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第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyretic analgesics and nonsteroidalantipyretic analgesics and nonsteroidal anti-inflammatory agents anti-inflammatory agents 人民卫生出版社人民卫生出版社 第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药 Antipyretic Analgesics Antipyretic Analgesics 第一节第一节 解热镇痛药（解热镇痛药（Antipyretic AnalgesicsAntipyretic Analgesics） 解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热 病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。 该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢 性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛 引起的绞痛无效。引起的绞痛无效。 苯胺类解热镇痛药苯胺类解热镇痛药水杨酸类解热镇痛药解热镇痛药吡唑酮类解热镇痛药解热镇痛药 一、水杨酸类一、水杨酸类 植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在1515世纪就有记载世纪就有记载 咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。18381838年，人们从植物中提取得到水杨酸，年，人们从植物中提取得到水杨酸， 18601860年年KolbeKolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟 了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。18751875年年BussBuss首次将水杨酸钠作为首次将水杨酸钠作为 解热镇痛和抗风湿药物用于临床。解热镇痛和抗风湿药物用于临床。 水杨酸的酸性比较强（水杨酸的酸性比较强（pKa3.0pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道），即使将其制成钠盐后，对胃肠道 的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。 一、水杨酸类一、水杨酸类 1886 1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。18591859年年GilmGilm首次合成得到乙酰水杨首次合成得到乙酰水杨 酸，但酸，但4040年后（年后（18991899年）才由年）才由BayerBayer公司的公司的DreserDreser应用于临床，改名为阿司匹林应用于临床，改名为阿司匹林 （AsprinAsprin），至今已有），至今已有100100多年的历史。多年的历史。 阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（pKapKa），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小， 但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。 在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激 的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺, ,也保留镇痛作用，且对胃也保留镇痛作用，且对胃 肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化， 得到双水杨酸酯得到双水杨酸酯, ,口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子 水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原 理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯- - 扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解 热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（Mutual ProdrugMutual Prodrug）。贝诺酯的副作用较）。贝诺酯的副作用较 小，适合老人和儿童使用。小，适合老人和儿童使用。 一、水杨酸类一、水杨酸类 在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟 苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）,其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍 ，体内的维持时间长达812h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术 后或癌症引发的疼痛的治疗。 利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司 匹林铝匹林铝, ,水杨酸胆碱，赖氨匹林水杨酸胆碱，赖氨匹林) )等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹 林大林大5 5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林 的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用 。 阿司匹林作用机制阿司匹林作用机制 二、水杨酸类二、水杨酸类 阿司匹林的合成阿司匹林的合成 阿司匹林的合成中杂质阿司匹林的合成中杂质 阿司匹林化学稳定性阿司匹林化学稳定性 阿司匹林的代谢 阿司匹林的作用 本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临 床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经 等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是 花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能 使环氧合酶活动使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催 化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了 前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用 ，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有 血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本 品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。 二、苯胺类解热镇痛药二、苯胺类解热镇痛药 乙酰苯胺（乙酰苯胺（AcetanilideAcetanilide）曾以）曾以“ “退热冰退热冰” ”（AntifebrinAntifebrin）的商品名作）的商品名作 为解热镇痛药在为解热镇痛药在18861886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其 毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。后退出了使用。苯胺在毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。