血栓性疾病诊治进展.doc

血栓性疾病诊治进展苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所阮长耿 余自强血栓性疾病是临床上十分常见的疾病，涉及全身各个脏器，常常造成严重后果。血栓性疾病的发生与血管损伤、局部血流改变以及血液成分的变化有关。随着临床各学科对血栓性疾病的认识不断提高，诊疗技术不断完善，人们更加关注血栓性疾病的发生机制，以寻求更加有效的防治手段；同时也更注重各学科间的交流和合作。这对于提高我国人民的健康水平和生活质量都具有重要意义。1， 血栓性疾病发病现状血管内血栓形成可发生于动脉和静脉血管，系遗传因素和后天获得性因素交互作用所致，其中以动脉血栓形成引起的各种心脑血管疾病最为常见，后果也更加严重。动脉粥样硬化及其血栓栓塞性并发症在国内外都己成为人口死亡与致残的第一位原因，心脑血管系统疾病为人类的头号杀手。世界卫生组织（WHO） 1996年对全球各种疾病的死亡统计显示，冠心病、脑卒中和其它心脏病死亡人数占总死亡人数的28.8%，达1400万，据预测，到2002年，此比例将上升至36%。2002年WHO统计报告，每年大约有1700万人死于各种心脑血管疾病。2006年中国卫生事业发展情况统计公报显示，据对全国30个城市和78个农村县死亡原因的调查，2006年城市居民死亡原因中脑血管病占17.7%（死亡率93.7/10万），心脏病占17.1%（死亡率90.7/10万）；农村居民死亡原因中脑血管病占20.4%（死亡率105.5/10万），心脏病占13.9%（死亡率71.8/10万）；脑血管病和心脏病仍然是首位的死亡原因。此外，根据卫生部居民慢性病患病率统计资料显示，2003年居民心脏病患病率为14.3，其中城市居民为32.8，农村居民为7.9；2003年居民脑血管病患病率为6.6，其中城市居民为13.0，农村居民为4.4。与1998年资料相比，我国居民心脏病和脑血管病患病率均有不同程度的升高。由此可见，心脑血管疾病逐渐成为我国卫生系统日益增长的巨大负担，严重威胁国民健康。近年来，随着我国膳食习惯的改变，人口的老龄化以及传染病的减少，各种心脑血管疾病的患病率呈上升趋势。对此我们应高度重视，加强宣传，积极寻求更为有效的防治手段，努力控制我国心脑血管疾病的发病率与死亡率。2， 血栓形成的机制与治疗靶点正常人体拥有完善的生理性止血机制。在血管受损部位血小板发生粘附、聚集，凝血系统被活化，最终在损伤局部形成止血栓。如出现血管内皮损伤或血液成分发生变化，则会在血管腔内引起血栓形成，并导致相应脏器功能受损，引发相关临床症状。血小板作为血栓的主要组成成份，在血栓形成中，特别是在动脉血栓和微血管血栓形成中起着关键作用。当血管壁受损如动脉硬化斑块破裂暴露血管内皮下基质，血小板就会通过其表面膜糖蛋白（GP）b与von Willebrand因子（vWF）结合而粘附于内皮下的胶原组织，同时通过其表面的胶原受体GPIa-IIa和GPVI直接与胶原相结合，从而牢固地粘附于内皮下胶原组织。粘附的血小板会发生一系列反应，释放血栓烷A2（TXA2）和血小板颗粒内容物（ADP等），最后导致血小板GPb-a复合物的构型改变，形成高亲和力受体，并通过与纤维蛋白原的结合而使血小板之间相互粘附、聚集成团，在血管破损处形成早期止血栓。因而有效抑制血小板功能是防治动脉血栓形成的主要方法之一。目前抗血小板药物的治疗靶点包括抑制花生四烯酸代谢，如阿斯匹林；抑制血小板表面ADP受体P2Y12，如氯吡格雷。阻断血小板活化的最终共同途径即GPIIb/IIIa受体拮抗剂，如阿昔单抗、Tirofiban等。干扰血小板与内皮下胶原的初期黏附，如GPIb拮抗剂和vWF拮抗剂等，该项研究尚处于临床前阶段，具有良好的应用前景。由组织因子引起的外源性凝血系统活化是凝血系统活化的启动阶段，经凝血放大途径产生的凝血酶使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，形成牢固的止血栓。凝血和抗凝系统的失衡将导致血管内血栓形成，这在静脉血栓形成中显得尤为重要。目前抗凝治疗的靶点有抑制相关凝血因子的合成，如华法令。抑制凝血酶活性，如普通肝素和低分子量肝素，重组水蛭素等。抑制因子Xa活性，如fondaparinux。人体内纤溶系统可及时降解纤维蛋白，恢复血管再通。血管内皮细胞释放的组织型纤溶酶原活化剂（t-PA）能激活纤溶酶原形成纤溶酶，后者将纤维蛋白降解为可溶性纤维蛋白降解产物。对于急性血栓性疾病及时给予溶栓治疗能明显降低致死率与致残率，目前临床上广泛使用的溶栓治疗靶点多为纤溶酶原活化阶段，如t-PA等，但存在对纤维蛋白选择性不高、出血等缺点。新一代溶栓剂包括t-PA的各种突变体、动物来源的纤溶酶原活化剂。此外，由抗血小板抗体耦联的导向溶栓剂是近年来发展起来的新方法，为血栓性疾病的诊断和治疗提供了新途径。3， 动脉粥样硬化与动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化主要累及大、中动脉，表现为内膜增厚，脂质沉着，出现泡沫细胞，形成动脉粥样斑块。斑块突入动脉管腔造成血管狭窄，若斑块破裂诱发血栓形成导致动脉远端组织缺血坏死，可引起严重临床事件。