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脑血管疾病的药物治疗 无锡市第二人民医院 邵欢 1 l脑血管疾病是发病率高致残率高和病死率也高的一类疾病 ，急性脑血管意外又称中风。 l本病分缺血性脑血管病和出血性脑血管病两大类，前者常 见的有短暂脑缺血发作(TIA)和脑梗塞，后者常见的有脑出 血和蛛网膜下腔出血。 l从历代医籍中对中风都有详细的记载和描述，到金元是中 医百花齐放的时代，以金元四大家为代表，他们认识了中 风的病因和病机是以内因为主，以后出现了治疗中风一系 列的有效方药。解放后，中医中药的研究得到飞跃的发展 ，主要是运用现代医学的手段研究中医中药和剂型的改进 ，改变了传统口服药的途径，研制出了很多单味药和复方 药的注射剂，在抢救急症和危症病人时，中医中药也有用 武之地。近20年来，西医在脑血管疾病的治疗进展也很快 ，如降纤溶栓药、钙离子拮抗剂、抗血小板聚集药和脑保 护剂等逐渐问世和对脑出血微创手术的开展都非常令人鼓 舞。 2 脑血管病定义：各种病因引起的脑血管病变的总称。 三大致死性疾病 引起脑血管病的疾病：动脉粥样硬化 原发性高血压 心脏病 血液病 脑动脉瘤 动、静脉畸形 肿瘤 外伤 脑动脉炎 心脏病 脑血管病（脑卒中，脑中风或脑血管意外） 我国脑卒中发生率150万/年，死亡100万/年 肿瘤 3 第一节 缺血性脑血管病的治疗 4 脑血栓形成和脑栓塞急性期的药物治疗 缺血性脑血管病（缺血性脑卒中）：脑血栓形成和脑栓塞 （1）兴奋性氨基酸（EAA）释放脑外EAA突触后EAA 受体过度激活Na、Cl和H2O被动进入脑内神经细胞 急性肿胀、坏死 （2）Ca内流和内Ca释放脑内Ca干扰线粒体氧化磷酸化 影响能量产生脑血管吸收梗死灶扩大 （3）氧自由基和炎性因子产生炎症反应直接损伤脑细胞 （4）激活细胞凋亡过程 5 一、 缺血性脑血管病的西医治疗 1、 抗凝血疗法 传统的抗凝血疗法由于并发症 多，临床很少应用。现在有新药低分子肝素( 速避凝)(Fraxiparine)，很少引起出血并发症 。 2、 溶栓药 当今世界用于临床的溶栓药物有以 下四种： l第一代溶栓药物有：链激酶和尿激酶； l第二代溶栓药物有：重组组织型纤溶酶原激 活物 (rt-PA)和酰化纤溶酶原链激酶激活剂复 合物(APSAC)。 6 l溶栓药物的效果主要取决于治疗的时 间窗。 1、早期认为应在脑梗塞发病后648h 内进行早期溶栓治疗； 2、后强调6h以内的超早期治疗； 3、最近，更强调3h以内的超超早溶栓治 疗的重要意义。溶栓药物主要是有出 血并发症，特别是并发颅内出血，而 影响了溶栓药物在临床的应用。 7 3、 扩张血管药 脑梗塞应用血管扩张剂有不同的看法: lWaltz(1971)认为没有依据支持缺血性脑血管病应用扩张血管药物是 有好处的。 lMe ltenvy(1972)认为越来越多的急性缺血性脑血管病的治疗中，不能 认为扩张血管药是没有帮助的。 l国内也有两种不同看法，但是下列情况禁用或慎用脑血管扩张药: 脑梗塞有血压低或偏低； 脑梗塞时有明显脑水肿； 出现盗血综合征。 l扩血管药主要有两大类: 一类为作用于受体的药物，临床上应用较少; 另一类作用于血管平滑肌的药物，如罂粟碱、烟酸、前列腺素E、 丁咯地尔、钙离子拮抗剂如尼莫地平、西比林和脑益嗪等。 8 脑血管扩张药 适应症：适用于短暂性脑缺血发作 不完全性脑梗死 （完全性脑梗死尚存争议） （脑梗死并发低血压或脑水肿时应慎 用脑血管扩张药） （一）钙通道阻滞药 不仅改善脑缺血 而且对神经元存在直接保护作用 作用环节： （1）抑制外Ca内流、内Ca释放血管平滑肌松弛脑血管扩张脑血 流量脑循环及脑代谢改善 （2）抑制血小板聚集，红细胞变形能力，血粘度 （3）对抗Ca超载造成的脑细胞损伤 应用：防止血栓形成和蛛网膜下腔出血 9 尼莫地平 Nimodipine 二氢吡啶类钙通道阻滞药，第一个作为细胞保护药治疗脑卒中进行临床评价的 钙通道阻滞药.