药理学--抗胆碱酯酶药.ppt

第六、七章 拟胆碱药 cholinomimetic drugs 作用与Ach 相似 南方医科大学药学院抗病毒中心 李晓娟 E-mail: 直接作用（受体） 胆碱受体激动药 间接作用 抗AchE 药 M、N激动药 Ach M 激动药 毛果芸香碱 N 激动药 烟碱 易逆性 新斯的明 难逆性 有机磷酸酯 与胆碱受体结合 ，激动受体 第七章 抗胆碱酯酶药 Anticholinesterase Drugs 部 位 特 点 乙酰胆碱酯酶 神经末梢 特异性高 AchE 运动终板 作用强 假性胆碱酯酶 胶质细胞 特异性低 肝肾、血浆等 一、 胆碱酯酶 （cholinesterase，ChE） 水解Ach 水解琥珀胆碱 胆碱酯酶 (cholinesterase， ChE) u乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase，AChE) urelatively specific for acetylcholine urapid acetylcholine hydrolysis at cholinergic synapses 胆碱酯酶 (cholinesterase， ChE) u 假性胆碱酯酶 (pseudocholinesterase) u relatively low specificity for acetylcholine u acetylcholine hydrolysis in plasma and many other tissues AChE u水解过程 u 结合 u 裂解 u 水解 AchE活性中心 AchE Ach 胆碱+乙酸 整个过程80微秒 1分子AchE 每分钟水解 6105个Ach 阴离子部位 Glu-COO- (anionic site) 酯解部位 Ser-OH/His-咪唑环 (esteratic site) 结构特点 胆碱酯酶水解乙酰胆碱示意图 二、抗胆碱酯酶药 根据对胆碱酯酶抑制的程度可分： 易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱 难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类 与AchE 结合，抑制AchE ，使 Ach堆积，表现拟胆碱作用 anticholinesterase agents u非共价结合的抑制药 u氨甲酰类抑制药 u有机磷化合物 易逆性抗AChE药 难逆性抗AChE药 anticholinesterase agents u非共价结合的抑制药 n依酚氯铵（edrophonium） n他克林（tacrine） n多奈哌齐（donepezil） anticholinesterase agents u氨甲酰类抑制药 n新斯的明（neostigmine ） n吡斯的明（pyridostigmine） n地美溴铵（demecarium） n利凡斯的明（rivastigmine） 易逆性抗AChE药 一般特性 u 药理作用 u 体内过程 u 临床应用 u 不良反应 药理作用 u 眼 u缩瞳 u调节痉挛 u降低眼内压 u胃肠道 u胃收缩，胃酸分泌 u食管蠕动， 张力增加 u小肠、大肠(尤其结肠)活动 ，肠内容排出 u心血管系统 u作用 u兴奋神经节、效应器ACh受体 效应 u负性频率、负性传导、负性肌力作用 u心排出量下降 *对心血管的影响较胆碱激动剂弱 u骨骼肌神经肌肉接头 u其他部位作用 u增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率） u收缩细支气管 u收缩输尿管平滑肌 体内过程 u 特点 u化学结构中含季铵基团 up.o吸收生物利用度低 u不易透过BBB u血浆酯酶水解失活 临床应用 u重症肌无力（myasthenia gravis） u腹气胀及尿潴留 u青光眼 （glaucoma ） u解毒治疗 u阿尔茨海默病（Alzheimers disease） 常用易逆性抗AChE药 （一）新斯的明 （neostigmine) 体内过程特点 u季铵类 up.o生物利用度低 u较少进入BBB 对骨骼肌兴奋作用最强 抑制AchE Ach破坏 促进运动神经释放Ach 直接兴奋骨骼肌运动终板上N2-R 骨骼肌胃肠道、膀胱平滑肌心血管、腺 体、眼、支气管平滑肌 药理作用 治疗明显食管弛缓 和扩张，肠道弛缓 （1）重症肌无力（myasthenia gravis） 临床应用 神经肌肉接头传递功能障 碍，骨骼肌进行性肌无力 抗nAch抗体nAch受体 Ach 血清中 终板nAch受 体数目减少 眼睑下垂、肢体无力、咀嚼 和吞咽困难，严重呼吸困难 （2）术后腹气胀、尿潴留 （3）阵发性室上性心动过速 （4）对抗非去极化型肌松药 筒箭毒碱 中毒 临床应用 兴奋骨骼肌，使肌肉收缩。