后退出了使用。苯胺在 体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了 很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（PhenacetinPhenacetin）。自）。自 18871887年起，年起，PhenacetinPhenacetin曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期 服用服用PhenacetinPhenacetin，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒 性，各国先后废除使用。我国在性，各国先后废除使用。我国在19831983年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于20032003年年6 6 月又停止了含有月又停止了含有PhenacetinPhenacetin的复方制剂的使用的复方制剂的使用。 二、苯胺类解热镇痛药二、苯胺类解热镇痛药 对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（ParacetamolParacetamol），其作用与），其作用与 PhenacetinPhenacetin类似，上市时间也相差无几，但直到类似，上市时间也相差无几，但直到19491949年发现年发现 ParacetamolParacetamol是是PhenacetinPhenacetin的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是 在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。 对乙酰氨基酚的化学稳定性对乙酰氨基酚的化学稳定性 对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺对乙酰氨基酚为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺 结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的pHpH值有关。值有关。pH 6pH 6时时 最为稳定，其半衰期为最为稳定，其半衰期为21.821.8年（年（2525）。）。 对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学 对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学 对乙酰氨基酚的代谢化学对乙酰氨基酚的代谢化学 Paracetamol Paracetamol在肝脏代谢，摄入量的在肝脏代谢，摄入量的55%75%55%75%与葡与葡 萄糖醛酸轭合，萄糖醛酸轭合，20%24%20%24%与硫酸轭合，少量生成有害肝与硫酸轭合，少量生成有害肝 细胞的细胞的N N- -羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物N N- -乙乙 酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合 物失活，最后经肾脏排泄。物失活，最后经肾脏排泄。 如过量服用如过量服用ParacetamolParacetamol，使肝脏中贮存的谷胱甘肽，使肝脏中贮存的谷胱甘肽 大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物 ，导致肝坏死。此时，可服用解毒药，导致肝坏死。此时，可服用解毒药N N- -乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（N N- - AcetylcysteineAcetylcysteine）来对抗。）来对抗。N N- -乙酰半胱氨酸的作用类似谷乙酰半胱氨酸的作用类似谷 胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水 ，可从肾脏排除。，可从肾脏排除。 三、吡唑酮类三、吡唑酮类 安替比林安替比林 氨替比林氨替比林 安乃近安乃近 异丙安替比林异丙安替比林 在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药 安替比林（安替比林（AntipyrineAntipyrine）。）。AntipyrineAntipyrine在在18841884年应用于临床。以年应用于临床。以3-3-吡唑酮吡唑酮 的结构出发进行结构改造，主要是环的结构出发进行结构改造，主要是环4 4位上取代基的改变，找到了一些强位上取代基的改变，找到了一些强 效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在AntipyrineAntipyrine分子中引入二分子中引入二 甲氨基，得到了氨基比林（甲氨基，得到了氨基比林（AminopyrineAminopyrine）。）。 三、吡唑酮类三、吡唑酮类 Aminopyrine Aminopyrine的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性 ，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺 乏症等，后退出了临床，我国已于乏症等，后退出了临床，我国已于19821982年予以淘汰年予以淘汰。 为了增加为了增加AminopyrineAminopyrine的水溶性，在其结构中引入水溶的水溶性，在其结构中引入水溶 性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（Metamizole SodiumMetamizole Sodium ，AnalginAnalgin），又名罗瓦尔精（），又名罗瓦尔精（NovalginNovalgin）。该品的解热、）。该品的解热、 镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细 胞缺乏症。故胞缺乏症。故Metamizole SodiumMetamizole Sodium不作首选药，仅在病情危不作首选药，仅在病情危 重，其他药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的重，其他药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的 解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多3-3-吡唑酮类化合物，吡唑酮类化合物， 其中异丙安替比林（其中异丙安替比林（IsopropylantipyrineIsopropylantipyrine）的镇痛效果好，）的镇痛效果好， 毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。 第二节第二节 非甾类抗炎药非甾类抗炎药 Nonsteroidal Anti-inflammatory DrugsNonsteroidal Anti-inflammatory Drugs 第二节第二节 非甾类抗炎药非甾类抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs） 3,5-吡唑烷二酮类 芳基烷酸类芳基烷酸类N N- -芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类 苯并噻唑类苯并噻唑类选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂 一、3,5-吡唑烷二酮类 瑞士科学家于瑞士科学家于19461946年合成了年合成了3,5-3,5-吡唑二酮类化合物。吡唑二酮类化合物。3,5-3,5-吡唑二吡唑二 酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强 。19491949年发现保泰松（年发现保泰松（PhenylbutazonePhenylbutazone），具有较强的消炎作用，），具有较强的消炎作用， 解热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的解热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的 一大突破。