(美卡素)心血管保护的最新临床证据.ppt

高血压与高危患者的心血管保护 ONTARGET, TRANSCEND 及 PRoFESS 心血管保护的最新临床证据 内 容 ONTARGET 替米沙坦与雷米普利疗效是否相当 ? 联合用药是否优于雷米普利单一用药? TRANSCEND 不能耐受ACEI的患者服用替米沙坦优于安慰剂? PRoFESS 卒中早期的患者服用替米沙坦是否能预防再卒中? 背背 景景 HOPE研究结论性地证实：ACEI雷米普利能够显著地 降低无左心室功能异常及心力衰竭的高危心血管病患 者的心血管相关死亡，降低心肌梗塞、脑卒中、房颤 等一系列其他临床事件发生的风险 15%到25%的患者对ACEI耐受性不良 ARB阻断所有血管紧张素受体并且耐受性好 从理论上推测，ACEI与ARB联用具有更强的阻断 RAS的效力，应可使患者获得更大的临床益处 然而对这些问题的答案尚不清楚 ONTARGET试验计划 The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:5261 研究设计 * *计划例数。实际=25,620 计划例数。实际=5,926 筛查 随机化（n=23,400）*随机化（n=6,000） 第6周随访第6周随访 每6月随访一次，共5.5年每6月随访一次，共5.5年 雷米普利 10 mg日 + 安慰剂 安慰剂 替米沙坦 80 mg日 + 安慰剂 替米沙坦 80 mg日 替米沙坦 80 mg日 + 雷米普利 10 mg日 ONTARGET研究的终点 n一级终点： 心血管死亡、心肌梗死、卒中及因心力衰竭 住院 与HOPE研究基本一致 n二级终点： 再次血运重建术、因心绞痛住院、新发或恶 化心绞痛、新诊断糖尿病、心力衰竭、新发 房颤、肾功能受损及透析 ONTARGET研究结束时非劣性比较的可能结果 替米沙坦更好 雷米普利更好 (1)- 95%CI点估计证实T“非劣于”R (2)-95% CI点估计不能证实R“非劣于”R (3)- 95%CI点估计证实T“劣于”R RR：相对危险比; 95%CI=95%可信度区间 非劣性研究的必要因素非劣性研究的必要因素 1.患者人数与参考研究相似； 2.与参考研究的用药方案相似； 3.参考研究的结果已知有效； 4.依从性高； 5.统计效能高、足以排除临床上的重要差异 ONTARGETONTARGET研究研究 : :入选标准入选标准 年龄 55岁 有发生CVD终点的高危性，既往有: 冠心病 外周动脉疾病 脑卒中、短暂性脑缺血发作 糖尿病 伴靶器官疾病 主要排除标准: 心衰、未控制的高血压、肌酐265 mol/L, 高钾血症、 肝功能不全等 随机化时病史 (%) ONTARGET TRANSCEND HOPE 随机(n)25,6205,9269,541 女性26.743.026.7 年龄 (yrs)66.466.965.9 冠心病74.674.678.2 外周动脉疾病13.511.313.9 卒中/TIA20.822.06.4 高血压68.776.446.6 糖尿病37.535.738.3 癌症6.34.9- 随访时伴随用药随访时伴随用药 总体 基线 2年终末 N256202562025620 抗血小板药(%)80.978.677.5 受体阻滞剂 (%)56.955.756.9 利尿剂 (%)28.030.332.5 钙拮抗剂 (%)33.132.834.1 他汀(%)61.666.470.6 99.8%随访至发生主要终点或至研究结束 替米沙坦替米沙坦 vs.vs. 雷米普利雷米普利 推测推测: “: “日服替米沙坦日服替米沙坦80mg80mg与日服雷米普利与日服雷米普利 10mg10mg同样有效同样有效 ( (即即 “ “非劣于非劣于”)”)” 坐位血压相对于导入期的变化坐位血压相对于导入期的变化 基线血压 总 BP替米-雷 米 雷米替米雷米替米 收缩压141. 8 141. 7 -6.0-6.9-0.9 舒张压82.182.1-4.6-5.2-0.6 永久停服研究用药的原因永久停服研究用药的原因 雷米普利 N=8576 (%) 替米沙 坦 N=8542 (%) 替米沙坦 vs. 