姜黄素在脑缺血再灌注损伤中的研究进展.ppt

姜黄素在脑缺血再灌 注损伤中的研究进展 综述 姜黄素 姜黄(curcumalonga)是一种多年生的姜科 姜黄属草本植物，在亚洲热带地区广为种 植，其根茎可以用于调味，上色食品及染 料中，可以分为秋姜黄和春姜黄，其粉末 谓之姜黄根粉，也可以作为医用。 姜黄素(curcumin)是从姜黄 (curcumalonga)根茎提取的一种酚性色素, 其色泽稳定且毒性很低，国外从年代 就有了对其药用价值研究的报道，近几年, 又有一些新的药理作用被发现。 姜黄素为二苯基庚烃类成分，溶于甲醇 乙醇 丙二醇；微溶于水，在中性 PH中不稳定，降低PH值可显著增加姜 黄素的稳定性。由于姜黄素的水溶解度 较低，多数水溶液中的实验是在小于 50molL-1的浓度下进行的。 姜黄素概述 Shyam S.Sharma等证实大鼠采用腹 腔注射途径吸收后血药浓度高于口服 途径，在大脑中动脉阻断致脑缺血 (MCAO)后腹腔注射发现脑组织中药物 浓度显著升高，当加用1吐温80作为 其溶剂可明显提高其吸收能力。 吸收 分布及血药浓度 Pan等报道，给小鼠腹腔注射(ip)0.1 gKg-1 姜黄素，15 min血浆姜黄素含量约为2.25 mgL-1,1h时肠道 脾 肝 肾组织中的姜 黄素含量分别为177.04gg-1 26.06gg-1 26.90gg-1 7.51gg-1 脑组织中药物浓度可达 0.41gg-1。 Ireson从肠和肝微粒体当中鉴别 出姜黄素葡萄糖醛酸，在肠 肝细胞液的姜黄素代谢物中发现 姜黄素硫酸结合物，四氢姜黄 素和六氢姜黄素等。姜黄素和肠 的结合程度是人大于鼠，而和肝 的结合程度则相反。 消除（代谢和排泄） 脑缺血再灌注损伤 所谓缺血再灌注损伤(I/R)是指机体器官缺 血一定时间后再恢复血液灌注,组织损伤反 而进行性加重。 缺血性脑损伤包括缺血期原发性损伤和再 灌注期继发性损伤,而恢复脑组织血液灌注 后的再损伤是难以避免的, 目前人们所关注 的是如何在一定程度上减少脑缺血再灌注 损伤的发生。 机理 1 细胞内钙超载学说; 2 兴奋性氨基酸大量释放学说; 3 氧的自由基(OFR)大量生成学说; 4 的合成及内皮素的作用学说; 5 NMDA受体学说； 6 能量代谢失衡学说； 7 细胞凋亡学说。 机理 动物实验已经证实,在脑缺血的极早期,局部 神经元蛋白合成停止,神经元发生去极化,钙 离子内流导致兴奋性氨基酸-谷氨酸大量释 放,而后者又加剧钙离子内流和神经元去极 化,导致2+超负荷,引起OFR增多。 机理 脑缺血时, 兴奋性氨基酸大量释放 过 度激动NMDA受体 引起受体门控Ca2+通 道大量开放 细胞内Ca2+增加 Ca2+与 钙结合蛋白结合可激活神经元内NOS 而 使NO合成增加。 NO通过与一些含铁的酶形成复合物、亚硝 化DNA以及生成过氧化亚硝酸阴离子等途 径,而发挥其神经毒性作用。 姜黄素和脑缺血再灌注损伤 治疗原则 1 自由基清除剂和抗氧化剂； 2 Ca2+拮抗剂和通道抑制剂； 3 控制缺血/再灌注损伤诱因； 4 吸入和静脉麻醉药等等。 而姜黄素则是主要作用于自由基清除剂中 的酶类清除剂以及一些其他途径。 1姜黄素和黄嘌呤脱氢酶/ 黄嘌呤氧化酶(XD/XO) 在I/R中,有很多因素可导致活性氧自由 基家族(ROS)大量产生。再灌注后， 通过一系列级联反应加快XD向XO的 转化，继而产生大量ROS特别是超氧 阴离子(O2.-),而后者能直接产生神经 毒性。 1姜黄素和黄嘌呤脱氢酶/ 黄嘌呤氧化酶(XD/XO) 200mg. kg-1姜黄素能有效减少I/R 中XD向XO转化，通过减少XO活 性进而减少过量的自由基(FR)对脑 的神经毒性。 2姜黄素和超氧化物歧化酶 (SOD) 谷胱甘肽过氧化酶 (GPX) 正常体内分子氧代谢： 1为氧化磷酸化还原为水； 2电子传递成氧FR后被SOD和 GPX还原成水。 I/R时，前者过程减弱，后者增强 但SOD及GPX活性降低，不能及时清 除OFR，而使OFR增多。 