一大突破。 一、3,5-吡唑烷二酮类 保泰松保泰松 羟布宗羟布宗 - -酮基保泰松酮基保泰松 但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用 ，此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。，此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。 19611961年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗（年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗（ Oxyphenbutazone,Oxyphenbutazone,又名羟基保泰松）又名羟基保泰松） 同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另 一个代谢产物一个代谢产物-羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得 到到-酮基保泰松（酮基保泰松（-Ketophenylbutazone-Ketophenylbutazone），有较强的消炎镇），有较强的消炎镇 痛作用和利尿酸排泄作用。痛作用和利尿酸排泄作用。 一、3,5-吡唑烷二酮类 3,5- 3,5-吡唑二酮类化合物吡唑二酮类化合物3,5-3,5-位的二羰基增强了位的二羰基增强了- -位氢的酸性，一般认为位氢的酸性，一般认为 该类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。羟布宗的该类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。羟布宗的pKapKa为为4.54.5，保泰，保泰 松为松为4.44.4。为了降低3,5-吡唑二酮类化合物的酸性，将-位氢用琥珀酸酯类结 构取代得到琥布宗在体内可转化为保泰松而产生作用，对胃肠道的刺激作用 仅为保泰松的1/10。在结构修饰中，采用拼合原理将治疗胃溃疡的药物昔法 酯中的有效基团异戊烯基引入到保泰松的结构中，得到非普拉宗可明显减少 对胃肠道的刺激及其他副作用。在吡唑酮的1,2-位引入芳杂环得到阿杂丙宗, 其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性降低，用于治疗各种风湿性疾病 琥布宗琥布宗非普拉宗非普拉宗 阿杂丙宗阿杂丙宗 一、3,5-吡唑烷二酮类 羟布宗 羟布宗 oxyphenbutazoneoxyphenbutazone 化学名：化学名：4-4-丁基丁基-1-1-（4-4-羟基苯基）羟基苯基）-2-2-苯基苯基-3-3，5-5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮 4-butyl-1- 4-butyl-1- （4-hydroxyphenyl4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3-2-phenyl-3，5-5- pyrazolidinedionepyrazolidinedione 一、3,5-吡唑烷二酮类 1.1.羟布宗的代谢羟布宗的代谢 一、3,5-吡唑烷二酮类 1.1.羟布宗的合成羟布宗的合成 二、二、N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类 此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生 物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风 湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多， 主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不 振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性 紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等 构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（构效关系研究表明：在不联羧基的那一个苯环（N-N-芳核）上的芳核）上的2 2，3 3 ，6 6位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以2 2，3 3位取代的活性位取代的活性 较高。由于邻位取代基较高。由于邻位取代基R1R1的存在，使的存在，使N-N-芳核离开邻氨基苯甲酸的平面芳核离开邻氨基苯甲酸的平面 。因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的。因此，该类药物两个疏水性芳核具有非共平面的排列。如甲氯芬酸的 结构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面结构中由于位阻关系使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，这种非共平面 的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的的结构可能更适合于抗炎受体。邻氨基苯甲酸中的N N原子若以其电子等原子若以其电子等 排体排体OO、S S或或CH2CH2置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成置换时则活性降低。苯甲酸也可置换成3-3-吡啶甲酸（吡啶甲酸（ 烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个烟酸），这类药物的通用名的词干中用一个“ “尼尼” ”字。字。 药药物名称XR1R2R3 甲芬那酸 Mefenamic Acid CHCH3CH3H 氟芬那酸 Flufenamic Acid CHHCF3H 甲氯氯芬酸 Meclofenamic Acid CHClCH3Cl 二、二、N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类 单氯单氯 那芬那酸 Chlofenamic Acid CHHClH 尼氟酸 Niflumic Acid NHCF3H 氯氯尼辛 Clonixin NCH3ClH 氟尼辛 Flunixin NCH3CF3H 甲芬那酸 甲芬那酸 mefenamic acidmefenamic acid 二、二、N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类 化学名化学名: : N N -（2 2，3-3-二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基-苯甲酸苯甲酸 2- 2-（2 2，3-dimethylphenyl3-dimethylphenyl）amino benzoic acidamino benzoic acid 二、二、N-N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类 甲芬那酸代谢甲芬那酸代谢 三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类 芳基丙酸类芳基丙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类 1. 1. 吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物 5-5-羟色胺羟色胺 色氨酸色氨酸 吲哚美辛是吲哚美辛是5-5-羟色胺的衍生物。在羟色胺的衍生物。在2020世纪世纪5050年代，研究者考虑到年代，研究者考虑到5-5-羟色胺羟色胺 是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨是炎症介质之一和风湿痛患者的色氨酸代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发 现抗炎药物。