脂溶性高，易吸收，易透过血脑屏障. 作用：扩血管 神经元直接保护梗死体积神经功能改善缺血性脑损伤死亡率 作用机制：阻滞血管平滑肌 神经元电压依赖型Ca2+通道神经细胞内Ca2+ 对神经元二氢吡啶受体的亲和力高于硝本地平和尼群地平 对脑血管的选择性作用明显强于外周血管 对脑血管的收缩具有明显松弛作用 临床应用：脑血管痉挛 l脑缺血（尤其中风早期使用） l蛛网膜下腔出血 l偏头痛 l突发性耳聋 l阿尔茨海黙病 l脑外伤恢复期 l冠心病，心绞痛，轻中度高血压 对高血压合并脑血管患者可优先选用 已成为预防蛛网膜下腔出血引起血管痉挛所产生的神经损伤的标准治疗 60mg qd 明显降低蛛网膜下腔出血发作后脑缺血和脑梗死的发生率 较大剂量效果不佳，可能由于大剂量使血压下降10 氟桂利嗪 双氟哌嗪衍生物，属第类钙离子拮抗剂 特点：亲脂性化合物 口服易吸收 组织浓度高于血浆浓度 t1/2 19d （10mg/d7d） 对血管收缩物质引起的持续性血管收缩有持久的扩张作用 改善脑循环和脑保护作用 临床应用：急性脑梗死 外周血管疾病 眩晕 癫痫 偏头痛 不良反应：长期应用可出现锥体外系症状 应用LDopa无效，可能与阻断多巴胺受体有关 升高颅内压：颅内高压者慎用或禁用 5mg qd or bid 或 10mg 睡前一次 口服 11 川芎嗪 中药川芎的主要成分（生物碱） 化学结构：四甲基吡嗪 作用：扩张脑血管 改善微循环 抑制磷酸二酯酶cAMP 抑制TXA2生物合成 抗血小板聚集，对已聚的血小板有解聚作用 PK：易吸收 易通过BBB 脑内分布较多 起效快 疗效好 临床应用：对缺血性脑血管病疗效显著 临床用于脑供血不全 脑血栓形成 脑栓塞 40120mg/250500mlGS或NS中静滴，qd 15d 12 吡拉西坦 1、药效学 本药属于-氨基丁酸的环化衍生物，具有对抗物理、化学因 素所致的脑功能损害的作用，可改善学习、记忆和回忆能力及由缺氧 引起的逆行性遗忘。虽然本药的确切作用机制尚不清楚，但它能促使 脑内二磷酸腺苷(ADP)转化为三磷酸腺苷(ATP)，使脑内能量供应状 况改善。还能影响胆碱能神经元的兴奋传递，促进乙酰胆碱合成。此 外，还可以增加多巴胺的释放。 本药无镇静、镇痛作用，也无抗胆碱、抗组胺和抗5-羟色胺作用 ，精神兴奋作用弱，无依赖性。 2.药动学 本药口服易吸收。口服后30-45分钟，血药浓度达峰值。在体 内分布较广，并易透过血-脑脊液屏障和胎盘屏障。在脑和脑脊液中 的浓度较高，其中大脑皮质和嗅球的浓度高于脑干的浓度。表观分布 容积约为0.6L/kg。血浆蛋白结合率较低，约为30%。在体内不被代谢 ，不能由肝脏分解。服药后26-30小时，有94%-98%的药物以原形由 肾清除。肾脏清除速度为86ml/min。有1%-2%随粪便排出。消除半衰 期为5-6小时。 3、禁忌症 (1)对本药过敏者(国外资料)。(2)锥体外系疾病，尤其是亨廷 顿舞蹈病(Huntington chorea)患者。(3)重度肝、肾功能障碍者。(4)孕 妇。(5)新生儿。 13 防治缺血性脑水肿药物 脑水肿多始于脑梗死发病后6h，34d达高峰，23w后逐渐消退 脑水肿若不及时处理，可发生脑疝脑干 下丘脑受压致死 治疗药物： 高渗脱水剂血浆渗透压脑水肿区域水移向脑浆颅内压 血管反射功能脉络从滤过和分泌功CSF脑水肿颅内压 药物： 甘露醇 为一种六元醇，常用其20高渗Sol 山梨醇 为甘露醇的同分异构体，常用其25高渗溶液，体内部分转化为果糖， 故作用较弱。 