立体有机化学（中国科大）Chapter-01 有机立体化学.ppt

有机立体化学 Organic Stereochemistry 罗时玮 1 第一章 绪 论 一. 立体结构在有机化学研究中的重要性 1.生物活性分子的立体异构与药性 1.1 天然产物结构及其生理活性 1.2 合成药物结构与活性 2 天然产物结构与活性 Science, 143, 474 (1964); 144, 1100 (1964) 竹外桃花三两枝， 春江水暖鸭先知。 蒌蒿满地芦芽短， 正是河豚欲上时。 苏东坡 Tetradotoxin 河豚毒素 河豚毒素在医疗上用于治疗癌症、镇痛 、止喘、镇痉、止痒，对痢疾杆菌、伤 寒杆菌、葡萄球菌、链球菌、霍乱弧菌 均有抑制作用，可以防治流感。国际市 场上，结晶纯河豚毒素高达17万美元/克 。 C9 ：S-构型 剧毒 R-构型 毒性小 蝾螈 3 天然产物结构与活性 Tetrahedron, 42, 89 (1986) 十几种立体异构 体中活性最高者 植物黄花蒿 中的抗疟有效成分 青蒿素 青蒿素 4 Acta. chim. sinical, 40, 557(1982) Acta. pharm. sinical, 19, 81(1984) 我国独立创制的新药 青蒿素蒿甲醚 衍生化 天然产物结构与活性 5 天然产物结构与活性 JACS, 114, 3475 (1992) ; TL, 34, 3251 (1993); TL, 34, 4477 (1993). Epibatidine 呃瓜多尔三色蛙 毒液成份 镇痛作用是吗啡 的200-500倍 6 天然产物结构与活性 紫杉醇 Taxol Chem. 紫杉树中仅含0.1%; 该树木生长十分缓慢。 紫杉（红豆杉 ） 7 天然产物结构与活性 辛伐他汀 Synthesis, 1014(1995) 真菌提取物, 降血脂，降胆固醇，预防和 治疗冠心病、动脉粥样硬化 28亿$/年售最畅销2/25 Simvastatin 真菌 8 天然产物结构与活性 喜树碱 Camptothecin 喜树中分离出的抗癌物 主产中国 喜树 具有抗癌、散结、破血化瘀等 功效，用于多种肿瘤胃癌 、肠癌、绒毛膜上皮癌、淋巴 肉瘤等的治疗、康复。 手性中心C20 (S)-构型有效 (R)-构型无效 9 天然产物结构与活性 Epothilones A-F 埃坡霉素 可能比Taxol更有效的抗癌药物Science, 287, Jan. 28(2000) 能强烈抑制乳腺癌、直肠癌等细胞株 , 其抗癌机制紫杉醇 (taxol)相类似,把该 产物归为抗肿瘤抗生素之行列也是可 行的。它干扰癌细胞分裂繁衍 ,具有广 谱抗癌效果 ,并有良好的水溶性 ,对那 些耐紫杉醇的癌细胞具有高的活性 。 黏细菌、黏球菌 纤维堆囊菌 (HOCH2 ) 10 天然产物结构与活性 含71个手性中心 海葵毒素 Palytoxin 具有抗癌、溶血 等多种生物活性 11 天然产物结构与活性 actinomycete 放射菌 红霉素 Erythromycin Azithromycin 阿奇霉素 12 美登素Maytansine 天然产物结构与活性 美登素对各种肿瘤，如L-1210、P-388白血病 、S-180、W-256、路易斯肺癌和体外鼻咽癌 等均有显著疗效。 * * * * * * * * 密花美登木 13 FK506(免疫活性化物） 天然产物结构与活性 Tacrolimus (also FK-506 or Fujimycin ） 具有十分强大的免疫抑制作用 ，其免疫抑制作用约是环孢素 A的10-100倍。 1989年首次将其应用于临床肝 脏移植后，FK506已广泛的应 用于肝脏、胰腺、肾脏、心脏 、肺等实体器官的移植中。 由筑波链霉菌，通过酦酵 、纯化分离出的有效成分 ！ 14 （1）对映体药效差别大 合成药物 JACS, 100, 5833(1988) Ar 药效 S/R=36 S/R=29 Naproxen Ibuprofen 15 合成药物 （2）对映体药效相反 Ann. Rev. Pharmacol. Toxical, 21, 83(1981) 巴比妥酸盐 S () 催眠镇痛 R (+) 兴奋剂， 引起惊厥和痉挛 16 (3) 对映体之一有严重毒副作用 合成药物 镇静剂（孕妇用） R和S都有效 S-有严重胎毒性致畸性 （2万多婴儿畸形） Thalidomide(反应停） Drug Res, 29, 1640 (1979) 17 （4）对映体之间药理作用不同 合成药物 S-治疗心脏病 R-男性避孕药 Propanolol (S-心得安） Chem. in britain, 847 (1988) 18 （5）两种对映体协同作用 合成药物 混合使用，可避 免血中尿酸过高 引起心血管病、 肾脏病、风湿疼 痛等疾病。 Indacrynic Acid (+) 利尿 () 促进 尿酸排泄 19 二、其他精细化学品光学异构体的生物活性差别 Paclobutrazol (2R,3R)-杀菌剂 (2S,3S)-植物生长调节剂 20 二、其他精细化学品光学异构体的生物活性差别 Sucatol (甲虫聚集信息素） JCS, Perkin Trans.1. 