肺癌的综合性治疗.ppt

肺癌的多学科综合治疗新进展 石城县人民医院温美福 概念与特点 概念：“根据病人的身心状况、肿瘤的具体 位置、病理类型、侵犯范围（病期）和发 展趋向，结合细胞分子生物学的改变，有 计划地、合理地应用现有的多学科各种有 效治疗手段，以最适当的经济费用取得最 好的治疗效果，同时最大限度地改善病人 的生存质量” 特点：病人机体与疾病、计划的合理性、 成本与效益、治疗效果与生存质量的辨证 关系 实质：合理有计划组合和应用5大治疗方法 肺癌治疗的历史 1940年：“矿山病 ”（Bergsucht） 1745年：Dr.van Swieten： “硬化 性绞痛病”（ angia scirrhosa ） 1879年：“肺肉瘤 地方病” 19世纪初：少见， 不能治愈！ 1875年：发现痰中癌细胞 1898年：Killian硬式气管 镜：诊断率大大提高 1960年1991年：发病率 提速阶段：男性死亡率增加 96%，女性增加451% 治疗历史序：外科放射 有效抗癌药物 现代：花样翻新的“三套 车” Annual Age-adjusted Czncer Death Rtae Among Males US, 1930-1999 Survival according to stage C. F. Moutain, 2000 The challenge of treating lung cancer Global incidence: 1.3 million cases/year around 280,000 new cases/year in Asia Global deaths: 1.2 million/year Approximately 85% of lung cancers are NSCLC Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2002 http:/www-dep.iarc.fr/ Approximately 70% of NSCLC patients are diagnosed with advanced disease 九十年代综合治疗九十年代综合治疗I-IIII-III期期NSCLC5NSCLC5年生存率年生存率 aa期期 67%67% bb期期 57%57% aa期期 55%55% bb期期 39%39% aa期期 23%23% bb期期 5% 5% Chest, 1997,111:1710-1717Chest, 1997,111:1710-1717 stage incidence （%） Survival rate in 5 yrs（%） MountainWu A B 10 20 15 15 40 60 30-50 15-30 3-6 1 55.9 33.5 14.7 5.5 7.0 60年代总体5年生存率8%，近年15% 肺癌治疗的历史外科 外科治疗：最早最常用的治疗方法 始于19世纪：非解剖性 1908年：德国Sauerbruch：肺叶切除 1921年：Davis经肺门处理肺血管的肺叶切除手 术 1930年：Allen肺癌的两步分期切除手术 1931年：全球只有6例肺癌外科切除成功的病例 1933年：Graham：全肺切除，Rienhoff：肺门三 血管分别处理、支气管独立处理 1939年：Chuchill血管和支气管分别处理的肺叶 切除和肺段切除现代肺外科的支柱技术 肺癌治疗的历史现代外科 “标准切除”：心包外全肺或肺叶切除 1959年：Chamberlain：”扩大性切除“ 1947年（Thomas）和1952年（Allison）支 气管袖状切除、血管成型术 1971年：Pichlmaier：支气管肺动脉联合 袖状切除手术 1990年代：新的探索:体外循环下扩大范围 的肺癌根治手术、纵隔淋巴结系统清扫 现代肺癌外科的共识 单纯外科手术治疗肺癌的时代应该结束,要积极开展以外 科手术为主的多学科综合治疗 新辅助化疗能抑制或杀灭原发肺癌和转移的肿瘤细胞,降 低肺癌的T分期和N分期;使原发肿瘤缩小,提高切除率,减 少微转移灶,提高术后生存率 目前尚无对所有肺癌患者万能的方案。个体化综合治疗方 案和选择,密切观察,随机应变 肿瘤减容术:切除原发灶,明确病理类型,有利于术后化疗 或放疗,减少远处转移,改善生活质量,应有选择的应用 肺癌治疗的历史放射治疗 1895年：伦琴X线：居里镭：奠基 “黄金时代”（一次大战后）：X线照射和镭的 联合使用：剂量测定仪、镭插植、镭深部剂量 1940年前：姑息治疗手段 1941年：人工放射性物质 1941年：回旋加速器60Co，1948年临床使用 1970年：英国：SCLC超过手术治疗5年生存率 70年代：各种加速器：主要地位 80年代：计算机技术：三维治疗计划系统、立体 定向放疗、适形强调放疗21世纪的方向 肺癌治疗的历史化学疗法 1940年：尝试：SCLC 1957年：环磷酰胺、氟脲嘧啶失望！ 