雷米普利 RR P 低血压149 (1.7)229 (2.7) 1.540.0001 晕厥15 (0.2)19 (0.2)1.270.49 咳嗽360 (4.2)93 (1.1)0.26 149 糖尿病s 无糖尿病s HOPE 评分 4.034 年龄= 75 男性 女性 他汀 无他汀 患者人数 5926 5418 505 1955 1996 1969 2118 3805 1978 1934 2014 2375 2576 975 3379 2547 3272 2654 发生率(%) 安慰剂组 17.0 17.2 14.1 16.2 15.8 18.8 19.9 15.3 9.3 16.1 25.4 13.5 16.9 25.7 18.9 14.4 16.2 17.9 交互作用P值 0.6102 0.7956 0.3109 0.4615 0.8945 0.0842 0.2867 TRANSCEND Transcend次要终点和HOPE主要终点：一致性 药物安慰剂药物 vs. 安慰剂 N (%)N (%)HR (95% CI)P 值 TRANSCEND * CV 死亡, 心梗, 卒中384 (13.0%)440 (14.80%)0.87 (0.76 - 1.00)0.0475 HOPE* CV 死亡, 心梗, 卒中 651 (14.0%)826 (17.8%)0.78 (0.70 0.86) 30) Obesity (BMI 30) Smoker at time of qualifying strokeSmoker at time of qualifying stroke End-organ damage (retinopathy, left-ventricular hypertrophy, or End-organ damage (retinopathy, left-ventricular hypertrophy, or microalbuminuriamicroalbuminuria) ) Neurologically and clinically stableNeurologically and clinically stable CerebrovascularCerebrovascular Dis. 2007; 23/ESC 2008 Dis. 2007; 23/ESC 2008 Copyleft Clinical Trial Results. You Must Redistribute Slides Exclusion Haemorrhagic stroke 氯吡格雷 + 安慰剂 (5,000 pts) 双嘧达莫 + 阿司匹林 + 安慰剂 (5,000 pts) 安慰剂 氯吡格雷 + ARB (5,000 pts) 双嘧达莫 + 阿司匹林 + ARB (5,000 pts) ARB（替米沙坦 ） (80 mg) 氯吡格雷l* (75 mg) 双嘧达莫 + 阿司匹林 (400 mg/50 mg) * 初始治疗比较：阿司匹林+氯吡格雷 试验设计 2x2 析因，共纳入 20,333 卒中患者 Diener HC, et al. Cerebrovascular Dis. 2007; 23: 368380. 695家单位，随访期限4年 卒中二级预防有效性试验(PRoFESS) 主要终点：卒中的复发时间 次要终点包括: (1)血管事件(卒中、心肌梗死、血管性死亡); (2)血管事件或充血性心衰; (3)新发糖尿病 ARB减少卒中再发，与安慰剂无差异 Diener HC, Sacco R, Yusuf S. Cerebrovascular Dis. 2007; 23: 368380. 卒中再发率（%） 随访时间（年） 安慰剂组 ARB组 HR=0.93(0.85-1.01),p=0.079 卒中二级预防有效性试验(PRoFESS) 次要终点中的总血管事件两组也无显著性差 异, HR=0.94(0.87-1.01),p=0.127 病程超过6个月的亚组中,显示替米沙坦明显 优于安慰剂, HR=0.88(0.78-0.99),p=0.042 。 