本品2- 3mg,合用阿托品0.6-1.2mg,缓慢静注 心率 兴奋胃肠道及膀胱平滑肌，促 进排气、排尿 不良反应 较少 可出现恶心、呕吐、腹痛、 肌震颤 禁忌证:机械性肠梗阻、泌尿道梗阻 胆碱能危象 Ach堆积终板持久去 极化进行性肌无力 阿托品 解磷定 1.吡斯的明（pyridostigine） 特点： 作用慢而持久 用途： 重症肌无力 术后腹气胀、尿潴留 * M胆碱受体效应较弱 （二）其他易逆性抗AchE药 毒扁豆碱Physostigmine (依色林 eserine) u局部用于眼 用途与毛果芸香碱相同 与毛果芸香碱不同： 机制不同 作用快、强、久 u吸收作用： 机制与新斯的明相似 （无兴奋受体作用 ） 与新斯的明不同： 叔胺： P.O、注射易吸收 易透过BBB(中枢作用) 易透过角膜 依酚氯胺 edrophonium u特点 u抗AChE作用弱，骨骼肌作用较强 u显效快，维持时间短 u用途 u诊断重症肌无力 u鉴别重症肌无力治疗过程中的用量 安贝氯铵 ambenonium chloride u特点 u双季铵类化合物 u作用与新斯的明相似，但较持久 u用途 u重症肌无力症的治疗，尤不能耐受 neostigmine或pyridostigmine的患者 加兰他敏 galanthamine u特点 u作用与neostigmine类似，但较持久 u效价约为physostigmine的1/10 u用途 u重症肌无力 u脊髓灰白质炎后遗症 u竞争性肌松药中毒 u阿尔茨海默病 地美溴铵 demecarium u特点 u作用时间较长 u用途 u无晶状体畸形开角型青光眼及对其他 药物治疗无效的患者 附： 难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类（ organophosphates）中毒及解救 u与AchE 结合更牢固 u使AchE 失去水解Ach的能力，导致Ach 大量堆积，引起一系列中毒症状 Ser 共价键 1.中毒机制 单烷（氧）基 磷酰化AchE “老化” 2.中毒途径和体内过程 胃肠道 非职业性 呼吸道 皮肤、粘膜 3.急性中毒 轻：以M症状为主 根据中毒症状分 中：M、N症状 重：除M、N症状， CNS症状 职业性 （1）M样症状 眼：瞳孔缩小 腺体：流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫 平滑肌：呼吸道痉挛 呼吸困难 胃肠道（+） 腹痛、腹泻 膀胱逼尿肌（+） 尿失禁 心血管：（-）心（-）血管 BP下降 （2）N样症状 所有交感、副交感神经节的Nn受体、 运动终板的Nm受体均被激动 心血管兴奋，BPM样作用 肌肉震颤 （3）中枢症状 可使脑内Ach含量影响中枢神经 表现先兴奋（烦躁不安、抽搐）后抑 制（昏迷）呼吸、循环衰竭 4.急性中毒的解救原则 （1）切断毒源 清洗皮肤、 洗胃、导泻 （2）解毒药 对症：M症状 及早足量反复注射阿托品， 消除呼吸道阻塞症状，消除部分中枢症状 N症状：需与胆碱酯酶复活药合用 温水或肥皂水 2NaHCO3或 1生理盐水 MgSO4 胆碱酯酶复活药 (cholinesterase reactivator) 使已被有机磷酸酯类抑制的AchE 恢复活性的药物 常用的碘解磷定和氯解磷定为肟类 化合物 碘解磷定 （pralidoxime iodide,PAM） 1.解毒机制 （1）PAM + 磷酰化AchE AchE + 磷酰化PAM （2）PAM +有机磷酸酯类 磷酰化PAM 2.临床应用 PAM 对内吸磷、马拉硫磷等疗效较好 对敌百虫、敌敌畏疗效稍差 对乐果无效，且易引起苯中毒 PAM 不能对抗体内堆积的Ach，故须 +阿托品 二者有