药物动力学 第3章 生物利用度与生物等效性.ppt

第三章 生物利用度与生物等效性 第一节 生物利用度 一、生物利用度(Bioavailability)的定义 广义定义：生物利用度包括药物在用药部位被吸收进入血 液循环中的速率和程度。 狭义定义：一般生物利用度指的是吸收程度，用F表示。 一个药物的吸收程度虽然为100%，但如果吸收速率太慢， 在血液中也难以达到有效血药浓度，那么必然要改变剂型或用 药方式。假设一种药物吸收速率太大，在短时就达到高峰浓度 ，甚至发生中毒，而有效血药浓度维持较短，同样必须改变用 药方式，或改变药物剂型。反映一个药物的吸收速率参数有Ka 、Cp、tp。反映一个药物的吸收程度的参数为F。 狭义的生物利用度（吸收程度）的药动学定义有以下两种 （一）绝对生物利用度 定义：血管外途径给药的待测制剂的AUC和该药物静注后的 AUC两者之比值。 （4.1） 因为以静注药物后的AUC代表100%的进入血液中的 药物量，AUC与体内药量成正比关系，由于血管外途径 给药，药物在给药部位有部分残留没有吸收进入血液 。因此，血管外途径给药的AUC恒AUCi.v.（静脉给 药后药时曲线下面积）。 （二）相对生物利用度 定义：指两个或两个以上处方配成相同制剂的药物相互间AUC 之比值，以及两者吸收速率参数Ka，Cp，tp之比。 研究相对生物利用度可作为部分代替临床药效学的研究， 确定有效成分相同含量也相同的两个或多个药物处方是否在治 疗上等效。 这样做可行的前提假设是，对于两个处方，若它们的有效 成分被体循环利用的速度与程度差别不大时，则它们的治疗效 果也不会有差异，相对生物利用度的数学定义： （4.2） 其中AUCt为被检制剂的药时曲线下面积；AUCs为标准制剂 药时曲线下面积。 血药浓度 时间 Cp Cp tp tp 相对生物利用度研究的问题是制剂的“等效”问题 ，即供试处方与标准品是否等效。 例：同一药物二种不同制剂，虽然它们AUC相等，但它们的 药效显然是不一致的。 图4-1 两种制剂相对生物利用度的比较 从图4-1左边图可知，制剂A的最高血药浓度Cp太高，超过了最小中毒浓 度（MTC），会导致机体中毒；从图4-1右边图可知，制剂B的最高血药浓度 Cp低于有效血药浓度（MEC），无治疗效果。部分药物的有效血药浓度见表4 -1。部分药物的中毒血药浓度与致死血药浓度见表4-2。 表4-1 药物治疗有效血药浓度 药 物治疗浓度（g/ml） 度冷丁（Dolantin）0.6-0.75 乙氯戍炔醇（Ethchlorcynol）4-6 去甲替林（Nortriptyline）0.015-0.035 吗啡（Morphine）0.01-0.1 炔乙蚁胺（Ethinamate）5-10 乙醚（Ethyl ether）900-1000 噻吩甲吡胺（Methapriline）2-4 甲乙哌啶酮（Methyprylone）10 呋喃旦啶（Furadantin）1-2 表4-2 部分药物的中毒血药浓度与致死血药浓度 药 物 中毒浓度（ g/ml） 致死浓度（ g/ml） 苯海拉明10 导眠能10-8030-100 丙咪嗪0.72 锂盐13.513.9-34.7 哌替啶530 眠尔通100200 美散痛24 噻吩甲吡胺30-5050 四、生物利用度计算的校正 药物动力学试验中，其试验结果表现出有明显的种属差异 与个体差异性。且一个动物在接受两种不同处理时，必然存在 着时间上的差异，这与动物机体生理生化的变化密切相关，包 括代谢酶的诱导与抑制。 用单剂量给药法来测定药物的生物利用度是目前最常用 的方法，其基本公式为 （4.34） （4.35） 其中Fs为绝对生物利用度，Fr为相对生物利用度， 和 分别表示非血管途径给药和静注注射给药后从0- 的药时曲线面积。 目前较常用的是半衰期（t1/2）校正法，kwan- Till校正法和剂量校正法。 （一）剂量校正法 用基本公式求算生物利用度时，一个最基本的前提是要求两种 处理的剂量一致。而有时特别是在测定绝对生物利用度时，由于 某些药物在进行非静脉给药时，由于吸收很低，在药物分析时不 灵敏或不方便，往往提高剂量，而静注较大的剂量时，可能引起 动物机体发生中毒等一些不良反应，造成静注与非静注给药剂量 不一致。此时，必须作剂量校正。 （4.36） 其中Dv和Dnv分别表示静注给药剂量与非静注给药剂量。 （二）半衰期校正法 Dost面积律可用下面公式表示：AUC=FD/CLb（4.37） 根据药物动力学参数总体清除率的计算公式可知 （4.38） （4.39） 因此，只有当标准品或静注给药的总体消除率（CLb）s与供试 品（或血管外途径给药）的总体消除率（CLb）t相等及标准品的 剂量和供试品的剂量相等时，才存在通常所习用的生物利用度 基本公式。 和 在药物动力学生物利用度的测定时，其静注剂量和非血管给 药途径剂量，或者受试制剂与标准制剂的剂量均可人为控制令 其相等。但通常不可能保证两种处理后，其药物在体内的消除 完全相等。即（CLb）t和（CLb）s可能因环境变化或时间变化而 发生较大的改变。此时： （4.40） 其中k和V分别表示药时曲线尾端直线相斜率相关的最慢的消除速率常数 和表观分布容积。若为多室模型时，k在双室和三室模型中表示，V为分布 达到平衡时的表观分布容积，即Vd，由于同一种药物在机体内的分布相对比 较一致，制剂的改变对其在体内特别是分布达到平衡的分布影响不大。 因此，生物利用度可用下列公式表达。 （4.41） 式中t1/2表示消除半衰期。 第二节 兽药生物等效性 一、基本概念 近年来，兽药生物等效性（Veterinary drug bioequivalence）的评价已越来越引起全世界特别是欧美等国的 兽药管理和监测部门的关注。在美国药品管理法规中说明，两种 药物产品或制剂的生物利用度（Bioavailability）相等时，即 这两种药物制剂的生物等效性相同。 欧共体有关兽医法规中将兽药生物等效性定义为：在相同的 实验条件下，两种兽药制剂中的活性成份的生物利用度均值之差 经统计检验差异不显著。 欧共体有关医药法律中将药品生物等效性进行了更具体的定 义，即药物的等效性是指一种药物的两种不同制剂，使用等克分 子剂量后的生物利用度（包括吸收速率和吸收程度）相等。 从药剂学上讲，两者是药剂等效剂（Pharmaceutical Equivalents），两者又是药剂替换剂（Pharmaceutical Alternatives）。药剂等效剂的定义为同一剂型中含有等量的同 一活性组分的产品，并不要求有相同的非活性成分，它应符合该 剂型的一般要求或其他质量标准如强度，纯度，均匀性，崩解时 间或溶解速率。药剂替换剂是指含有相同的治疗活性药物分子或 前体的不同剂型或制剂。 药剂等效剂的定义为同一剂型中含有等量的同一活性组分 的产品，并不要求有相同的非活性成分，它应符合该剂型的一 般要求或其他质量标准如强度，纯度，均匀性，崩解时间或溶 解速率。药剂替换剂是指含有相同的治疗活性药物分子或前体 的不同剂型或制剂。 对药物的生物等效性进行定义都是依据一个基本 假设，如果药物的吸收速率和吸收程度相同，则药物 在血浆中的浓度与时间的曲线也相同，则可以推论， 生物利用度相同某种药物的两种不同制剂所产生的治 疗作用或者是毒副作用的也必然相同。 因此，生物等效性可以定义为：一种药物的两种 不同的制剂（产品）在相同的实验条件下，无论是单 剂量还是多剂量给药，在使用等克分子药物剂量时， 其吸收速率和吸收程度相等。 在实际工作中要求进行生物等效性研究的情况有如下几种： 治疗指数较窄的药物产品，即半数致死量与半数有效量的比 值小于2，或者血液中最小中毒浓度与最小有效浓度之比小于2； 根据药物的理化特性，对某些药物的不同剂型要求测定其生 物等效性，其中包括在水中溶解度很小（0.05）。