其中以冠状动脉和脑动脉病变后果最为严重。目前公认的动脉粥样硬化发生发展主要有两个阶段，第一阶段，经多年演变，稳定的动脉粥样硬化斑块形成，可引起一定程度的管腔狭窄；第二阶段，动脉粥样硬化病变进一步发展，斑块发展成不稳定动脉粥样硬化病变，此时易发生斑块破裂，继而形成动脉血栓，造成管腔完全阻塞。动脉粥样硬化是一种多因素疾病，病因复杂，其确切病因尚未完全阐明，一般认为系由多个遗传因素和环境因素相互作用所致。根据国际动脉粥样硬化学会（IAS）预防指南，动脉粥样硬化危险因素分为三大类：潜在的危险因素，主要的、独立的危险因素以及新显现的危险因素。目前公认的主要的独立危险因素包括血脂异常，高血压，糖尿病，吸烟，肥胖，代谢综合征等；新显现的危险因素包括脂蛋白（a），高同型半胱氨酸血症，凝血和纤溶异常，感染和炎性反应以及氧化应急反应等。动脉粥样硬化的发病机制目前存在多种观点和学说，如脂质浸润学说，炎症学说，损伤反应学说，氧化学说和剪切应力学说等。动脉粥样硬化的发生也存在明显的遗传倾向，多种等位基因多态性和等位基因突变可能是遗传易感性的分子基础。由此可见，正由于动脉粥样硬化病因发多样性和发病机制的复杂性，因而在临床动脉粥样硬化疾病的防治中特别强调综合防治，以有效地阻止动脉粥样硬化病变的发生发展。动脉粥样硬化与血栓形成的相互关系一直是动脉粥样硬化研究的热点之一，大量的实验和临床研究表明，在动脉粥样斑块基础上发生的血栓形成是动脉栓塞性疾病如急性冠脉综合征和缺血性脑卒中等的首要原因。动脉粥样硬化血栓形成常常表现为以下几种形式：有动脉粥样硬化斑块的血管因慢性损伤导致内皮细胞脱落，暴露胶原引起血小板聚集，诱发附壁血栓形成，脱落后导致远端小血管栓塞。血栓机化导致斑块快速增大，引起血管阻塞。血栓形成过程中释放的血管活性物质引起血管痉挛。不稳定斑块破裂，斑块内容物如脂质、胶原、组织因子等暴露，引起急性血栓形成，最终导致血管腔完全闭塞。在动脉粥样硬化血栓形成过程中，内皮细胞功能障碍、血小板与凝血纤溶系统异常为主要病理机制，其中血小板异常活化并启动血栓形成过程尤为关键。一方面，血小板通过其表面众多黏附受体发生血小板黏附、聚集等反应形成血小板血栓；另一方面，活化的血小板在损伤局部释放促炎细胞因子，如CD40L和IL-1等，并通过P-选择素与白细胞形成“血小板-白细胞聚集体”，募集白细胞至损伤局部，在血管炎症反应中起重要作用。这一炎性反应过程与动脉粥样斑块的发生发展以及与血管再灌注损伤和血管重构密切相关。4， 静脉血栓栓塞症 静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE）。VTE属于临床急症之一，成功救治的关键在于提高医务人员的诊断意识、推广规范化诊疗方法。临床上VTE有较高的发病率，并呈现逐年增加的趋势，已成为重要的国际性医疗保健问题。资料表明，2004年美国VTE发生率200万例/年，其中PTE约60万例/年，因VTE死亡5万人/年。2005年SMART研究结果表明，在亚洲2420例骨科手术患者中，VTE发生率2.3%，提示亚洲人骨科大手术后有症状的VTE发生率并不低，与西方国家报道的发生率相似。我国在VTE流行病学调查方面已取得一定成果，近期研究资料显示，住院脑卒中患者DVT总体发生率21.7%,其中缺血性脑卒中重度偏瘫患者DVT发生率40%；1606例骨科住院患者DVT的总体发生率在20%以上。静脉血栓主要由纤维蛋白和红细胞组成，提示凝血系统的异常活化与静脉血栓的发生关系密切。深静脉血栓形成将导致相应部位静脉回流障碍，如发生栓子脱落将堵塞肺动脉或其分支导致PTE的发生，这是DVT最严重的并发症，目前已确认DVT和PTE是同一疾病过程的两种表现。VTE的发生也是多种因素综合作用的结果，遗传性危险因素包括抗凝蛋白缺乏和凝血因子活性因基因突变而异常增强，获得性危险因素包括肿瘤、手术、长时间制动、骨折、产后、肢体瘫痪、口服避孕药和抗磷脂综合征（APS）等。这两类因素常常相互作用，获得性危险因素常作为血栓形成事件的诱因，多种危险因素并存更易发生VTE。近期我们开展了中国健康人群血浆抗凝蛋白活性水平调查，初步结果显示，在3489例受检人中，三种抗凝蛋白（抗凝血酶、蛋白C、蛋白S）活性水平缺陷的比例分别为2.26%、1.06%和1.2%，显著高于欧美人群中抗凝蛋白缺陷发生率，提示抗凝蛋白缺乏可能是我国静脉血栓发生的主要遗传性危险因素。这一结论已在有关静脉血栓疾病患者的临床研究中得到证实。恶性肿瘤与VTE的关系已引起重视。VTE患者，尤其是老年患者，肿瘤检出率可达20；特发性血栓形成患者检出肿瘤的比例是继发性血栓形成患者的45倍。同时，VTE是肿瘤患者常见并发症(Trousseau综合征)，住院的肿瘤患者中初发或复发VTE可达20%，明显高于非肿瘤患者，肿瘤类型以腺癌居多；VTE也是肿瘤患者死亡的重要原因，约1/7死于肺栓塞。恶性肿瘤患者VTE发生机制主要包括血管损伤、凝血系统活化和血流淤滞；最近研究提示，癌基因激活与血栓形成直接相关，是血栓形成的基因基础。因此，对原因不明的或复发性VTE患者应仔细检查有无恶性肿瘤存在，对已确诊的恶性肿瘤患者可给予预防性抗栓治疗，减少VTE发生率。