1980年前：反应率超过15%：Cisplatin、Isosfamide、 Mittomycin、Vinndesine和Vinblastine。单药反应率 11%（联合22%）：VP-16。治疗肺癌的基本药物 1980年（划时代）：铂类为基础的化疗方案。任何新药出 现的疗效对比“金标准” 90年代：Paclitaxel, Docetaxel, Vinorelbine, Gemcitabine, Irinotecan 现状：80年代后，化疗成为SCLC和晚期NSCLC治疗的主 力 肺癌治疗的历史化学疗法 1968年：Karnofsky：肿瘤内科学的概念 80年代：Hryniuk：化疗的剂量强度概念 “完全杀灭”的根治式化疗：大剂量和超大 剂量化疗里程碑事件！ 近20年：“百花齐放” 介入、激光、微波或射频、热疗、冷冻、生 物、免疫、靶向、基因 综合的历史：1962年：手术+放疗首次报告， 1965年：手术后辅助化疗，80年代提出新辅 助化疗1996年开始：理性和规范的阶段，各 种指南共识 肺癌多学科治疗的原则 局部与全身并重的原则 分期治疗的原则 个体化治疗的原则 生存率与生存质量并重的原 则 成本与效果并重的原则 中西医并重的原则 不断求证的原则 肺癌多学科治疗的模式 非手术多学科综合治疗 序贯疗法、放化疗同步、放-化-放的交替 、生物靶向治疗-化疗序贯 新辅助治疗:放疗?化疗?靶向? 术后辅助性放化疗 介入治疗：地位未定 中医治疗：无可替代的辅助地位 手术与化疗_最早的结合 1965 年:第一个术后辅助化疗的临床研究发表 最重要的文献:1995 年British Medical Journal:“非小细胞肺癌化疗的meta 分析”, 和1998 年Lancet:“非小细胞肺癌的术后放 射治疗”,对有史以来的肺癌术后辅助治疗的临 床随机对照研究进行meta分析系统评估,初步肯 定了术后化疗含铂方案的价值,否定了传统钴60方 法的术后放疗 从各种治疗手段的简单相加向循证医学的治疗决 策理性转变 20世纪末手术与化疗的结合 三个大样本的临床随机对照研究: N2-A 期非小 细胞肺癌完全性切除术后化疗的作用 美国Keller 等: 完全性切除的、A 期 NSCLC:依托泊甙+ 顺铂 德国 和日本: N2-A 期NSCLC:顺铂+ 异环磷酰 胺和顺铂+长春酰胺 遗憾: 术后化疗并不能改善完全性切除的N2 肺癌 患者的生存时间 已有纵隔淋巴结转移的局部晚期肺癌,先局部治疗 后全身治疗非理想的治疗模式 NSCLC综合治疗的新认识 ASCO主席:“几乎所有癌肿均需要多学 科治疗” 肿瘤内科、胸外科、放疗科、病理科、 呼吸内科、皮肤科等相关科室的有机结 合治疗中心的概念 早期NSCLC术后辅助化疗 第三代化疗方案能否提高术后生存率？ 法国Le Chevalier ：IALT；5年；33国 148中心1867例； 期根治性切除 NSCLC；随机两组 ：1.术后4疗程含铂 化疗932例；2.单纯 手术935例 结果：生存优势，5 年生存率提高4.1% % 5年 无疾 病进进 展生 存率 中位 生存 率 中位 无疾 病生 存率 5年 生存 率 化疗疗 相关 死亡 率 辅辅 助 化 疗疗 组组 39.4 p 0.03 50.840.244.5 P 0.03 0.8 单单 纯纯 手 术术 组组 34.344.430.540.4 早期NSCLC术后辅助化疗 第三代化疗方案能否提高术后生存率？ 日本Tsuboi，早期NSCLC术后辅助化疗： 期(T1N0M0,T2N0M0)NSCLC(腺癌): 随 机两组: 1组.口服UFT250mg/M2/天X2年; 2. 组.手术后不作任何治疗 化疗组5年生存率明显优于对照组(87.9% vs. 85.4%, p=0.036) 亚洲结果显示:生存获益在T2N0M0,5年生存 率84.9% vs. 73.5%(p=0.005),而T1N0M0两 组5年生存率无显著性差异(p=0.867) 早期NSCLC术后辅助化疗 CALGB 9633 结论:阴性结果 泰素/ 伯尔定辅助化疗 l显著降低31%的复发风险 l所有原因引起的死亡(降低38%; 研究第4年生存率绝对值提高12% ） l肺癌引起的死亡(下降49%;研究第4年因肺癌而死亡的绝对值 降低11%) 首次确立卡铂（伯尔定）作为肺癌根治性治疗的地位 循证医学证明泰素/ 伯尔定方案，是IB期NSCLC辅助化 疗的一线“新兴标准”方案(2004年)(2005?) 在NSCLC辅助治疗中，泰素联合卡铂方案是具有更佳治 疗指数的“平衡选择” 共识? 2003年：基于上述大样本期临床研究的结 果,根治性手术后对早期NSCLC患者是否需 要常规进行辅助化疗有望达成共识 2005年:Adjuvant chemotherapy for non- small-cell lung cancerthe smoke clear 非小细胞肺癌的辅助化疗“云开雾散” ：争论已经结束？