新发糖尿病两组也无显著性差异, HR=0.82(0.65-1.04),p=0.101 PRoFESS 三项分析均呈中性结果 研究者如何解释? l卒中后早期应用替米沙坦的益处有限 ，其获益 可能随时间推移而显现 l替米沙坦组患者在卒中后仅使血压降低5.4/4 mm Hg(Progress为9/4mmHg)，而且治疗时间相 对较短(仅2.5年, Progress为3.1年），因此该分 析可能在治疗强度及时间上都有所欠缺 替米沙坦 荟萃分析 (CV 死亡, 心梗, 卒中, CHF住院) 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 OR (95% CI) 替米沙坦更好安慰剂更好 PROFESS TRANSCEND OVERALL OVERALL 6月 OVERALL 6月 事件发生数/随机人数 替米沙坦 1367/10146 (13.5%) 466/2954 (15.7%) 1833/13100 (14.0%) 546/13100 (4.2%) 1287/12484 (10.3%) 安慰剂 1463/10186 (14.4%) 505/2972 (17.0%) 1968/13158 (14.9%) 492/13158 (3.7%) 1476/12575 (11.7%) p-值 0.067 0.205 0.026 0.075 6月 替米沙坦 1289/10146 (12.7%) 385/2954 (13.0%) 1674/13100 (12.8%) 502/13100 (3.8%) 1172/12526 (9.3%) 安慰剂 1377/10186 (13.5%) 441/2972 (14.8%) 1818/13158 (13.8%) 450/13158 (3.4%) 1368/12616 (10.8%) p-值 0.086 0.045 0.013 0.074 150 糖尿病 无糖尿病 HOPE 风险评分 3.788 年龄 75 男性 女性 患者人数 17118 15627 1486 5704 6042 5352 6390 10723 5709 5664 5745 7319 7310 2489 12537 4581 雷米普利组 主要终点发生率 16.4 16.7 13.1 16.2 14.9 18.3 20.6 14.0 10.4 15.0 23.8 13.0 17.2 24.1 16.7 15.7 预期亚组分析预期亚组分析 0.71.01.3 替米沙坦组相对危险比 (95% 可信度区间) 替米沙坦更好雷米普利更好 主要复合终点 他汀 无他汀 钙拮抗剂 无钙拮抗剂 受体阻滞剂 无受体阻滞剂 利尿剂 无利尿剂 阻断剂 无阻断剂 地尔硫卓/维拉帕米 无地尔硫卓/维拉帕米 降压药 无降压药 患者人数 17118 10528 6590 4039 13079 9707 7411 4813 12305 726 16392 1651 15467 15559 1559 雷米普利组 主要终点发生率 16.4 15.3 18.1 18.8 15.7 15.8 17.2 22.9 13.8 23.4 16.1 17.4 16.3 16.4 16.2 推测亚组分析推测亚组分析 雷米普利雷米普利+ 替米沙坦 随机化服用 ACE-I % (% ARB) 服用 both % (%ACE) (%ARB) 1 年92.2 (1.0)85.5 (2.8) (3.5) 2 年89.4 (1.8) 81.5 (4.2) (4.8) 4 年86.6 (2.4) 76.8 (4.7) (5.7) 末次随访84.7 (3.3) 73.6 (6.0) (6.4) 研究用药随访依从性研究用药随访依从性 2年时全剂量 81.7 75.3 2 肾脏终点及构成肾脏终点及构成 联合用药与单用雷米普利联合用药与单用雷米普利 雷米 (n=8576) % 雷米 + 替 米(n=8502) % 雷米 + 替米 v 雷米 HR (95% CI) P 值 透析、血清肌酐加 倍、死亡之一 13.414.51.09 (1.01-1.18)0.037 透析及肌酐清除率 加倍 2.032.491.24 (1.01-1.51)0.038 透析0.560.741.33 (0.92-1.94)0.133 全因死亡11.812.51.07 (0.98-1.16)0.144 血清肌酐加倍1.631.951.20 (0.96-1.50)0.110 急性透析0.15 0.332.19 (1.13-4.22)0.020 慢性透析0.390.41.05 (0.65-1.69)0.854 Lancet 2008;372:547 次要终点及其他终点次要终点及其他终点 雷米普利 n=8576 N (%) 雷米普利&替米沙坦 n=8502 N (%) 雷米普利& 替米沙坦 vs. 