APS是一种获得性自身免疫性疾病，其基本病理改变为血管内血栓形成，血栓发生率约3040%，其中静脉血栓约占70%。APS体内存在的抗磷脂结合蛋白（主要为2-GPI和凝血酶原）抗体通过激活内皮细胞、单核细胞和血小板，抑制抗凝蛋白活性导致血栓形成，引起动静脉血栓及产科并发症等一系列临床表现。2006年修订的APS国际诊断标准强调了抗磷脂抗体检测在APS诊断中的重要地位，其中狼疮抗凝物（LA）和抗2-GPI抗体检测对诊断有重要价值，对预示血栓发生有判断价值。由于APS常伴发于其他一些自身免疫性疾病，因而对于自身免疫性疾病患者，尤其是原因不明的动静脉血栓形成患者应及时进行抗磷脂抗体检测，及早进行血栓预防治疗。5，抗血栓治疗引起血栓性疾病的病理生理机制包括血小板活化增加、血液高凝状态及纤维蛋白溶解异常，因而血栓性疾病的预防和治疗就针对以上三个环节，即抗血小板、抗凝和溶栓。根据血栓形成部位、原发病性质以及病人个体状况，抗血栓治疗方法的选择有所侧重，强调个体化原则。（1）抗血小板治疗 血小板在动脉血栓性疾病中起着重要作用，阻断血小板在动脉粥样斑块上的沉着及随后的血栓形成是抗血小板药物治疗的的主要目的。临床观察已经证明抗血小板药物能明显降低冠状动脉、脑血管及周围血管动脉血栓的发生率。常用口服抗血小板药物包括环氧酶阻断剂阿斯匹林（ASA）和ADP受体拮抗剂噻氯匹啶和氯吡格雷，适用于动脉血栓形成的一级和二级预防，临床疗效肯定。2002年国际抗血栓协作组荟萃分析287项研究表明，抗血小板治疗可以使心脑血管和外周动脉疾病患者血管事件的发生减少22%；长期低剂量ASA（75-150mg/天）与高剂量一样有效；ASA对脑卒中病人的疗效相对较低；ADP受体拮抗剂优于ASA，ASA联合其他抗血小板药较单用ASA好。大规模、前瞻性临床研究（ CAPRIE、CURE）比较了氯吡格雷75mg/天对各种动脉粥样硬化血栓形成患者的防治疗效，结果表明，氯吡格雷在预防心肌梗死、脑卒中或周围动脉疾病患者血栓形成事件上明显优于ASA；对不稳定心绞痛或非Q波心肌梗死患者，氯吡格雷可使缺血性事件的相对危险度降低20%；ASA和氯吡格雷联合使用具有明显的早期和远期效益。CREDO临床研究表明，氯吡格雷长期治疗能够显著降低经皮冠脉介入术（PCI）病人心肌梗死、脑卒中或死亡的发生率，相对危险度降低27%。以上研究均显示抗血小板治疗确可显著降低动脉血栓的发生率，联合使用抗血小板药物有协同作用。近来有关阿斯匹林抵抗或波力维抵抗现象多有报道，目前尚无确切的诊断标准。其发生机制可能与药代动力学变化有关，但更主要的可能与血栓形成多危险因素及血小板多途径活化等因素有关。GPIIb/IIIa受体拮抗剂能够阻断血小板活化的最终共同途径，阿昔单抗、Tirofiban和Eptifibatide是获准使用的三种静脉注射型GPIIb/IIIa受体拮抗剂。多项临床对照研究证明（EPILOG，RELAx-AMI，TACTICS-TIMI-18），GPIIb/IIIa受体拮抗剂对急性冠状动脉疾病有确切疗效，尤其可以减少冠心病介入治疗后急性闭塞和再狭窄的危险性。由于GPIIb/IIIa受体拮抗剂存在出血等不良反应，目前正在研制中的抗血小板黏附药物可以明显减少出血副作用，动物实验表明抗GPIb单抗6B4和抗vWF单抗82D6A3能够显著抑制动脉血栓形成，而出血时间无延长，表现出良好的抗栓药用前景。临床抗凝治疗常使用低分子量肝素（LMWH）、普通肝素和华发令等药物，由于抗凝治疗过量可引起严重出血表现，因而在使用过程中需密切监测。LMWH和普通肝素适用于VTE预防和治疗、急性冠脉综合征、冠脉血管成形术等，对缺血性脑卒中患者无明显益处，不推荐常规使用；在抗栓治疗方面，LMWH较普通肝素有明显优势。华发令主要应用于VTE患者，包括遗传性或获得性易栓症，癌症及人工心脏瓣膜患者，对动脉血栓也初显一定效果。近年来，美国胸科医师学会与英国血液学会制定了一套较完整的血栓性疾病诊断与治疗指南，具有很高的科学性和很强的适用性，可作为临床参考，同时希望及早建立我国自己的抗凝治疗指南，以利于规范化和个体化治疗的结合。因子Xa抑制剂fondaparinux和直接凝血酶抑制剂ximelagatran具有起效快，副作用轻，不需监测等特点，在VTE预防和治疗方面有较好的效果。溶栓治疗可以迅速溶解新鲜血栓，再通血管，及早恢复受损脏器功能。高效和高纤维蛋白选择性是溶栓药物的选择标准。溶栓治疗适用于急性冠脉血栓形成性疾病和VTE新鲜血栓的紧急救治，并强调早期使用；急性缺血性脑卒中的溶栓治疗有一定争议，建议对此类患者可在卒中初始3小时内静脉使用t-PA，同时严密观察有无脑出血副作用的发生。Tenecteplase（TNK-tPA）是一种t-PA的突变体，纤维蛋白选择性提高14倍，半衰期延长至18分钟，是一种安全有效的溶栓剂，已在临床使用。DSPA是来源于吸血蝙蝠唾液的一种纤溶酶原激活剂，其最主要特征是高度的纤维蛋白选择性，对纤维蛋白原影响小；在II期临床试验中证明DSPA是安全高效的溶栓剂。抗活化血小板或抗纤维蛋白单抗与溶栓剂耦联产生的抗体导向血栓溶栓剂，结合了单抗高选择性优点，在动物动脉溶栓试验中取得了很好的效果，具有良好的应用前景。