其中n 为试验动物总数， 为供试制剂和标准制剂有关生物利用度参数经对数转 换后均值之差，df为自由度，S为误差方的平方根。 1990年Steinijan和Hauschke， 1992年Pidgen研究表明，在评价 药物制剂生物等效性时，对药物动力学参数AUC，Cp等进行对数转换 后会使参数趋近正态分布，保持其方差的稳定性和保证其统计模型的可 加性。由于上述假设检验条件0.2S=-Q1= Q2中的标准制剂生物等效性 参数（总体均值）S难以确定，-Q1= Q2为未知参数，因此假设检验在 生物等效性试验结果的统计分析中尚未得到真正的应用。 （二）生物等效性置信区间判别法 1981年Westlake证明了，如果通过上述假设检验表明供试 制剂与标准制剂的生物等效性没有显著性差异，则供试制剂的 生物等效性表征参数的均值一定分布在标准制剂生物等效性表 征参数平均置信区间范围内（=0.1）。1974年Metzler早就表 明由于生物等效性试验所受的随时误差因素较多，其结果不宜 采用假设检验进行判别。 1982年Gibaldi和Perrier研究了用平均置信区间来判定生 物等效性的方法。即供试制剂的生物等效性表征参数F值、AUC 或Cp在信度为0.05的平均置信区间落在标准制剂生物等效性表 征参数F值、Cp或AUC的20%的范围内，则表明供试制剂和标准 制剂的生物等效性没有明显差异（P0.05）。 1987年Schuirmann继续指出在上述判别方法中，以达到峰 浓度的时间tp来进行判定没有实用价值，并且证明了表征生物 等效性的药物动力学参数AUC，Cp在进行统计处理时应该进行 对数转换以AUCt/AUCs的比值进行判别时（对数转换后），其 置信概率为95%的置信区间应在0.80-1.25范围之内，才认为两 种制剂是生物等效的。 Schuirmann还强调对于安全范围（Margin of safety） 较窄的药物，相对生物利用度AUCt/AUCs的95%置信概率的 置信区间应在0.9-1.10（0.90-1.11对数转换后）之间，则可判 断两种制剂具有相同的生物等效性。 （三）生物等效性试验结果统计分析举例： 某药物的法定片剂（标准片剂）与供试片制以50mg/kg的 剂量给动物口服后（交叉试验），测得药时曲线下面积AUCs （标准制剂）、AUCt1（供试制剂1）AUCt2（供试试剂2）以及 峰值血药浓度Cps（标准制剂）、Cpt1（供试制剂1）、Cpt2（ 供试制剂2）的数据如下： AUCt1(gml- 1h) 225.9235.4243.2205.1224.8235.4236.7232.2 AUCt2(gml- 1h) 206.8220.4215.7190.3205.6208.3204.2220.0 AUCS(gml-1h) 243.9256.1256.2215.2243.1263.2275.7254.2 Cpt1(gml-1) 5.76.85.06.26.87.18.06.5 Cpt2(gml-1) 4.85.25.46.06.27.28.16.8 Cpts(gml-1) 6.27.25.46.67.37.58.46.9 试对供试制剂1和供试制剂2的生物等效性进行评价。 从结果表中可以计算出供试制剂1的绝对生物利用度的 均值 ，标准差SF=0.03，t0.05 （df=7）=2.365，则 绝对生物利用度置信概率为95%的置信区间为0.89-0.95， 其上限和下限均在0.80-1.20范围之内。 同理从结果中可以计算出供试制剂1的峰时血药浓度的均 值，95%的置信区间为 6.52(5.70-7.34)，标准制剂的峰值血药浓度均值 ， 为5.55-8.33，95% 置信区间（5.70-7.34）上下限都 落在 范围之内。 统计结果表明供试制剂1与标准制剂具有相同的生物等效 性（P0.05）。 从结果表中