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JAK/STAT信号通路 叶蕴瑶 （一）信号转导概述 信号转导就是各类信号包括分子信号或外 源刺激信号等通过细胞膜或细胞内信使分 子介导，最终引起核内靶基因表达改变的 过程。 细胞信号转导过程发生障碍或异常，必然 会导致细胞生长增殖分化代谢 调亡等一系列生物学异常，从而引起各种 疾病甚至肿瘤发生。随着肿瘤分子生物学 的进展，对肿瘤分子水平认识的逐步深入 ，细胞内信号转导已成为普遍关注的生物 学问题。 （二）JAK/STAT通路简介 Janus激酶（JAK）/信号转导和转录激活剂（STAT ）通路是细胞质内酪氨酸蛋白激酶（TPK）活化的 信号通路。 酪氨酸蛋白激酶（TPK ） 受体型TPK(胞膜)- 表皮生长因子（EGF）受体 催化型受体 非受体型TPK(胞浆)-JAK 与非催化型受体偶联发挥作用 膜受体 -单个跨膜螺旋受体分为两大类： TPK型受体（催化型受体）非TPK型受体 （非催化 型受体） 结构单个跨膜螺旋受体胞外区跨膜区胞内区 特征受体本身具有TPK的活性 受体本身不具有TPK活 性 配体胰岛素 生长因子 激素 大部分细胞因子 部分生长因子 转导 机制配体与受体胞外区结合后，受体 发生二聚化后自身具备(TPK)活 性导致受体自身磷酸化，又可催 化底物蛋白的特定酪氨酸残基磷 酸化,进而发生相应的生物学效 应。 配体与受体结合后使受 体二聚化而激活，与酪氨 酸蛋白激酶偶联联表现现酶活 性（如JAK），其信号 途径为JAKSTAT进 而引发细 胞信号转导 级联 反应 非酪氨酸蛋白激酶受体型 1.Jak 蛋白酪氨酸激酶 Jak 蛋白酪氨酸激酶家族是 仅次于Src 和Tec 的第三大 NM -PTK 家族, 共包括4 个 成员: Jak1、Jak2、Jak3 和 Tyk2,它们大小各异, 分子量 在120kD 140kD 之间。 Jak 家族分子在结构上可 分为两大部分: C 端是两个紧密连接的 酪氨酸激酶活性样结构 域, 其中最靠近C 端的一 个是Jak 激酶的催化活性 区; 而位于其N 端的另一个 激酶样结构域不具有酪 氨酸激酶活性,目前认为 它可能在Jak 激酶与其它 信号蛋白分子的结合中 起一定作用。 Jak Jak1Jak2Jak3Tyk2 2 STAT STAT家族包括7个结构 和功能相关的蛋白 STAT1STAT2STA T3STAT4STAT5a 和STAT5b及STAT6。 哺乳动物的STA T1-STA T6 分 子大小由734-851 个氨基酸不等 。在结构上可分为以下几个功能 区段: N 端的保守序列中部 的DNA 结合区类SH3 样结构 域SH2 结构域C端的转录激 活区。 其中最保守也是对其功能最重要 的区段即是SH2 结构域。这个核 心序列中的A rg (R ) 残基可直接 结合另一分子上的磷酸酪氨酸残 基从而介导两个分子之间的连接 。SH2结构域的C 端存在有一个 位置保守的Tyr 残基, 它可在上级 信号蛋白分子的作用下发生磷酸 化反应。 STAT STAT1 STAT2 STAT3 STAT4 STAT5a STAT5b STAT6 3. JAKs-STAT 多种调控造血和免疫反应的细胞因子如干扰素（IFN）家 族的IFN-、IFN-、IFN- ，白介素（IL）-10、IL- 19、IL-20、IL-22，gp130家族的IL-6、OSM、LIF 、CT-1， C家族的IL-2、IL-9和单链家族的Epo、GH 、PRL等同其相应受体结合后产生效应。 4JAK STAT通路 配体与受体结合后 ，受体细胞膜内 结构域构象发生改变，使其可以活 化受体相关的JAK激酶家族的成员 。活化后的JAK，反过来介导受体 特异位点的酪氨酸残基磷酸化，并 作为STAT分子及其他信号分子的锚 着位点。募集到受体的STAT蛋白一 旦酪氨酸残基位点被JAK激酶磷酸 化而活化，活化的STAT从受体解离 ，二聚化并转位到细胞核，在细胞 核内同活化的位点(GAS)家族增强 子结合，调控基因转录。 JAK STAT通路传导过程 配体与受体结合导致受体二聚化 二聚化受体激活JAK JAK将STAT磷酸化 STAT形成二聚体，暴露出入核信号 STAT进入核内，调节基因表达 JAKs-STAT途径 小结 Signal Transduction Pathway 配体 非催化性受体 JAKsSTAT 基因的转录 5JAK STAT与白血病的关系 细胞因子与其受体结合, 致与受体胞 浆相结合的JAK活化, 活化的JAK选择 性激活STAT, 使其磷酸化。STAT转 人核内启动相应基因的转录, 从而表 达细胞因子的功能。 细胞因子激活JAK /STAT的作用常常 是一过性的, 但在白血病细胞中却有 JAK/ STAT的持续活化。 6白血病中活化的STAT蛋白 白血病 活化的STAT HTLV-1依赖的白血病STAT3 STAT5 红白血病STAT1 STAT5 急性淋巴细胞白血病STAT1 STAT5 慢性淋巴细胞白血病STAT1 STAT3 急性骨髓白血病STAT1 STAT3 STAT5 慢性骨髓白血病STAT5 巨核细胞白血病STAT5 7 对白血病治疗的启示 既然白血病的发生与JAK/STAT的活化联系密 切, 那么可以考虑用JAK或STAT的抑制剂来治 疗白血病。 AG-490是Jak2 Jak3STATs 的抑制剂， 在Jak2活化的pre-All或Stat3活化的寰样肉芽 肿（MF）中, 均可诱导凋亡。实验证明，Jak3 的特异抑制剂WHI-PI31可诱导Jak3活化的白 血病细胞株NALM-6发生凋亡, 并抑制Jak3活化 的细胞株DAUDI、RAMOS、LCI19、NALM-6 、MOLT-3 、HL-60的增殖。 内容总结 JAK / STAT简要介绍，分述其结 构 ，功能。 JAK/STAT通路 JAK/STAT与白血病的关系 JAK/STAT 对白血病治疗的启示 参考文献 1宋伦 综述, 沈倍奋 审阅(军事医学科学院基础医学研 究所, 北京100850) Jak/ STAT 信号转导途径研究新 进展 2霍艳红（解放军军事医学科学院放射医学研究所） 肿瘤相关信号转导通路 3李清刚（中山医科大学附属第一医院肾科 ）国外医 学免疫学分册2000年第23卷第1期细胞因子受体介 导的信号传递JAK-STAT研究新进展 4李英华1 综述 罗建民2 审校(1.