69 ( 1982 ) 100%S-无活性 65%S+35%R 活性最大 21 二、其他精细化学品光学异构体的生物活性差别 香料 R-(-)-薄荷香 S-(+)-霉味 天冬酰胺,非糖甜味剂 (S)-甜味 (R)-苦味 Sciense, 172, 1043 ( 1971 ) 22 1、 旋光高聚物 三、材料科学与立体化学 开环聚合 polymer 除了高m.p.外，特殊的光，电，机械性能 m.p.1 m.p.2 = 130oC dl m.p.2 optical pure m.p.1 23 2. 液晶（liquid crystal，LC） 三、材料科学与立体化学 光信号的记录、储存、显示巨大用途 R-异构体液晶 25400$/Kg 24 3. 非线性光学材料 (nonlinear optical material, NLO) 三、材料科学与立体化学 激光器、倍频器件、激光唱盘、彩色打印、大型计算 机光开关、红外成像、纤维光学 范围广阔的高 技术领域都有重要应用。 福建物构所陈创天等研发的偏硼酸盐 （BBO）晶体 1000$/cm3 介质极化率P与场强的关系可写成 : P1E2E23E3 非线性效应是 E 项及更高幂次项起作用的结果 。 25 倍频器件要求高的SHG(Second Harmonic Generation) 高极性分子（低的分子内电荷转移能） 大的共扼体系，一端有强吸电子基， 另一端有强给电子基 ! D-A 模型 例如 非线性光学材料 26 分子极性高还不能保证生成的晶体SHG高（反平行排列） 二阶电磁化率 0 统计平均：仅29%有机晶体非中心对称 100%非中心对称（高SHG) 引入不对称中心（分子晶体工程） 非线性光学材料 27 例如 Mol. Cryst. liq. Cryst. 156, 275 ( 1988 ) SHG=140150 非线性光学材料 G G 衍生化 28 四、生命科学与立体化学 为什么取 L 氨基酸, 而不是D ?！ 构成生物机体的三种重要成份都与手性密切相关！ 核酸 D-核糖 D-脱氧核糖 RNA(-苷) DNA(-苷) 大多D-糖,特别是D-(+)-葡萄糖碳水化合物 纤维素 淀粉 蛋白质 L- 氨基酸 生命起源 29 酶 激素 维生素 立体结构生命过程中的重要作用 生物机体本身 就是一个巨大 的手性材料源 与生物机体直接发生作用的有机物都有立体 选择性，不但与构型，还与构象有重要关系 生命科学与立体化学 30 1984: 美国FDA审批手性新药要求： 对映体分开，分别进行药效、毒性、代谢等试 验，然后决定是以单一对映体上市或dl-体。 1994: 33种批准上市的新药中，21种是手性药 2000: 手性药年销售额1233亿$，占总销额 （3900亿$） 1/3；其他手性精细化学品 66.3亿$，每年还以 20%增长。 Chem & Eng News, 1995, 44, OCT 9 Chem & Eng News, 2001, 45, MAY 14 生命科学与立体化学 31 生命科学与立体化学 87-96: 国家自然科学基金重大项目5项手性药物 的化学与生物学研究 （ 500万元 ） 其余项目共720万元 2001：诺贝尔化学奖授予 Noyori, R. 日本东京大学教授 不对称催化氢化 Knowles, W.S. 孟山多公司高级研究员 催化加氢，生产L-多巴 Sharless，K.B MIT教授，不对称环氧化 32 二、立体化学基础知识 1、立体异构体分类中的一些定义 Achiral 分子与它的映象可以重合 Chiral 分子与它的映象不能重合 Composition 一种由物质的分子式规定的性质 例如 ：C6H12O6 Constitution (构造) 指分子内所有原子的排列顺 序，但不包括原子或基团在空间的取向 Structure（结构)分子内所有原子的完整排列 方式。不但包括连接方式，而且还包括他们在 空间的取向. 33 不是对映关系的立体异 构体(双手性中心，顺反 ) 互为实物和映象的 关系但又不能重合 isomers same connectivity? NOYES enantiomers YES 对映异构体 diastereomers NO 非对映异构体 nonsuperposible mirror image structure? stereoisomers 立体异构体 constitutinal isomers 构造异构体 立体异构体分类 Isomers 两种物质有相同组成，但有不同的性质 异构体 34 conformers 构象异构体 两个不同的空间相对位置关系， 其差别仅在于绕一个或几个单键 旋转，瞬间处于不同能量极低点 的形象（被一个KT能垒分开。 分子常温下的热运动的动能即可 克服） 构型异构体 只有通过化学键的断裂 才能互变的异构体 configuration isomers 立体异构体分类 35 2、含手型轴分子的绝对构型 R（P） S（M） 36 思考题：判断下列化合物的绝对构型 含手型轴分子的绝对构型 A: X = H B: X = Br 37 3、前手性（氢,基团,面）的构型判定 前手性氢（对映异构关系）构型判定 pro-R 顺时针H pro-S 逆时针H 对映异构关系 38 前手性基团构型判定 CH3 pro-R 顺时针 CH3 pro-S 逆时针 对映异构关系 39 前手性基团构型判定 非对映异构关系的前手性基团对手性或非手性试剂的 作用都不同； 对映异构关系的前手性基团仅对手性试剂的作用不同 ! 非对映异构关系 40 前