参考文献1 WHO. The world health report 2002-reducing risks,promoting healthy life. Geneva, WHO, 2002, p186-p1902 Vanhoorelbeke K, Ulrichts H, Schoolmeester A, et al. Inhibition of platelet adhesion to collagen as a new target for antithrombotic drugs. Current Drug Targets-Cardiovascular & Haematological Disorders，2003, 3:125-1403 Leizorovicz A, Turpie AGG, Cohen AT, et al. Epidemiology of venous thromboembolism in Asian patients undergoing major orthopedic surgery without thromboprophylaxis. The SMART Study. J Thromb Haemost, 2005, 3: 28344 Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost, 2006, 4: 2953065 Ferguson JJ. The role of oral antiplatelet agents in atherothrombotic disease. Am J Cardiovasc Drugs, 2006,6:149-1576 Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaboration meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ, 2002,324:71-86 7 Steinhubl SR, Berger PB, Mann III JT, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: A randomized controlled trial. JAMA, 2002, 288:2411-24208 Maioli M, Bellandi F, Leoncini M, et al. Randomized early versus late abciximab in acute myocardial infarction treated with primary coronary intervention ( RELAx-AMI ). J Am Coll Cardiol, 2007,49:1517-1524冠心病治疗进展 苏州大学附属第一医院 杨向军冠状动脉粥样硬化性心脏病是指冠状动脉粥样硬化使血管腔阻塞，导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病，它和冠状动脉痉挛一起，统称为冠状动脉性心脏病，简称冠心病。随着冠心病发病率的不断上升，冠心病的防治已成为心血管领域的热点。而冠心病治疗药物的发展，特别是冠心病的介入治疗，使得冠心病的治疗策略发生了革命性的改变。一、 冠心病的介入治疗经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)是目前用于恢复冠状动脉前向血流的主要方法，已成为治疗缺血性心脏病的常规治疗手段之一。介入治疗的主要问题是再狭窄，随着介入技术和术者经验的成熟，新的抗血小板药物的应用，术后的再狭窄率不断下降，介入治疗的适应征不断拓宽。 （一）适应征的选择1 单支血管病变的治疗选择 目前认为单支前降支近端病变可首选经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）及支架术介入治疗。如果从避免再次血运重建手术角度出发，可考虑内乳动脉冠脉搭桥术（CABG）或微创CABG（Mini CABG）。2多支血管病变的治疗选择综合来看介入治疗和搭桥术对多支血管病治疗效果：（1）短期（30天）到长期（1年、3年或5年）的生存率、病死率、心肌梗塞（MI）发生率，多支血管PTCA与CABG差异无显著性；（2）多支血管PTCA组随访期间的再次血管重建率比CABG显著升高，与其完全血运重建的比例低于CABG组（61%81%和87%98%）以及PTCA本身的再狭窄率高有关；（3）CABG组术后无心绞痛比例及生活质量均高于PTCA组，而PTCA组恢复工作时间比CABG组早5周；(4)糖尿病多支血管病人CABG的5年生存率显著优于PTCA组，心脏性病死率、症状复发及需再次血运重建率低于PTCA组；（5）首次手术费用CABG组为PTCA（不含支架）的2倍，但5年花费两者相近，糖尿病多支血管病CABG更经济；（6）CABG后5年生活质量指数优于药物组，10年时两组相似；10年生存率、MI率两组差异无显著性，但CABG可改善射血分数0.50 病人的10年生存率。