 1 2 3 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 周 逐步减少到24mg/ 天 每隔一天，早晨给药一 次，从48mg甲泼尼龙减 至0mg 甲泼尼龙使用的参照图 dr a clement systemic dr a clement systemic corticosteroid corticosteroid therapytherapy 冲击治疗的益处 可使临床治疗快速起效 成功用于治疗对常规激素无反应的患者 极佳的患者耐受性 副作用少 使口服维持治疗的激素用量减少并能快速 减撤药 为什么甲强龙 是唯一可用于冲击治疗的激素类药物 v激素受体结合速率高于其它激素类510倍 v起效时间快于各类激素药物约1.52倍 vhpa抑制作用弱 v水溶性强，能达到血浆高浓度，以快速控制症状 v生物半衰期短，无药物蓄积 v无盐皮质激素作用，安全性好 甲强龙的冲击治疗给药方式 短期内大剂量间歇式投药方式,通常为1g(30mg/kg) 甲强龙连续使用或隔天使用的方式 血中激素浓度对比 血 冲击疗法 激素疗法 绝对禁忌症 有皮质激素使用过敏史 系统性真菌感染 相对禁忌症 患有糖尿病高血压结核牛皮癣精神症 状消化性溃疡疱疹 这些病人在治疗过程中应该给予特别的医学关注，并且治疗 疗程应该尽量短. 胰岛素利尿剂结核治疗 密切控制无出血 全程保护 支气管哮喘支气管哮喘 4-484-48mg/dmg/d 过敏性鼻炎过敏性鼻炎 4-484-48mg/dmg/d 类风湿性关节炎类风湿性关节炎4-484-48mg/dmg/d 骨关节炎骨关节炎4-484-48mg/dmg/d 滑囊炎滑囊炎4-484-48mg/dmg/d 急性脊髓损伤急性脊髓损伤 30 30mg/kg/15min 5.4mg/kg/hx23hmg/kg/15min 5.4mg/kg/hx23h 脑外伤脑外伤 30 30mg/kg q6x2 250mg,q6x6mg/kg q6x2 250mg,q6x6 创伤性休克创伤性休克 30 30mg/kg mg/kg 腱鞘炎腱鞘炎4-484-48mg/dmg/d 上踝炎上踝炎4-484-48mg/dmg/d 银屑病关节炎银屑病关节炎4-484-48mg/dmg/d 中耳炎中耳炎4-484-48mg/dmg/d 过敏性皮炎过敏性皮炎4-484-48mg/dmg/d 荨麻症荨麻症4-484-48mg/dmg/d 严重银屑病严重银屑病4-484-48mg/dmg/d 急性风湿性心肌炎急性风湿性心肌炎4-484-48mg/dmg/d 多发性硬化多发性硬化200200mg/dmg/d 脑水肿脑水肿200-1000200-1000mg/dmg/d 器官移植器官移植 up to 7mg/dup to 7mg/d 甲强龙片指导剂量甲强龙片指导剂量 皮质类固醇剂量换算表 氢化可的松 20mg 40mg 60mg 80mg 100mg 120mg 140mg 160mg 200mg 240mg 280mg 320mg 360mg 400mg 强的松 5mg 10mg 15mg 20mg 25mg 30mg 35mg 40mg 50mg 60mg 70mg 80mg 90mg 100mg 强的松龙 5mg 10mg 15mg 20mg 25mg 30mg 35mg 40mg 50mg 60mg 70mg 80mg 90mg 100mg 去炎松 4mg 8mg 12mg 16mg 20mg 24mg 28mg 32mg 40mg 48mg 56mg 64mg 72mg 80mg 地塞米松 0.75mg 1.50mg 2.25mg 3.00mg 3.75mg 4.50mg 5.25mg 6.00mg 7.50mg 9.00mg 10.50mg 12.00mg 13.50mg 15.00mg 甲强龙 4mg 8mg 12mg 16mg 20mg 24mg 28mg 32mg 36mg 40mg 44mg 48mg 52mg 56mg 60mg 药物配伍 甲基强的松龙甲基强的松龙 甲强龙甲强龙美卓乐美卓乐 solu-medrol (甲强龙) 甲泼尼龙琥珀酸钠 高效安全 良好耐受 世界处方量第一的糖皮质激素 非前体药，无需肝脏活化直接发挥药理作用 抗炎作用为强的松的1.25倍 盐皮质激素作用弱 非氟化类激素 对hpa轴抑制作用弱 可隔天使用(alternate-day therapy, adt) 剂量调整方便(药品分割线)，以最大程度减少 柯兴氏综合症和其他不良反应的发生。 medrol 片剂 美卓乐 (甲泼尼龙) 高效安全 良好耐受 solu-medrol (甲强龙) 甲泼尼龙琥珀酸钠 甲强龙甲强龙 是 是gcsgcs的首选的首选 thank you thank you for your for your attention 145:s2 5-10 (1994); 145:s2 5-10 激素长期治疗副作用 消化道疾患 细菌感染 病毒感染 肾上腺分泌不足 生长延缓 骨质疏松 白内障 动脉硬化 比nsaid少 迟发性 加重 连续治疗时易发：最好采用adt疗 法 adt使用时少有 16mg/天时可能发生 治疗时间延长时 有争论性 ann med ann med intint (1994); 145:s2 5-10 (1994); 145:s2 5-10 参考书目 : 外科学 svennevig j.l. et al. 1987 - injury 18 : 309-312. early use of corticosteroids in severe closed chest injuries. guslandi m. et al. 1992 - bmj 304 : 655-656. steroid ulcers : a myth revisited. schulze s. et al. 1997 - arch. surg. 132 : 129-135. effect of prednisolone on the systemic response and wound healing after colonic surgery. conn h.o. et al. 1994 - journal of internal medicine 236 : 619-632. corticosteroids and peptic ulcer : meta-analysis of adverse events during steroid therapy. shimada h. et al. 2000 - surgery 128 : 791-798. clinical benefits of steroid therapy on surgical stress in patients with esophageal cancer. sauerland s. et al. 2000 - drug safety 23(5) : 449-461. risks and benefits of preoperative high-dose methylprednisolone in surgical patients. yamashita y. et al. 2001 - arch. surg. 136 : 328-333. effects of preoperative steroid administration on surgical stress in hepatic resection. 参考书目 : cns 损伤 脊髓损伤 bracken m. et al. 1984 - jama 251(1) : 45-52. efficacy of methylprednisolone in acute spinal cord injury. bracken m. et al. 1990 - new engl j med 322 : 1405-1411. a randomized controlled trial of methylprednisolone or nalo