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新型固定剂量降压制剂ARB/HCTZ 临床应用的中国专家共识 北京大学人民医院北京大学人民医院 孙宁玲孙宁玲 我们面临的巨大挑战：三高三低 94%高血压患者血压不达标! 2004年中国居民营养与健康状况调查报告 三高 三低 0 5 10 15 20 25 30 35 知晓率治疗率控制率 百分比（） 30.2 24.7 6.1 患病率高（超过1.6亿） 增长趋势高 危害性高 治疗率低 知晓率低 控制率低 荟萃分析61项回顾性观察研究 涵盖1百万人（40-89岁） 控制心血管危险降压是关键 Lewington et al. Lancet. 2002;360:19031913 SBP 降低 2 mmHg 降低缺血性心脏病 死亡危险达7% 降低卒中危险 达10% 利尿剂治疗高血压的作用 1、 利尿剂减轻体内钠负荷，减少钠在阻力动脉管壁中的 含量，降低血管收缩的反应性。 2、能增强其它降压药物的降压效应，增加血管顺应性。 3、能够减轻左心室肥厚 4、可弱化对低盐饮食的限制 几项主要使用利尿剂的高血压治疗研究 1. EWPHE. Lancet. 1985; 1: 1349-1354 2. STOP. Lancet. 1991; 338: 1281-1285 3. SHEP. JAMA. 1991; 265: 3255-3264 EWPHE STOP SHEP 病例数 840 1627 4736 随访（年） 12 4 4.5 收缩压 160 180 160 舒张压 90 90 60 70 60 脑卒中减少（ %） -36 -47 -36 心性事件减少（%） -32 -40 -32 平均年龄 SBP Response to 2-Drug Combinations That Include or Do Not Include a Diuretic With HCTZWithout HCTZ SBP 0.05)。 （备注： AUC0-分别为13.021.96gh/ml和13.122.38gh/ml。 ） 国产厄贝沙坦国产厄贝沙坦/ /氢氯噻嗪（依伦平）与进口厄贝沙坦氢氯噻嗪（依伦平）与进口厄贝沙坦/ /氢氯噻嗪氢氯噻嗪 （安博诺）生物等效性比较（安博诺）生物等效性比较 两制剂其血浆中氢氯噻嗪经时浓度： 人体生物利 用度 消除半衰期达峰时间峰浓度曲线下面积 AUC0-24 安博诺 104.111.1 % 3.93+0.65h1.9+0.6h 138.3425.1 0g/ml 720.03122. 83ngh/ml 依伦平3.97+0.68h2.1+0.6h 137.0624.8 0ng/ml 700.06148. 53ngh/ml 说明两制剂的药代动力学参数相近。且两制剂的参数Cmax、AUC0-24、 AUC0-和Tmax经统计学检验均无显著性差异(P0.05)。 （备注: AUC0-分别为773.13127.05ngh/ml和750.26150.62ngh/ml） 国产厄贝沙坦国产厄贝沙坦/ /氢氯噻嗪（依伦平）与进口厄贝沙坦氢氯噻嗪（依伦平）与进口厄贝沙坦/ /氢氯噻嗪氢氯噻嗪 （安博诺）生物等效性比较（安博诺）生物等效性比较 试验结果表明：受试制剂-南京正 大天晴制药有限公司研制的依伦平与 参比制剂赛诺菲安万特制药股份有 限公司生产的安博诺具有生物等效性 。 国产厄贝沙坦国产厄贝沙坦/ /氢氯噻嗪（依伦平）与进口厄贝沙坦氢氯噻嗪（依伦平）与进口厄贝沙坦/ /氢氯噻嗪氢氯噻嗪 （安博诺）生物等效性比较（安博诺）生物等效性比较 血压下降 利尿剂 或 CCB 利钠 和 血管扩张 RAAS 激活 联合治疗的机制 联合治疗 对利尿剂长期应用的担心 是否增加了糖尿病的风险？ 是否增加了低血钾现象？ 如何看待利尿剂长期应用的安全性？如何看待利尿剂长期应用的安全性？ 海捷亚海捷亚: : 不影响血钾不影响血钾 / / 血糖代谢血糖代谢 1 Adapted from Ruilope LM et al Blood Pressure 5:32-40, 1996 2 Adapted from JNC Arch Intern Med 157:2413-2446, 1997 血钾 血糖 NS NS 12周时，矿物质参数自基线*的平均改变 -0.1 -0.2 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0 自基线的平均改变值(mmol/L) 科素亚 50mg (n=59) 海捷亚 (n=55) LIFE研究中氢氯噻嗪的使用率 Adapted from Dahlf B J Ann Intern Med 2004;364:413414. 使用氢氯噻嗪患者的比例 100 80 60 0 40 20 研究月份 48602436120 阿替洛尔组 氯沙坦组 72 N=9193 降压获益及药物本身的获益 1、 强化降压达标才能获得可能的器官 保护作用。 2、在降压达标后不同的药物是有差别的。 