3左主干病变介入治疗未被保护左主干的介入治疗也是人们近年来开拓和探索的另一个新的领域，它代表介入技术和术者经验的成熟，已从绝对禁忌证转变为相对禁忌证，在高水平的临床中心已成为选择性的常规治疗手段。从1999年来少数专家报道的例数不多的材料来看，在这些术者手中，未被保护左主干病变的支架治疗结果是理想的，手术成功率达90%以上，术后1年心脏意外和再次血运重建发生率为18%，2年为23%。但有报道未被保护左主干介入手术组病死率高达9.1%，而被保护左主干组病死率仅0.5%，因而认为不宜提倡；也有报道左主干介入治疗术后的猝死率高于其他病变。因此对未被保护左主干病变介入治疗有待于进一步研究，适应证选择从严为宜。从未被保护左主干介入治疗的安全性考虑，其适应证顺序为：长左主干体部孤立病变、左主干口部孤立病变、不影响前降支和（或）回旋支开口的左主干末端病变、左主干末端和前降支及回旋支开口部的前三叉病变。应再次强调未被保护左主干病变介入治疗需从严掌握，因人而异慎重考虑。对大部分病人和医院宜首选CABG。4 急性心肌梗塞治疗的选择对于适合再灌注治疗的急性心肌梗塞患者是首选溶栓，还是行直接PTCA或支架置入一直有争论。溶栓治疗的优点是简便易行，适用于各级医院，若在救护车上及早给予溶栓，则可以赢得更早的再灌注，但其最大的缺点是血管开通率低及开通不完全。直接PCI(PTCA或支架)的优点为能够获得完全、持续的前向开放，TIMI 3级血流率高达98%。，与组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)相比，直接PTCA显著降低30天的联合终点指标(死亡、再梗塞和卒中（13.7%对9.6%）。越来越多的证据表明，急性心肌梗塞患者介入治疗的疗效好于药物治疗。直接支架置入可进一步降低急性心肌梗塞患者30天的病死率(支架2.4%、直接PTCA4.5%、溶栓6.4%)。支架的临床益处就是降低血管再狭窄。目前临床使用的冠状动脉内支架已有20多种，随着术者经验的积累，过去认为不适合介入治疗的病变目前也可以进行支架置入治疗。一些适用于特殊病变的支架也已面世，如用于分叉病变的Jostent B、Bard Bifurcation支架；边支病变的NIRSide、Jostent S；开口病变的Pura-Vario A及冠状动脉瘤或穿孔的Jostent Coronary Stent Graft等。对过去认为不适合置入支架的病变，如小血管、分叉、广泛的弥漫性病变，也进行支架置入治疗。 血小板糖蛋白b/a受体拮抗剂同时作用于血小板糖蛋白b/a受体和血管平滑肌细胞表面蛋白受体，可同时抑制血小板聚集和平滑肌细胞迁移，对再狭窄具有抑制作用。临床试验表明，血小板糖蛋白b/a受体拮抗剂显著降低PCI术后30天时缺血事件的发生率，不增加并发症，进一步拓宽了介入治疗的适应征。 5慢性完全闭塞病变的治疗选择开通慢性完全闭塞病变的必要性取决于是否有存活心肌。侧支供血在功能上仅相当于90%狭窄的前向血流，虽能维持心肌的存活，当耗氧量增加时会诱发缺血甚至出现静息性心绞痛，血运重建对此类病人有绝对必要性。资料显示单支完全闭塞冠脉开通后，3年病死率降低30%，在多支血管病伴完全闭塞的情况下，先开通完全闭塞病变可以减少其供血血管病变行介入治疗的风险。对供血区域小的血管段闭塞病变可采用药物治疗，如：（1）前降支或左旋支的远端；（2）右冠状动脉的后降支或后侧支之一；（3）多支钝缘支或多支对角支中的一支；（4）非优势右冠状动脉；（5）极小的左旋支。在AHA 2006年公布动脉闭塞研究（OAT）引起了一场对闭塞病变是否需要开通的争论。OAT研究入选了2166例ST段抬高的急性心肌梗死（STEMI）患者，其梗死相关动脉（IRA）在心梗后3-28天仍处于闭塞状态，这些患者随机分组分别接受常规PCI治疗（n=1082）和PCI及药物治疗（n=1084），临床随访发现PCI组患者4年累积主要终点发生率为17.2%，药物治疗组为15.6%（HR 1.16，95% CI 0.92-1.45；P = 0.20）。两组患者非致命性再发心肌梗死发生率分别为6.9%和5.0%（HR 1.44，95% CI，0.96-2.16； P = 0.08），两组患者致命性再发心肌梗死、NYHA IV级心力衰竭和死亡的发生率无统计学差异。我们是否应根据OAT的研究结论放弃动脉开放？1）OAT研究结果质疑： （a）入选时间过长，入选患者人数较少导致研究效力下降：OAT研究的入选时间为5年，该研究计划入选3200例急性心肌梗死（AMI）患者，但最终仅入选了2166例患者，这些患者来自26个国家200多个中心，平均每个中心入选11例患者，每年每中心仅入选2例患者！对于一个医学中心而言，很难想象每年仅有2例符合研究条件的患者，遗憾的是该研究作者并没有解释剔除其余患者的具体原因，这些患者不能够反应我们临床实践的全貌；（b）OAT研究入选的患者仅仅占众多AMI患者的极小一部分：OAT研究入选的患者绝大部分为单支血管病变，而且约50%的病变为右冠脉病变，同时该研究剔除了左主干病变、小血管病变、严重成角病变和肾功能不全的患者，因此OAT研究中入选的患者并不能充分反应我们的临床工作；更为重要的是（c）OAT研究长期临床随访率较低：OAT研究在第二年即有近一半的患者失访，其2年临床随访率为66%，3年降低至44%，4年随访率为25%，5年随访率仅为8%！