甘油 高渗葡萄糖（50） 体内迅速被代谢，故作用弱，常与甘露醇合用 尿素 不良反应： 反复应用产生电解质紊乱，故应用于严重病例 高渗GS在急性期无氧糖酵解期会加重酸中毒，故急性期不宜使用高渗GS 给药后数小时后，高渗状态消失反跳现象 14 第二节 出血性脑血管病的治疗 15 一、 出血性脑血管病的西医治疗 （一） 治疗原则 急性期的主要治疗原则是防止进一步出血，降低颅内 压和控制脑水肿，维持生命机能和防治并发症 （二） 治疗方法 1、 保持安静 尽量减少不必要的搬动，保持呼吸道通畅，防止脑缺氧 加重，加痰液分泌较多，应争取早做气管切开 2、 控制脑水肿，降低颅内压 高血压脑出血急性期患者的死亡原因， 主 要是脑水肿引起脑疝所致因此，及时应用脱水药物，控制脑水肿， 是抢救患者的关键也有人反对在脑出血急性期应用脱水药物，认为脑 组织大量脱水后，减少了水肿对出血灶机械性压迫，可加重出血常用 的脱水药有20%甘露醇，如需短期内反复用药，又要防止心脏负担过 重，有人主张用20%甘露醇75100ml于病灶侧颈内动脉缓慢注入， 此法优点是甘露醇直接进入颅脑循环，在局部达到最高浓度对脑组织 的脱水作用强，再者药量较少，进入全身循环时已处于更为稀释的状 态，对血容量和水电解质代谢影响较小。有严重心功能不全病人，可 先静脉注射速尿或利尿酸，以防止心脏负担过重，但对消除脑水肿作 用不够直接，且易引起电解质紊乱如果严重脑疝，此时必须针对主要 矛盾，在应用高渗脱水药的同时，对心脏情况也要进行处理。 16 对血压偏低的患者，继续应用脱水药，会引起循环液的进一步减少， 血压更不好维持，会加重脑缺氧，使脑水肿进一步加重。 l复方甘油注射液是一种高渗性降低颅内压治疗脑水肿的新药。 l甘露醇治疗脑水肿疗效快，效果肯定，但剂量大用药时间长，可能引 起心肾功能损害和电解质紊乱另一缺点可能引起反跳现象。复方甘油 注射液可弥补甘露醇以上的缺陷。我们认为在脑出血急性期，颅内高 压症状明显时，甘露醇与复方甘油注射液同时或交替用药，这样可以 维持恒定的降颅压作用和减少甘露醇的用量。对不伴消化道出血的脑 出血患者，可以静脉注射地塞米松，但激素作用比较缓慢，与甘露醇 或速尿同用，会获得更好效果。近来报道-七叶皂苷钠治疗脑出血和 颅内血肿有明显效果，此药有抗渗出消水肿增加静脉张力改善微循环 和促进脑功能恢复的作用 3、 适当降低血压防止进一步出血 高血压脑动脉硬化合并脑出血，血 压很高且有波动，对止血是不利的，有促使发生再出血和血肿破入脑 室的危险，因此，适当降低血压是抢救患者的关键，可肌注利血平， 静滴硝普钠或鼻饲复方降压片等。血压最好控制在略高于发病前的水 平。如果血压降得太低会造成脑组织缺血缺氧，脑水肿会进一步加重 ，必要时静滴多巴胺等药物以调整血压到正常或病前水平 17 4、止血药物的应用 l对蛛网膜下腔出血急性期，有人主张使用大量止血剂以防 止再出血，发现在出血后第3天到第3周，脑脊液中纤维蛋 白裂解产物增加，说明纤维蛋白溶酶活力增加，因此应用 抗纤维蛋白溶解剂以防止凝血块溶解，对避免早期再出血 有帮助，常用的有6-氢基已酸(EACA)、抗纤溶芳酸 (PAMBA)，同上静脉滴入是否应用止血剂，至今看法不一 。 l各种止血剂主要能阻止实质性毛细血管出血或渗出，未必 能止住动脉破裂所致的出血。有人用放射性同位素示踪法 证明，病人到达医院，脑部出血都已停止，盲目应用止血 剂，对有动脉硬化的患者，有可能再患缺血性中风、心肌 梗死或肾动脉血栓的危险。所以有人反对用止血剂，即使 要用止血剂也要经常检查凝血功能，在有关化验指标监护 下短期用药。我们的体会是：对青壮年蛛网膜下腔出血或 脑出血的患者应用止血剂利多弊少，对老年人则可能是利 少弊多。 18 5、人工冬眠头部降温疗法 人工冬眠头部降温疗法可以降低 脑的基础代谢率，使脑对缺氧的耐受力增高，从而改善脑 缺氧状态，减轻脑水肿，降低颅内压，对脑组织有保护作 用，本疗法保持患者安静，可减少或避免发生再出血，保 护大脑渡过难关，可以减轻由于颅内出血所致的后遗症状 6、 对症治疗和并发症的处理 消化道的出血常引起一些治疗 上的矛盾，需要妥善处理大量的消化道出血、呕吐，常迅 速导致循环衰竭及脑症状的恶化，鼻饲云南白药，西米替 丁雷尼替丁(Ranitidine)或法莫替丁(Famotidine)静脉滴入 。