LIFE: 服用药物患者% 氯沙坦 阿替洛尔 50 mg 9% 10% 50 -100mg 含氢氯噻嗪在内的其它治疗* 68% 63% 中断研究 23% 27% 平均剂量 82 mg 79 mg *排除ACEIs, AIIAs, beta blockers. Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003. LIFE: 相似的降压效果 061218243036424854 研究月份 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 收缩压 舒张压 平均动脉压 mmHg 阿替洛尔 145.4 mmHg 氯沙坦 144.1 mmHg 阿替洛尔 80.9 mmHg 氯沙坦 81.3 mmHg Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003. 阿替洛尔 102.4 mmHg 氯沙坦 102.2 mmHg Proportion of patients with first event (%) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Adjusted Risk Reduction: 13.0%, p = 0.021 Time (months) Change from baseline (%) in LVH determined by electrocardiography -18 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 p 140 mmHg, 130 mmHg in type 2 diabetes; entry criterion at each stage of the study was DBP 70-109 mmHg; mean DBP at baseline = 91.3 mmHg. Some patients were at goal DBP at baseline. * Goal: SBP 140 mmHg, DBP 90 mmHg, except patients with type 2 diabetes: SBP 130 mmHg, DBP 80 mmHg. BP = blood pressure; DBP = diastolic blood pressure; SBP = systolic blood pressure. DBP GoalSBP Goal INCLUSIVE Blood Pressure Goal Attainment at Week 18 ITT population; T2DM, type 2 diabetes mellitus Elderly (n=184) African- American (n=157) Hispanic/ Latino (n=110) T2DM (n=227) Metabolic syndrome (n=345) Women (n=370) Men (n=366) 130 mm Hg 73%73% 72% 75% 82% 73% 56% 0 20 40 60 80 100 Patients Controlled (%) Elderly (n=184) African- American (n=157) Hispanic/ Latino (n=110) T2DM (n=227) Metabolic syndrome (n=345) Women (n=370) Men (n=366) 80 mm Hg 80% 96% 78% 83% 86% 77% 63% 0 20 40 60 80 100 Patients Controlled (%) SBP 亚组达标率 DBP 亚组达标率 130 80 INCLUSIVE ARB联合利尿剂的优势 血管紧张素 I 血管紧张素 （肝） AT1AT2 血管紧张素 II ARB AT1 受体拮抗剂 Adapted from: de Gasparo et al. Pharmacol Rev. 2000; 52: 415 ACE ARB作用示意图 血管舒张 抗增殖作用 凋亡 Clinical Significance of AT1 Receptor Blockade A II AT2 BPBP AtherosclerosisAtherosclerosis EndothelialEndothelial FunctionFunction NeuroendocrineNeuroendocrine LVHLVH CardioprotectionCardioprotection VasculoprotectionVasculoprotection RenoprotectionRenoprotection AT1 receptor blockade A II binding at the AT2 receptor ARBARB LVH=left ventricular hypertrophy. AT1 氯沙坦有效逆转向心性LVH 氯沙坦可使47.4%患者LVMI恢复正常，向心性LVH比例从38.9%降至6.7% 