《药物研发流程》PPT课件.pptx

药物研发流程 瞿学东 2015.8 1 药物研发是医药公司运转的齿轮，推动公司发展 2013年全球上市新药数量达到历史新高 年 20132012201120102009 2001-2014年全球在研药物数量接近翻倍 11,307 2013 10,479 2012 10,452 20112001 年 2014 III期注册已上市注册前II期I期临床前 2013年 2014年 2013年全球上市共56中新药和生物 制剂，在近10年内是最高的。2013 年新药和生物制剂最活跃的治疗类 别是肿瘤药物、免疫药物和代谢药 物。新药研发数量的增加，表明药 物研发越来越受到重视，并且药物 研发的流程也越来越成熟。中国医 药公司更应该对药物研发进行把握 ，尤其是重视创新药物的研发。 截止2014年1月，2013-2014年在研药物项目数量的 增长率达到7.9%。且2014年处于活跃研发状态的在 研药物数量较2013年更多，处于临床阶段I、II、III 期的药物数量同比增幅分别为6.6%、6.5%和7.4%， 处于临床前研究阶段药物数量同比增幅达到7.4%， 上市药物增幅最多，达到16.7%。该组数据一方面体 现了全球研发能力，另一方面客观表明药物研发从 临床前到注册，经过层层筛选后能够上市的数量有 限，因此，对上市后药物的后续开发，挖掘其品牌 的潜在价值，亦是药物研发新思路。 来源：民生证券 2 新药研发是一项投资高、风险高、周期长、竞争 激烈、利润高的工程 6,614,500,000 7,000,874 6,587 423 1 美 元 小 时工作 次 实 验 研究者 新药 来源：罗氏，民生证劵，新英格兰杂志 新药研发从最初的实验室研究先导化 合物的确定、优化、临床试验到最终 摆放到药柜销售需要的时间平均15年 ，而成功率仅为0.010.02%。据统计 ，耗费66亿美元、工作700万小时、 6585次实验和423名研究者的共同努 力，才能产生1个新药。 根据统计局数据，2012年我国全年研究与试验 经费支出比上年增长17.9%，中国R&D经费在绝 对数量上即将赶超日本和美国，位居世界第三， 其中药物研发经费增长速率最快。生物制药研发 投入子2008年至2012年，几乎翻了3倍。但是仍 达不到美国、日本等国家，美国对生物制药的投 入是中国的近100倍。 公司 批准新 药数量 平均每个 新药花费 （亿美元） 诺华2140 默克1642 强生1559 辉瑞1477 罗氏1178 1997-2011年新药平均花费 20092010201220112008 整体 生物制药 3 药物研发类型创新药物、仿制药 未在国内外上市销售的从植物、动物、矿物等物质中 提取的有效成分、有效部位及其制剂；新发现的药材 及其制剂；新的中药材代用品；药材新的药用部位及 其制剂；未在国内上市销售的中药、天然药物复方制 剂；、改变国内已上市销售药品给药途径、剂型的制 剂。 未在国内外上市销售的药品；改变给药途径且未在国 内上市销售的制剂；已在国内外上市销售单位在国内 上市销售的药品；改变上市销售盐类药物的酸根、碱 基但不改变药理作用的原料药及制剂；改变国内已上 市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 1-5类 生物药全部按照新药流程 1-8类 1-14类 已有国家药品标准的原料药或者制剂。 已有国家药品标准的中药、天然药物。 6类 9类 化 药药 中药药、天然 药药物 生 物 药药 化 药药 中药药、天然 药药物 仿 制 药药 来源：cFDA 根据cFDA发布的药品注册管理办法，化学药品、中药/天然药及生物制品注 册分类粗略分为创新药物和仿制药物。 4 新药研发即发现新化合物并推进至成功上市的过程 新 药药 的 研 发发 实实 验验 室 开 发发 申报临报临 床 临临 床 试试 验验 申报报生 产产 临床前研 究 候选药 物的研 发 临床I期 临床II期 临床III期 临床 IV期 15年 新药研发要面临大量错综 复杂，经常互相矛盾的数据，每个决定都可以使多年努力 付之东流或使公司长时间 陷进退两难的困境。如同带兵打仗，必须有丰富的实战实战 经验经验 ，准确的判断和坚坚强的意志才能胜多负少。 成功率 0.05-0.1% 10.68% 上市 5 新药的实验室研发流程候选药物的研发 确定靶标 建立模型 先导化 合物的 发现 先导化合 物的优化 先 导导 化 合 物 研 发发 3 6 亿亿 美 元 目的详情 确定治疗的疾病， 及疾病相关的靶点 ，使药物研发具有 针对性。 600多种小分子药物靶标；1800 多种蛋白质治疗的药物靶标； 2100多种基因和siRNA治疗药物 靶标. 筛选和评价化合物 的活性，制定筛选 标准。 根据确定的靶标进行体外、体 内筛选模型及药代模型，包括 化合物活性、毒性模型的建 立。 经各种途径得到具某 种生物、药理活性的 化合物（先导化合物 ） 对天然活性物质的挖掘、现有 药物不良作用的改进及药物合 成新中间体等 投入 方法 基因组技术 蛋白结晶技术 反义寡核苷酸技术 计算机药物分子设计 根据靶标的特点、 文献检索、实验室 条件等进行摸索 高通量筛选 计算机模拟筛选 合理设计 弥补先导化合物诸 多缺陷，筛选得到 质优的候选药物 根据生物电子等原理、前药原 理等 化学法 组合化学法等 p由药物的化学结构所决定药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段；通过科学的构思和理 论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。 p药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行；包括基因组生物信息学、数学统计学、药物化学、 有机药物化学、分子生物学、结构生物学、分子药理学、一般药理学及计算机科学计算化学； p创制新药的四要素；靶标的确定；检测模型的确定；先导化合物的发现及先导化合物的优化。 