这个缺陷将进一步降低OAT研究的效力；（d）OAT的研究对象多为存活心肌较少的患者：OAT研究剔除了静息心绞痛和负荷试验中出现严重心肌缺血的患者，这个剔除标准又不能不让读者产生疑惑：OAT的研究对象是否多为存活心肌较少的患者？另外，（e）OAT研究中仅有8%的患者使用了药物洗脱支架（DES）：OAT研究1年冠脉造影随访结果显示PCI治疗组血管开通率仅为89%。笔者首先强调的是对这一点我们不能过分指责，因为任何一个临床研究都不能完全避免受到当时技术和器械的制约，但我们可以设想如果OAT研究中普遍使用DES，血管开通率将会更高，这在一定程度上可能会对临床结果产生影响。 毋庸置言，对于最初12 小时未接受再灌注治疗的STEMI 患者，能否从晚期PCI获益一直存在争议（合并心源性休克者除外）。PCAT、PRAGUE-2 和CAPTIM 研究提示晚期PCI 可能获益。与OAT研究结果相似，DECOPI研究将发病后215 天的首次STEMI 患者随机分为PCI 组或药物治疗组，尽管6 个月时PCI组的LVEF 和血管开通率显著高于药物组，但在平均34 个月的随访中两组的主要终点发生率相似（8.7% vs. 7.3%）。必须指出的是由于DECOPI研究患者的入选率和事件发生率均低于预期，因此DECOPI研究结果的说服力不足。从上面对OAT研究的分析中不难看出，OAT的研究对象是经过严格挑选的，这些患者并不能真正反映我们当前的医疗实践，可以毫不夸张的说，OAT的研究结论对大多数心肌梗死患者的治疗策略选择缺乏普遍指导意义。2）OAT研究的启示 在OAT研究中有一个现象尤值得注意：PCI组达到TIMI 3级血流者仅为82%，而无复流或缓慢复流者约18%，如此高比例的无复流或缓慢复流势必影响OAT研究中PCI患者的预后。另外必须指出的是，OAT研究中约有25%的患者在心肌梗死后3-5天接受PCI治疗，而这个时期正是无复流或缓慢复流者的高发期，尽管OAT研究的作者没有对此进行分析，但我们不能不产生疑虑：OAT研究是否因手术时机不当，而导致高比例的无/缓慢复流？如果手术时机选择恰当（发病2周后），是否能进一步改善PCI组患者的临床疗效？3）OAT研究结果是否适合慢性闭塞病变？ 毫无疑问，OAT研究结果不适合慢性闭塞病变（CTO）患者。目前已有大量研究表明开通慢性闭塞血管可以改善患者的长期预后。在这些研究中，以Suero等人对20年间CTO病变PCI治疗后生存率变化的回顾性分析最为著名。该研究入选了单中心20年间2007例CTO病变患者（不包括桥血管闭塞病变），与PCI治疗成功的患者相比，PCI治疗失败患者其住院期间严重心脏不良事件的发生率较高（5.4%比3.2%，P=0.02），10年临床随访结果显示，CTO病变PCI治疗成功患者其10年生存率与非CTO病变相似，同时显著高于PCI治疗失败患者（10年生存率：73.5%比65.0%，P=0.002）。与之相似，在TOAST-GISE研究中也证明了开通CTO病变的益处，该研究结果表明PCI治疗成功的患者，其1年心源性死亡率或心肌梗死发生率（1.05%比7.23%，P=0.005）、需要CABG患者比例（2.45%比15.7%，P0.0001）明显低于PCI治疗失败的患者，其6年死亡率为1.1%。 6 稳定性心绞痛的治疗自1977年经皮冠状动脉介入治疗（PCI）开始临床应用至今已经有近三十年历史，虽然人们一直坚信为病情稳定的冠心病患者实施PCI可以使患者获益，但至今尚无确凿的循证医学证据。另一方面，近年来冠心病的药物治疗却取得了长足进展，大量随机化临床试验有力论证了他汀类药物、抗血小板药物、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、以及受体阻滞剂在冠心病治疗中的地位。COURAGE研究即是在此背景下启动的。COURAGE研究共入选2287例病情稳定的冠心病患者，被随机分为接受（n1149）或不接受PCI（n1138）治疗。随访2.57年，随访的中位数时间4.6年。结果显示，两组患者的主要终点（死亡或心肌梗死）没有差别，药物加PCI组为211例次（19%），单独药物治疗组200例次（18.5%）；次要终点也没有差别（死亡、心肌梗死、脑卒中、或因急性冠脉综合征住院）。加用PCI的主要获益是心绞痛症状缓解。PCI组患者在接受PCI治疗后早期心绞痛的缓解较明显（1年时，PCI组缓解率为66%，药物组为58%；3年时，PCI组缓解率为72%，药物组为67%）。随访5年时两组患者的心绞痛均显著缓解无统计学差别，联合PCI的患者组在活动受限评分、生活质量西雅图问卷和心绞痛频发的程度上明显优于单用药物患者。 COURAGE研究的最主要优势在于例数多，得出的结论是成立的（对稳定性冠心病患者，在标准的药物治疗基础上，再加上介入治疗并不降低死亡率）。但是在过去，很多人把这个结论忽略了。