雷米普利 RR (95% CI) 血管再通 1269 (14.8)1303(15.1)1.04 (0.97 1.13) 新发糖尿病 366 (6.7)323 (6.1)0.91 (0.78 1.06) 任何心衰发作 514 (6.0)478 (5.6)0.94 (0.83 1.07) 心绞痛住院 925 (10.8)952 (11.2)1.04 (0.95 1.14) 新发房颤 570 (6.9)537 (6.5)0.96 (0.85 1.07) 肾损伤 871 (10.2)1148 (13.5)1.33 (1.22 1.44) 透析 48 (0.6)65 (0.8)1.37 (0.94 1.98) 0.71.01.3 雷米普利& 替米沙坦 组的相对危险比 (95% 可信度区间) 雷米普利& 替米沙坦 更好 雷米普利更好 主要复合终点 CVD病史 无CVD病史 收缩压 150 糖尿病 无 糖尿病 HOPE 风险评分 3.788 年龄= 75 男性 女性 患者人数 17078 15589 1484 5714 6019 5329 6364 10709 5637 5596 5845 7362 7177 2539 12497 4581 雷米普利组主 要终点发生率 16.4 16.7 13.1 16.2 14.9 18.3 20.6 14.0 10.4 15.0 23.8 13.0 17.2 24.1 16.7 15.7 替米替米+ +雷米与雷米雷米与雷米: : 预期亚组分析预期亚组分析 0.40.71.01.31.6 雷米普利& 替米沙坦 组的相对危险比 (95% 可信度区间) 雷米普利& 替米沙坦 更好 雷米普利更好 主要复合终点 他汀 无他汀 钙拮抗剂 无钙拮抗剂 阻断剂 无 阻断剂 利尿剂 无利尿剂 阻断剂 无 阻断剂 地尔硫卓/维拉帕米l 无地尔硫卓/维拉帕米 降压药 无降压药 患者人数 17078 10489 6589 4072 13006 9723 7355 4805 12273 745 16333 1701 15377 15523 1555 雷米普利组 主要终点发生率 16.4 15.3 18.1 18.8 15.7 15.8 17.2 22.9 13.8 23.4 16.1 17.4 16.3 16.4 16.2 替米替米+ +雷米与雷米雷米与雷米: : 其他亚组分析其他亚组分析 研究药物加量 导入期 (单盲) 1周日服安慰剂 或 替米沙坦 80 mg 2-3周 日服替米沙坦 80 mg 随机化 (双盲) 日服替米沙坦 80 mg, 或 安慰剂 6周、6个月时及每6个月随访一次直至临床结束，中位随访 56个月 TRANSCEND 29届ESC，德国慕尼黑 TRANSCEND 主要终点与HOPE主要终点 替米安慰剂替米vs 安慰剂 N (%)N (%)HR (95% CI)P 值 N29542972 主要终点 CV 死亡、心梗、卒中 、 CHF 住院 465 (15.74%)504 (16.96%)0.92 (0.81-1.05)0.2158 (校正收缩压)0.92 (0.81-1.05)0.2257 HOPE 主要终点 CV 死亡、心梗、卒中384 (13.00%)440 (14.80%)0.87 (0.76-1.00)0.0475 (校正收缩压)0.87 (0.76-1.00)0.0495 7171 次要终点次要终点: : 复合复合 卒中卒中, , 心梗心梗, , 血管性死亡血管性死亡, CHF, CHF *Cox模型中协变量是年龄、 基线服用 ACE-I, 导入期更改及基线伴糖尿病. 10/05/2008 替米沙坦安慰剂HR95% CIp-值 1367 (13.5%)1463 (14.4%)0.940.87, 1.010.107 7272 随时间变化的次要终点总结随时间变化的次要终点总结 Post hoc Post hoc分析分析 随时间的事件发生数 替米沙坦 N = 10,146 安慰剂 N = 10,186 差值 危险比 (95% CI) 0 6 月474433+ 411.10 (0.97 1.26)* 6 月8931030- 1370.87 (0.80 0.95)* 12 月724757- 33 18 月953994- 41 24 月1142