有作者认为，发现消化道出血后，就不应再由胃进食物 ，鼻饲也应停止。笔者对这种看法有不同的意见，带有残 渣的食物，固然可以引起再出血，但只要肠鸣音存在，少 量多次鼻饲冷牛奶或混合奶能保护胃粘膜，既可以减少出 血，又可进一些营养物质，对病人是有利的。对于因消化 道出血而血压降低的患者，当然要补充液体，尤其是胶性 液体和输血以维持必要的循环容量脑出血后35天，主要 危险是合并肺部感染，病死率很高。 19 7、外科手术问题 蛛网膜下腔出血，经脑血管造影(DSA)证实为动脉瘤或脑 血管畸形，均应采取手术治疗，其目的在于根除动脉瘤或脑血管畸形， 防止再次破裂出血的危险。高血压脑出血的手术治疗其目的在于消除血 肿，解除脑疝抢救生命和争取神经功能的恢复手术适应证按具体情况选 择: (1) 脑叶出血血肿超过40ml，有中线移位或颅内压增高症状明显者，可尽早 手术消除； (2) 小脑出血血肿超过15ml，或直径超过3cm，有脑干或第四脑室受压，第 三脑室及双侧脑室扩大，或出血破入第四脑室者，应尽早手术治疗； (3) 有人主张对内囊内侧型引起阻塞性脑积水者，可考虑脑室引流至于内囊 内血是否手术治疗，则有不同的看法，如昏迷不深，瞳孔等大，偏瘫等 症状，经内科治疗后病情还进一步恶化，颅内压继续升高或出现病灶侧 瞳孔散大，属内囊外侧型向中线扩展，有脑疝形成的趋势，生命体征稳 定，心肾功能无明显障碍者，可手术消除血肿，制止活动性出血但血肿 消除后，可能发生再出血，应有高度警惕性脑出血手术治疗的患者，最 好是内外科医师共同监护，特别要注意手术前后的血压心肾功能肺部感 染和水与电解质平衡问题，如果内外科医师共同合作得当，脑出血后的 病死率和致残率会明显降低 20 第三节 出血性脑血管病的急性期治疗 一、蛛网膜下腔出血 （一）止血药 氨基已酸（EACA） 氨甲环酸 作用：抗纤维蛋白溶解 机制：抑制纤溶酶原与纤维蛋白结合 （二）脱水药 （三）防止脑血管痉挛，尼莫地平 纤溶酶原激活物（tPA、uK ） 纤溶酶原纤溶酶 纤维蛋白溶解产物 21 二、高血压性脑出血 （一）脱水治疗 有效控制脑水肿是降低脑出血死亡的重要措施 首先限制水量 脱水药物： 20甘露醇 晶体渗透性药 20人体白蛋白 渗透性脱水药 地塞米松（颅内出血时）可有效的控制脑水肿 （二）利尿药 呋塞米（Furosemide，速尿，呋喃苯胺酸） 强效利尿药，主要作用肾小管髓袢升支粗段髓质部和皮质部 ，干扰NaK2Cl转运，使Na重吸收 依他尼酸（利尿酸） 由于可产生永久性耳聋，现已少用。 22 甘露醇注射液 l适应症 l1.用于治疗多种原因引起的脑水肿，可降低颅内压，防止 脑疝。 2.用于降低眼内压，应用于其他降眼内压药无效时或眼内 手术前准备。 3.用于渗透性利尿，预防多种原因引起的急性肾小管坏死 ，以及鉴别肾前性因素或急性肾衰竭引起的少尿。 4.作为辅助利尿措施治疗肾病综合征、肝硬化腹水，尤其 是伴有低蛋白血症时。 5.用于某些药物过量或毒物中毒(如巴比妥类药物、锂剂、 水杨酸盐和溴化物等)，本药可促进上述物质的排泄，并 防止肾毒性。 6.作为冲洗剂，用于经尿道内作前列腺切除术。 7.用于手术前肠道准备。 23 l【禁忌症】 l1.对本药过敏者(国外资料)。 2.已确诊为急性肾小管坏死的无尿患者，包括试 用本药无反应者(因本药积聚可引起血容量增多， 加重心脏负担)。 3.严重脱水患者。 4.颅内活动性出血患者(但颅内手术时除外)。 5.急性肺水肿或严重肺淤血患者。 6.存在减轻诱发性支气管痉挛或影响反复呼吸试 验结果的疾病(主动脉或脑动脉瘤、未控制的高血 压、近期心肌梗死、脑卒中)患者禁用本药吸入剂 (国外资料)。 甘露醇注射液 24 l【不良反应】