认为PCI都可以减少心肌梗死，应该说对某些特殊病变如左主干病变、严重三支病变以及合并心功能衰竭患者，血运重建可能延长寿命，减少心肌梗死。对于一般的稳定型冠心病患者介入治疗主要是缓解缺血，当药物治疗缓解症状不理想时，介入治疗才需应用。 COURAGE并不是很完美的，它是从三万多个病人中，筛选3000多个符合入选标准的病人，说明研究是经过严格筛选的，其中700多个病人（25%）没有被随机（400个是医生不同意随机），在随访期中，有1/3的病人转入介入组，这些因素都可能给结果的判断带来偏差，所以不能说稳定性心绞痛病人都没有必要做介入治疗。在该研究发表之前，我国的指南也是规定稳定性心绞痛介入治疗要用在药物治疗之后仍有心绞痛或心肌缺血的患者。 介入治疗在急性心肌梗死、高危的非ST段抬高的急性冠脉综合征，可以减少死亡。Courage研究提示对于稳定的冠心病患者，只是缓解心绞痛和心肌缺血。因此，遵循指南原则，实现理想的循证用药，加上指导患者改变生活方式（戒烟、运动）是最重要的基本治疗，不论是否血管重建治疗都绝对必要。在稳定的冠心病患者，经充分使用循证药物，仍不能满意控制心绞痛症状的患者，再行PCI亦为时未晚。二、冠脉内支架术的进展1 支架的进展：包括材料（不锈钢、钽金属、钴铂合金、镍钛合金、记忆金属）、类型（球囊膨胀型、自膨胀型）、形态结构（管状、缠绕型、环状联接、网状）、规格（不同长度、不同直径、耐高压）、性能（纤细、可视性、柔软性、血管适应性、缩短率、弹性回缩率、金属表面积、网孔大小）等方面的改进。2 支架植入技术的进展：支架选择、操作技巧、投照体位运用、球囊预扩张、置放压力及置放后高压扩张、血管内超声在支架术中的应用等方面的改进，对提高成功率和降低并发症、改善手术安全和置放效果起重要作用。3 支架应用拓宽了介入治疗适应证：包括长病变（长支架）、小血管（小支架）、分叉病变、冠脉口病变、静脉桥病变、各种高危病变和高危病人（EF低、老年人）等。AMI的直接支架术（primary stenting）和未被保护左主干支架术是近年来冠脉内支架术的两大新领域，标志着冠心病介入治疗进入高度成熟阶段。4 抗血小板抗凝治疗的进展：新的联合用药方案（抵克力得+阿司匹林）明显降低了支架术的急性/亚急性血栓形成及血管闭塞并发症，简便了用药和检测手段，缩短了住院日，也减少了血栓/出血并发症，使支架术发挥更大威力。5 支架术后再狭窄及其处理：球囊高压扩张；内膜消融（debulking）：包括激光、旋切或旋磨；支架内再植入支架。但再次介入处理后仍有同样的再狭窄问题。6 降低再狭窄率：（1）局部放射治疗：包括或射线的放射导丝、放射球囊和放射支架；（2）血小板GPb/a受体拮抗剂；（3）各种新型支架： 包被支架：药物包被、特殊金属包被、细胞包被、多聚体包被、纤维蛋白包被、静脉包被，放射性支架，基因支架；（4）基因治疗：通过分子生物学方法促进损伤内皮修复及抑制平滑肌细胞增殖，目前尚处于研究阶段。二、 冠状动脉血管内放射治疗再狭窄 再狭窄问题一直制约着PTCA或支架的发展。PTCA后再狭窄的发生率高达40%60%。置入支架虽能减轻弹性回缩和减少血管重塑的发生，但仍有20%左右的再狭窄率。如何防治PTCA后再狭窄已成为当今心血管防治研究中一个国际性的热门课题，冠状动脉内放射治疗(ICRT)是防治PTCA后再狭窄重要方法之一。PTCA后血管再狭窄的主要环节是血管平滑肌细胞(VSMC)的迁移增殖所致内膜增生，放射治疗防治血管再狭窄的机理主要是将小剂量的放射源通过导管置于血管成形部位, 从而抑制血管平滑肌细胞增殖。冠脉内照射治疗的安全性是人们关注的问题。由于血管内照射治疗的发射体所释放的辐射吸收剂量远远低于引起直接靶血管损伤的辐射剂量，并且所照射的组织(动脉、静脉、心肌、心包)是自发致癌力非常低的组织，所以，辐射致癌的危险性是非常低的。冠脉内近距离照射治疗PTCA后再狭窄的结果虽令人满意，但仍存在许多局限性，如射线存在壁内剂量梯度衰减，影响有效治疗剂量；放射源穿透力强，照射时间长，防护要求高；放射活性支架可降低内皮细胞密度，延长内皮愈合过程；放射性物质可从金属支架上脱落；放射性衰变的物理特性致使放射活性支架不能较长时间的阁置储存等。随着分子核医学的不断发展，90年代中后期又崛起一门核素治疗学放射性反义治疗。目前仅用于肿瘤治疗的实验研究，是否能用于心血管病的治疗有待研究。放射性反义治疗是利用放射性核素标记人工合成的反义脱氧寡核苷酸(ASODNs)，通过ASODNs特异地与靶基因结合，达到基因治疗和放射治疗的双重目的，即：ASODNs抑制靶基因表达，诱导细胞凋亡，防止新内膜形成；核射线杀伤增殖细胞，抑制新内膜形成，阻止外膜纤维化，影响血管重塑 三、冠状动脉成形术后再狭窄的药物治疗1普罗布考 普罗布考是具有降血脂的抗氧化剂，在体内外试验中都表现出抑制平滑肌细胞增生，改善PTCA后血管重塑的作用。动物实验具有良好的抗再狭窄作用，但在一些小规模临床试验中发现预防PTCA后再狭窄效果尚不令人满意。 2血小板膜糖蛋白受体抑制剂血小板表面整合素糖蛋白b/a受体，是引起血小板聚集的最终共同途径，当受体结合血液中的大分子，特别是纤维蛋白原和von Willebrand因子以后，交联受体于邻近的血小板，产生血小板聚集，形成血栓，诱发局部炎性反应。