对于PS评分好、完全手术 后的非小细胞肺癌患者推荐采用以铂类为基 础的辅助化疗。Katherine M.W. Pisters, N Engl J Med 2005;352:2640-42 辅助化疗阳性临床试验：化疗方案 研究辅辅助化疗疗方案临临床效益 IALTCisplatin-based 3-44.1% OS 5yrs JLCRGUFT 2yrs2.5% OS 5yrs CALGB 9633Taxol + Carbo 412% OS 4yrs JBR 10Vinorelbine + Cis 415% OS 5yrs ANITAVinorelbine + Cis 4 +/- DXT(深部放疗疗) 8.6% OS 5yrs 完全切除的NSCLC术后辅助放疗 负性生存预后因素！ 局部晚期(A)NSCLC的新辅助化疗? 周清华等: 724例 期NSCLC随机 AB两组, A(414例 )新辅助治疗化疗 结束后4周内手术; B(310例)单纯手 术 结果: 生存率优势 明显(p0.01) A B 化疗缓解 率 73.43 肿瘤降期42.75 病理完全 缓解率 14.98 手术切除 率 93.96 3年存活率67.4651.54 5年存活率34.3924.19 10年存活 率 29.3421.64 局部晚期(A)NSCLC的新辅助化疗? 上海: 211例围术期化疗随机,未见术前化疗 优势,5年生存率31.8%vs.36.68% 有益的提示:“T”降期（41.67%）和“T”不 变组（40.51%）的5年生存率明显高于“T” 升期组（11.76%） MST：48.0M、37.2M、22.8M，p=0.03 病变缓解者的生存优于未缓解者 局部晚期(A)NSCLC的辅助化疗? 哪类患者可以从辅助化疗中获益? 临床研究的结果不一 IALT: stage III-N2 BR.10: stage II CALBG 9633: stage IB ANITA: stage II and IIIA Walter Weder MD 共识？ 目前多主张在术前综合应用多种抗肿瘤方 法，以提高手术切除率，消灭局部和全身 微转移灶，改善患者预后 多项随机临床研究结果提示：术前新辅助 化疗可以明显提高术后5年生存率 欧美国家已经将新辅助化疗作为A期 NSCLC的标准治疗 但尚待增加积累病例数，获得更好的证据 不能手术切除的局部晚期NSCLC（期 ）的综合治疗 放化疗联合能提高疗效！但毒性反应强！ 6/11个随机临床比较：单放与化疗联 合优于单放 一组包括22个临床中心；3033例的Meta 分析：联合化放疗使死亡相关危险度下降 10%（p=0.0006），2年和5年死亡绝对值 减少3%和2% 不能手术切除的局部晚期NSCLC（期 ）的综合治疗 模式： 诱导化疗放疗辅助化疗 同步放化疗辅助化疗 诱导化疗同步放化疗辅助化疗 经验： 诱导和辅助化疗可减少远处转移 同步放化疗可增强局部控制 同步放化疗的总生存率优于序贯化放疗，毒性！ 有人认为：未来以同步放化疗作为主要治疗方案 ？ 不能手术切除的局部晚期NSCLC（期 ）的综合治疗 2003年ASCO的共识：同步放化疗是局部 晚期NSCLC（期）治疗的标准治疗方案 ，不能耐受同步放化疗者应接受序贯治疗 争议：诱导化疗和巩固化疗以及超分割放 疗技术的运用 Weighing the benefits and disadvantages of second-line chemotherapy Disadvantages Toxicity Limited improvement in QoL i.v. administration Need for pre- or concomitant medication Benefits Tumour control Improved survival QoL = quality of life 关于生物靶向治疗 IRESSA,TARCEVA,AVASTINE 潜在的治疗靶点 肿瘤缓解率和疾病控制率 IDEAL 1 IDEAL 2 18.4 0 10 20 30 40 50 6054.4 42.2 11.8 客观缓解 疾病控制 病人(%) 客观缓解,完全缓解加部分缓解 疾病控制，客观缓解加疾病稳定 Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003 肿瘤缓解率和疾病控制率 IDEAL 1 IDEAL 2 18.4 0 10 20 30 40 50 6054.4 42.2 11.8 客观缓解 疾病控制 病人(%) 客观缓解,完全缓解加部分缓解 疾病控制，客观缓解加疾病稳定 Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003 IDEAL 1和IDEAL 2:症状改善 *数据丢失或数据不全 改善无变化恶化其他* IDEAL 1 IDEAL 2 症状改善率 (%) Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003; AstraZeneca data on file 疾病相关的症状 IDEAL 1, n=67 (在入选时有症状) IDEAL 2, n=102 (在入选时都有症状) 2006 ASCO 最新报道 Positive selectionPositive selection EGFR Mutation EGFR FISH EGFR Over expression E-cadherin expression Patient characteristics (Ade. Or Nonsmoker/ Asian) Negative selectionNegative selection K-ras mutation Her2, PI3KCA Mutation (?) Epithelial membrane protein 1 over expression EGFR-TKI 对患者的选择 2006ASCO主题:关注癌症生存者,促进 临床研究成果化,改善医疗质量 2006年亚洲IRESSA应用的结论 吉非替尼作一线治疗有效 在吉非替尼治疗有效的患者中未出现间质性肺炎 经过基因突变分析；应该对吉非替尼作进一步研 究，鉴别出能从吉非替尼获益的人群 如果此项研究有成果,单药吉非替尼作一线药物治 疗特定人群的晚期NSCLC是一种选择 应该进行进一步的随机试验: 1st-line 吉非替尼 2nd-line platinum-based chemotherapy 1st-line platinum-based chemotherapy 2nd-/3rd-line吉非替尼 J J Clin OncolClin Oncol. 2006 Jan 1;24(1):64-9. 2006 Jan 1;24(1):64-9 IRESSA 的亚洲应用分析_2006 IRESSA 的亚洲应用分析_2006 IRESSA 特别受益人群：女性、腺癌、PS高 晚期NSCLC治疗获益：提示亚裔可能是明显的预测因子 ILD 发生在日本五倍于其他国家 为什么亚裔人群的反应率和生存受益高？尚不清楚！需 要设计直接比较不同种族人群种族预测因子? 分子基因研究已经深入： 对比亚裔和西方人群高反应的机制，特别是日本人群 EGFR突变至少10倍于西方人群， 活性EGFR下调分子表达变化的重要性；如pAkt、erk 和HER家族， 基因扫描系统-种族基因差异-个体化治疗 Tarceva: BR.21的试验设计 一项Tarceva单药(150mg，每日)双盲、安慰剂对照的随机 III期临床试验1； 由加拿大国立癌症研究所临床试验组赞助在17个国家开展2,3 ； OSI Pharmaceuticals, Inc.协同赞助2； 1. Tarceva (erlotinib) summary of product characteristics, F. Hoffmann-La Roche Ltd., 2005. 2. Shepherd FA et al. N Engl J Med. 2005;353:123-132. 3. Tarceva (erlotinib) full prescribing information, OSI Pharmaceuticals, Inc., 2005. 731例IIIB/IV期 1次化疗失败的 NSCLC患者 双盲随机 2:1分组 Tarceva 150mg 每天1次 (N=488) 安慰剂 (N=243) 临床试验终点： 总生存期 无进展生存期 肿瘤有效率 症状改善 特罗凯显著延长总生存期 1. Tarceva (erlotinib) summary of product characteristics, F. Hoffmann-La Roche Ltd., 2005. 2. Tarceva (erlotinib) full prescribing information, OSI Pharmaceuticals, Inc., 2005. 特罗凯对各种类型NSCLC都有效 Tarceva (erlotinib) summary of product characteristics, F. Hoffmann-La Roche Ltd., 2005. BR.21 and ISEL: response according to EGFR IHC status Response rate (%)p value IHC +veIHC -ve Tarceva111.3 (12/106) 3.8 (3/80) 0.10 Gefitinib28.2 (13/158) 1.5 (1/66) NR 1Tsao M-S, et al. N Engl J Med 2005;353:13344 2Hirsch FR, et al. J Clin Oncol 2006; 24:503442 NR = not reported III期临床研究显示 EGFR TKIs 与化疗联合无优势? INTACT: 加用gefitinib与化疗联合并无生存改善 1Giaccone G, et al. J Clin Oncol 2004;22:77784; 2Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2004;22:78594. 