向心性LVH的危险性比离心性LVH高 38.9% 6.7% 47.4% CVF = 9.8%CVF = 2.7% 氯沙坦抑制胶原合成和心肌纤维化 基线氯沙坦治疗12个月 CVF = 胶原容量比例 Diez et al. Circulation 2002;105:25122517. BaselineDuring Treatment 3.95 3.9 3.85 3.8 3.75 3.7 3.65 P0.001 Losartan Atenolol LIFE 研究 Months in LIFE Left Atria diameter (cm) 3.55 3.6 3.65 3.7 3.75 3.8 3.85 3.9 3.95 4 01224364860 Losartan Atenolol P=0.86 P=0.003 P=0.077 P=0.025 P=0.002 P=0.01 科素亚与阿替洛尔治疗对左房内径的影响 缬沙坦 vs氨氯地平: 缬沙坦改善内皮功能 60 40 20 0 10 30 50 70 62%* 13% % 乙酰胆碱刺激后 前臂血流量的改变 缬沙坦氨氯地平 Adapted with permission from Tzemos N et al. Am J Hypertens. 2001;14:A66-A67.0 *P 0.05 vs 基线 代文增加内皮NO的产生和释放，改善血管内 皮功能 Klingbeil AU, et al. Am J Hypertens 2003;16:1238 0.6 0.4 0.2 0 0.2 代文 80 mg HCTZ 25 mg 安慰剂 NG-单甲基-L-精氨酸刺激后 前臂血流量变化* (mL/min/100 mL) 服用氢氯噻嗪治疗无 明显变化 0.6 (n=20) 0.2 (n=20) (n=20) p0.05 vs安慰剂 Valsartan Improves Insulin Sensitivity in Hypertensive Patients Top C, et al. J Internat Med Res. 2002;30:1520. Normotensive (20) Hypertensive (20) Pre-Treatment Hypertensive Post-Treatment (valsartan 80 mg) Fasting Insulin (uIU/mL) 20 16 12 8 4 0 2 6 10 14 18 HOMA-IR 0 65 70 75 80 85 90 95 0369121518212427 缬沙缬沙坦坦 安慰剂安慰剂 100 p p =0.009=0.009 无事件概率无事件概率 (%)(%) 13.2% 一级联合终点 0 65 70 75 80 85 90 95 0369121518212427 100 p p 0.000010.00001 缬沙坦缬沙坦 安慰剂安慰剂 27.5% 心衰再住院率 0369121518212427 0.40 0.49 0.57 0.66 0.74 0.83 0.91 1.00 * * p p0.000020.00002 无事件生存率无事件生存率 缬沙坦缬沙坦 n = 185n = 185 安慰剂安慰剂 n = 181n = 181 44% 未使用ACEI组代文可使一级联合终点降低44% Val- HeFT 的主要终点事件 Val-HeFT: 左室功能的超声心动指标 缬沙坦 安慰剂 LVIDd/BSA变化 (cm/m2) EF变化 (%) 2.0 3.0 4.0 5.0 0.12 0.08 0.04 0.00 4 Months12 Months18 Months24 Months P 0.0001 P 0.001 P 0.0001 P = 0.031 P 0.001 P 0.0001 P 0.0001P = 0.033 Wong M et al. J Am Coll Cardiol. 2002;40:970975. Val-HeFT 试验 IRMA2:安博维300mg显著降低患者发生糖尿病 肾病的危险性 Parving H-H, et al. N Engl J Med2001;345:870-878. 0 5 10 15 20 03612182224 随访时间 (月) 患者比例 (%) 对照组 安博维 150 mg 安博维 300 mg RRR 70% P0.001 5.2% 9.7% 14.9% 70% IRMA2: 安博维使34%患者尿白蛋白排泄率恢复正常 Parving H-H, et al. N Engl J Med2001;345:870-878. 安博维 40 30 20 10 0 对照组 (n=201) 150 mg (n=195) 300 mg (n=194) 24 34 21 P=0.006 患者比例 (%) IDNT: 安博维显著降低 到达主要终点的危险性20% 0 0 25 50 75 12243648 安博维 300mg组 （n=570） 氨氯地平10mg组 （n=567） 随访时间（月） 对照组 （