血小板膜糖蛋白b/a受体抑制剂，可以直接结合到血小板膜糖蛋白b /a受体上，可阻断血小板凝集过程。 3抗增生药物 3.1曲匹地尔曲匹地尔是PDGF受体竞争性拮抗剂。PDGF作为有丝分裂原的一种，参与血管壁损伤后引起的增殖反应。大多数PDGF来源于脱颗粒血小板的颗粒，也可来自活化的内皮细胞，巨噬细胞，甚至是内膜平滑肌细胞本身。PDGF在体内外试验中均表现出促进平滑肌增殖作用，因此，抑制PDGF，可以阻止平滑肌细胞增殖。 3.2 曲尼司特曲尼司特（tranilast）作为一种抗过敏药物，但动物试验和体外试验都表现抗RS的作用，其确切机制不太清楚，可能通过抑制PDGF或/和肾素血管紧张素诱发的平滑肌细胞增生有关。3.3 拉帕霉素拉帕霉素（rapamycin）是大环内酯类抗生素免疫抑制剂，临床上主要用于预防器官移植排异反应，对细胞增殖也具有强的抑制作用。 3.4苏拉明苏拉明作为抗丝虫病药物，也用于抗肿瘤。属于非特异性抗增殖药物，可干扰多种细胞蛋白质合成，从而抑制平滑肌细胞的迁移和增殖。 3.5Halofuginone (Hal)Hal系抗球虫药物，能够抑制型胶原基因表达，抑制动脉损伤后内膜过度增殖，抑制血管内皮细胞增生。 3.6多巴胺血管壁上存在多巴胺D1-样受体，血管D1-样受体兴奋剂通过抑制PKA 、PKC活化，磷酸酯酶D活化，和有丝分裂原活化蛋白激酶活性而抑制VSMC迁移和增殖。 四. 急性心肌梗死后左心室重构的治疗 1闭塞动脉再通急性心肌梗死后6 h8 h梗死相关动脉再通，可明显降低心肌损害程度，改善愈后。2 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）卡托普利在急性心肌梗死后应用对心脏有保护作用，可以减少心室扩张，室间隔肥厚和非梗死组织的纤维化。ACEI逆转重构的机制主要有：（1）降低心脏前后负荷，减小心室充盈压和左室舒张末期容量，以减轻心室扩张，改善心功能；（2）影响胶原代谢，减少非梗死区的胶原沉积和纤维化过程，抑制非梗死区的扩展。ACEI的使用存在两个问题：一是何时开始使用，二是使用多大剂量最合适。ACEI的开始使用时间可分为立即（24小时内），早期（几天内），晚期（几周或几月内）。通常在有胸痛发生后立即应用ACEI的患者是没有选择性的，而晚期应用者多为选择性，即这些患者具有明显的心功能不全甚至心衰，因此这些患者的要求更高。研究表明心肌梗死后早期（1周）和晚期（3月）开始使用ACEI（lisinopril 10 mg，1次/d）对重构的影响、增加患者生存率、对心脏血流动力学的改善作用相似，早期治疗可阻止心室重构和心功能不全的发展，而晚期治疗则可逆转心肌肥厚和重构，改善心功能不全。还有两点是可以肯定的：（1）立即应用ACEI是安全的。虽然有人认为早期应用ACEI可影响梗死区的胶原沉积，延迟瘢痕愈合，增加室壁瘤的发生率，但是ACEI降低心脏前后负荷，降低心室灌流压，减少舒张末期压和舒张末期容量，增加心肌供血，特别是对防止和逆转非梗死区的重构，利多弊少。（2）ACEI应长期应用。ACEI对心肌梗死患者的有益作用已经肯定，对心室重构的逆转作用也有长期疗效。由于重构是一个长期过程，尤其是对已发生重构者，更要长期使用ACEI，才有较好的逆转作用。早期的研究中，ACEI使用较大剂量以获得更好的疗效。但目前认为，小剂量ACEI副作用小，应用范围广，与大剂量的长期疗效差异不大。特别是一个经济学概念效能/价格比的提出，更要求小剂量使用。3 其他药物治疗硝酸酯类可改善心肌梗死后早期心室重构，而且不影响梗死瘢痕的胶原沉积。在早期血管再通后，使用效果较好，适当剂量的长期应用也可限制晚期的重构。有研究表明，硝酸酯类和ACEI联合治疗心肌梗死后心室重构有协同增强作用。钙离子拮抗剂对重构没有明确的逆转作用，特别是对已出现心功能不全或心衰的患者更应慎用。-受体阻滞剂对缺血性心脏病或特发性扩张性心肌病所致的充血性心衰患者有益，通过降低收缩末期容量和舒张末期容量，增加EF值而改善心室重构。另有一些动物实验表明，某些激素和细胞因子可改善心功能和左心室重构，如生长激素等，但机理尚不完全清楚，应用于临床也需要一段时间。 五、他汀类药物在急性冠脉综合征早期应用的价值 他汀类药物在冠心病二级预防中的价值在CARE、LIPID、4S等多个大规模临床试验中已得到证实。4S试验中辛伐他汀每日2040mg治疗组病人死亡率比对照组降低30，这一效果在随访8年后仍然保持，其他主要临床终点事件(如冠脉事件、新发生或加重的心绞痛、需再次血管重建)也相比对照组有显 著降低(25)。由于辛伐他汀在HCD二级预防的有益作用，预示他汀类药物在急性冠脉综合征(非ST段抬高的心肌梗死、ST段抬高的心肌梗死及不稳定心绞痛)病人中早期 应用可能有益。一些正在进行的前瞻性临床试验也旨在探讨他汀类药物的早期应 用问题。研究发现，辛伐他汀等他汀类药物在急性冠脉 综合征中的作用不仅限于降脂，其对血管内皮功能、血小板聚集及血管炎症等也起到有益作用。多个前瞻性研 究表明急性冠脉综合征病人应用他汀类药物预后有明显改善，并且其降低发病率、病死率的程度远远高于减小斑块的程度。最