安慰剂组的生存率比期望值高 l特别是在INTACT 1 l研究力度减少 亚组分析： PS 01的腺癌患者有更长生存期 (INTACT 2) Median survival (months) INTACT 1INTACT 2 500mg/day9.928.74 250mg/day9.869.82 Placebo11.079.92 TALENT 和 TRIBUTE 总生存率 TALENTTRIBUTE TarcevaPlaceboTarcevaPlacebo Response rate (%)31.529.921.519.3 Median survival (months)9.910.210.810.6 1-year survival rate (%)41424744 TALENT: gemcitabine + cisplatin + 后续Tarceva 非吸烟患者的生存改善（p=0.25） Placebo Tarceva Median survival (months) PlaceboErlotinib HR (95% CI)p value Never smoker11.4 (n=10) NR (n=8) 0.39 (0.08, 2.04) 0.25 1.00 0.75 0.50 0.25 0 Survival distribution function 0100200300400 Study day NR = not reached 1Gatzemeier U, et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16S Pt I):627s (Abs.7028) TRIBUTE: carboplatin + paclitaxel + 后续 Tarceva 非吸烟患者的生存改善 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0510152025 Survival rate Tarceva Placebo Months on study Median survival (months) No. of patients Tarceva 22.5 64 PlaceboP value 10.1 41 0.01 Miller V, et al. J Clin Oncol 2004;22(Suppl. 14S):628 (Abs. 7061) TALENT和TRIBUTE阴性结果的可能原因？ 联合用药发生拮抗？ lTaxanes、pemetrexed和bortezomib的 联合应用离体研究证明：拮抗 l非吸烟者明显获益表明：作用受到保留， 而化疗药物的作用降低 采用间断或序贯方法 三药联合是多余的？ Tarceva杀死了相同的肿瘤细胞群？ 化疗+/-靶向药物一线治疗晚期NSCLC的 随机III期临床试验:总结 靶点靶向药药物化疗疗结结果 EGFRGefitinib泰素/卡铂铂无生存效益 Erlotinib泰素/卡铂铂无生存效益 RXRBexarotene泰素/卡铂铂无生存效益 诺维诺维 本/顺铂顺铂无生存效益 PKCAprinocarsen泰素/卡铂铂无生存效益 Aprinocarsen健择择/顺铂顺铂无生存效益 FTI (ras)Lonafarnib泰素/卡铂铂无生存效益 VEGFBevacizumab泰素/卡铂铂生存效益 Docetaxel induces M-phase arrest and apoptosis that is enhanced by the anti-cell survival effect of Tarceva Apoptosis Tarceva induces G1 arrest, which can block the M-phase activity of docetaxel Tarceva DocetaxelDocetaxel Tarceva G1 M S G2 Cell Cycle Apoptosis G1 M S G2 Cell Cycle Apoptosis Sequence effects of docetaxel plus erlotinib: a model of response Gumerlock, UC Davis Tarceva pre-exposure abrogates G2/M blockade effect of paclitaxe