6 动物体内、体外模型上进 行候选药物的筛选、研究 ADME及急性、长期、特 殊毒理研究 主要通过以动 物、体外特定细 胞作为实验对象 进行临床前研究 评估药物安全性和 生物活性包括动物 实验、药代动力学 研究、毒理学研究 提供足够量的化合 物作为临床前试 验、临床研究、小 试和中试 包括药物制备工艺、理化 性质、纯度、检验方法等 进行药物理化性 质、与有关辅料之 间的相互作用等工 作。 确定给药途径和剂型、优 化处方工艺 理化性质的测定 目的详情 投入方法成功率 新药的实验室开发流程临床前研究 临临 床 前 研 究 化学合成 生物学特性 处方前研 究 0.05-0.1% 0.5 1 亿亿 美 元 p 为申请药品注册而进行的药物临床前研究，包括化学合成、生物学特性的研究及处方前研究， 具体内容有药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、 检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。 p 中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等的研究； p 生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的来源、质量标准、保存条件、生物 学特征、遗传稳定性及免疫学的研究等。 7 新药临床试验申报流程 提 出 申 请请 省级药监级药监 局审审 查查 不受理通知书书及理 由 省级药监 局5日内组织 并在 30日内完成药物研制情况及 院士资料现场 核查，将审查 意见、核查报 告、申报资 料 一起送交国家药监药监 局药药品评评 审审中心 药审药审中心技术审术审 评评 90/80日 国家药监药监局审审 批 20日 药药物临临床试验试验批 件 140/130日 申请请人将临临床研究方案及 参加单单位报报国家药监药监局备备 案 3年内实实 施临临床研 究 审审批意见见通知件及理 由 生物制品还需要抽取 3个生产批号的检验 用样品，并向药检 所发出注册检验 通 知 通知申请请 人 药检药检所对对生物制品进进行样样品检验检验，标标准复合60 日 要求申请请人4个月内一次性补补充资资 料 药审药审中心对补对补充资资料的审评审评 30/20 日 不受理 受理 符合规定 不符合规定 8 新药临床实验流程 临床I期 临临床II 期 临床III期 临床IV期 4.5 10 亿 美 元 提交新药药申 请请 审审批通 过过 35万 美 元 新药上市后由申请人自主进行的应用阶段。 考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良发应 等 2.5年 动物实验只能发现1/3-2/3的人体不良反应。临床实验是佐证新药有效性及安全性的唯一有效途径。 进一步验证药物对目标适应 症患者的治疗作用和安全性 ，评价利益与风险的关系， 为药物注册申请获得批准提 供充分依据。 1年 2年 3年300例 病患志愿者 病患志愿者 健康志愿者 65% 33% 60% 83% 目的对象 观察人体对新药的耐受程度 和药代动力学，确定药物安 全性和剂量，为制定给药方 案提供依据 20-100例 初步评价药物对目标适应症 患者的之劳作用和安全性， 为III期临床实验研究设计和 给药剂量方案的确定提供依 据 100例 投入平均耗时成功率 9 中国新药注册申报流程 省药监药监管理部门门初审审、 原始资资料审审核及现场现场考 察 升级药品检 验所复合检 验 40天 药药品注册 司 20天 发给发给新药药 临临床研究批 件 药药品审评审评中心技术审术审 评评 药药品注册司形式审审 查查 药品审评委 员会技术审 评 药药品注册司审审 核 20天 申请请人 提出申 请请 40天 12天 会后60天 发给试 生产 转正式生产批 件 发给新药 补充申请批 件 局领导领导批 准 发给发给新药证书药证书 和生产产批 件 20天 60天 10 仿制药研发流程 产品信息调研 前期准备 处方工艺研究 质量研究 稳定性研究 药理毒理研究 申报资报资料撰写、整 理 申报现场核查 进行质量标准、工艺处方等方面的研究 具体事项耗时 7天 参比制剂、原料、色谱柱及对照品、辅料、包材的采购30天 原辅料及参比制剂的检验 处方工艺摸索：辅料相容性试验、处方筛选 初步验证工艺：三批小试、样品检验、确定处方工艺 中试生产及工艺验证：中试批量、中试生产、工艺验证 7天 60天 15天 15天 质量研究项目的选择及方法初步确定 质量标准的方法学验证 质量对比研究 7天 中试后60天 30天 影响因素试验 包材相容性试验 加速试验 长期试验 稳定性研究结果评价 15天 与加速剂长期同步 180天 180天 7天 药理毒理资料进行整理归纳总结 药理毒理试验 药学研究资料 药理毒理研究资料 临床试验资料 稳定性试验完成后 30天内 资料和电子申报表报省局、准备现场核查 动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检 30天 临床研究 固体口服制剂做生物等效性；液体制剂免临床；局部用制 剂一般需要做临床试验 11 -7天1天8天 研究日 -1天 A组服用试验药物 B组服对照药物 20天-7天1天3天 研究日 -1天 14天15天17天 A组服试验药物 B组服对照药物A组服对照药物 B组服试验药物 清洗期 仿制药生物等效性研发流程 适用范围： 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的口服制剂或其他有关制剂； 已有国家药品标准的制剂； 改变口服药物制剂处方或工艺的补充申请。 受试者例数：18-24例 筛 查 入院 入院 给 药 出院 给 药 出院 随 访 试验方法1：单剂量给药交叉试验设计 试验方法2：单剂量给药平行试验设计 筛 查 入院 给 药 出院 随 访 12 中国仿制药申报生产流程 申请请人向省局提出申请请 报报送