2姜黄素和超氧化物歧化酶(SOD) 谷胱甘肽过氧化酶(GPX) 缺血再灌注后,复方姜黄素胶囊低、高剂 量组都具有升高缺血灌注大鼠血中SOD 含量，二者相比无统计学差异。 而300mg .kg-1姜黄素能够明显提高SOD 及GPX的含量，恢复其活性，这可能是 因为姜黄素提高了SOD和GPX的基因转 录水平。 3姜黄素和丙二醛(MDA) 当脑I/R组织中OFR生成过多后，其引发的 脂质过氧化反应增强，引起细胞膜和线粒 体膜和溶酶体膜结构变化，引起大量Ca2+ 内流超载和能量代谢障碍及溶酶释放，最 后引起细胞结构和功能的改变。 脂质过氧化对细胞膜的脂质双分子结构的 氧化破坏作用是非常明显的，若能减弱或 抑制这种作用,则可保护正常细胞免受损害 。 3姜黄素和丙二醛(MDA) 作为氧自由基与生物膜不饱和脂肪酸 反应的代谢产物, MDA能反映体内脂 质过氧化水平。 (200-300)mg. kg-1姜黄素能有效抑制 MDA的升高，减轻由氧化应激所致的 脂质过氧化反应。 3姜黄素和丙二醛(MDA) 有报道以脂质氧化时产生丙二醛为指标, 用NIH小鼠作试验,发现姜黄素对脑、心 、肝、肾、脾等组织都有显著的抗氧化 作用，其作用强于胡萝卜素和生育酚。 因此，姜黄素可作为一种细胞抗氧化剂, 对脑、心、肝、肾、皮肤等重要脏器及 组织起保护作用。 4姜黄素和一氧化氮(NO) 有研究表明，大鼠脑缺血45min其脑组织中 的NO的含量明显升高，再灌注4h达高峰，再 灌注8h又开始下降，说明NO参与了大鼠急性 脑缺血再灌注损伤。可能与缺血时ATP耗衰 ，能量代谢障碍和CAMP依赖性蛋白激酶活 性下降，使NOS脱磷酸，NOS活性增强有关. 姜黄素及其衍生物能够明显清除由神经性 NOS诱导产生的NO，减少由NO通过与一些 含铁的酶形成复合物、生成过氧化亚硝酸盐 而发挥其神经保护作用。 4姜黄素和一氧化氮(NO) 而另一种观点认为，有维护脑血流量,抑 制血小板聚集和白细胞粘附的作用。又 可阻断 甲基 天门冬氨酸盐()受 体，阻止细胞内2+的增加。 有实验结果表明:缺血再灌注大鼠模型组血液 中含量比伪手术组低。而姜黄素能升高 血液中含量，从而对大脑发挥保护作用 。 4姜黄素和一氧化氮(NO) NO在脑I/R中的作用可能具有两重性，它是精 氨酸通过三种NO合酶(NOS)代谢而成，缺血时 ，神经性NOS产生的NO增加并结合活性氧产 生过氧亚硝酸盐破坏神经细胞；诱导性NOS亦 增加并产生毒性；而内皮性NOS产生的NO能 够扩张血管改善脑灌注，具有神经保护作用。 Moneada S支持上述观点，NO是细胞间的信 使，但他认为绝大部分信息涉及神经性NOS的 表达。 5姜黄素和脑组织钙含量 有文献表明，钙离子在调节缺血后基因的 表达中起了重要作用，胞内钙超载在缺血 性神经元凋亡的发生中起关键作用。钙超 载及其所触发的一系列有害代谢是导致神 经细胞死亡的“最后共同通路”。 实验发现,姜黄素可显著降低脑组织钙含量, 从而发挥对大脑的保护作用,减轻脑损伤。 6姜黄素和肿瘤坏死因子TNF 大鼠脑缺血再灌注后脑组织中的TNF-显 著增加，再灌注4h达高峰，8h又开始下 降，即TNF-在脑缺血再灌注后表达增强 ，提示TNF-可能参与了脑缺血再灌注损 伤的过程。 姜黄素预处理后脑组织匀浆上清中的TNF -减少,这可能也是姜黄素预处理后对水 肿大脑产生保护作用的机制之一。 7其他 研究发现姜黄素可以减少shiga毒素诱 导的上皮细胞凋亡或坏死,这种细胞保护 作用与细胞内HSP70的表达增加有关。 可设想将姜黄素作为一无明显创伤性因 子诱导HSP70的表达。 临床研究应用 大部分研究都集中在动物试验上，而临床 病例研究则较少。 谭华等从临床上报道加用姜黄素对脑梗死 患者血浆超氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛 (MDA)的影响，发现其有提高SOD及降低 MDA作用。 李作孝等从临床上报道加用姜黄素对脑出 血患者用相同指标观察疗效，发现其有提 高SOD及降低MDA并减轻了脑水肿的发生 。 结语 综上所述,姜黄素防治脑I/R有一定疗效,其 作用机理主要是通过提高内源性清除