在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物 质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高， 研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型 ，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛 ， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍，这引起了人们极大 的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎 作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环 氧合酶，抑制前列腺素的合成。 对对indomethacinindomethacin的构效关系研究发现，的构效关系研究发现，3 3位侧链的羧基是抗炎活性所必位侧链的羧基是抗炎活性所必 需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与需的。羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低。其抗炎活性强度，与 其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基其酸性强度成正相关，酸性强的，抗炎活性较大。在羧基位引入甲基，其位引入甲基，其 活性无改变；但活性无改变；但位引入羟基则活性下降。位引入羟基则活性下降。5 5位的甲氧基可用其他烷氧基、位的甲氧基可用其他烷氧基、 二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或二甲氨基、乙酰基、氟等取代，这些取代的化合物均比未取代的化合物或5-5- 氯化合物活性强。氯化合物活性强。2 2位甲基取代比位甲基取代比2 2位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲位芳环取代物的活性强。这可能是由于甲 基的立体排斥作用，可使基的立体排斥作用，可使N-N-芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象，芳酰基处于与具有甲氧基苯核同侧的优势构象， 加强了和受体的作用。加强了和受体的作用。N-N-上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用上的酰化取代物比烷化取代物抗炎活性强，故常用 芳酰基取代。芳酰基取代。N-N-苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为苯甲酰基对位取代基的活性取代顺序为ClCl，F F，CH3SCH3SOCH3SCH3SO ，SHCF3SHCF3 。 1. 1. 吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物 舒林酸舒林酸 齐多美辛齐多美辛 Sulindac zidometacinSulindac zidometacin 利用电子等排原理，将吲哚环上的利用电子等排原理，将吲哚环上的N N换成换成CHCH得到茚类衍生物，得到茚类衍生物， 找到了舒林酸（找到了舒林酸（sulindacsulindac）。舒林酸有几何异构，药用顺式体（）。舒林酸有几何异构，药用顺式体（Z Z），这可），这可 保证亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧，舒林酸属前体药物，它在体外无效。保证亚磺酰苯基与茚的苯环在同侧，舒林酸属前体药物，它在体外无效。 在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫基化合物而显示生物活性。舒在体内经肝代谢，甲基亚砜基被还原为甲硫基化合物而显示生物活性。舒 林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有副作用较轻林酸自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢，作用持久。具有副作用较轻 、耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。、耐受性好、长期服用不易引起肾坏死等特点。 齐多美辛（齐多美辛（zidometacinzidometacin）为）为indomethacinindomethacin中氯原子以叠氮基取代的化中氯原子以叠氮基取代的化 合物，动物实验显示比合物，动物实验显示比indomethacinindomethacin的抗炎作用强，且毒性较低。的抗炎作用强，且毒性较低。 1. 1. 吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物 舒林酸的发现舒林酸的发现 吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激较大，且对肝 功能和造血系统也有影响。在对其进行结构改造时，利用生物功能和造血系统也有影响。在对其进行结构改造时，利用生物 电子等排原理，用电子等排原理，用 -CH= -CH= 代替代替 N= ,N= ,将吲哚环改为茚环，得到将吲哚环改为茚环，得到 了舒林酸（了舒林酸（SulindaeSulindae），其抗炎效果是吲哚美辛的），其抗炎效果是吲哚美辛的1/21/2，镇痛，镇痛 效果略强于吲哚美辛。舒林酸是一个前体药物，需要在体内经效果略强于吲哚美辛。舒林酸是一个前体药物，需要在体内经 肝代谢后，甲基亚砜基团还原为甲硫基后才能产生生物活性。肝代谢后，甲基亚砜基团还原为甲硫基后才能产生生物活性。 而甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此，舒林酸临而甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此，舒林酸临 床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好。床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好。 舒林酸的代谢 三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类 吲哚美辛 lndomethacin 2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸； 1-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole- 3-acitic acid 吲哚美辛合成 1. 1. 吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物 吲哚美辛代谢 吲哚美辛的结构与活性关系 3- 3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其酸性强度与抗炎活性成位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，其酸性强度与抗炎活性成 正比，若将羧基改为其他基团，则抗炎活性消失。正比，若将羧基改为其他基团，则抗炎活性消失。 2- 2-位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的立体作用使位甲基取代比芳基取代的活性强。因为甲基的立体作用使N-N-芳芳 烷基处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合烷基处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合 。 5- 5-位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代 ，取代后得到的化合物比未取代的化合物及，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-5-氯取代的化合物活性强氯取代的化合物活性强 。 1- 1-位位N-N-酰基化比酰基化比N-N-烷基化的抗炎活性强，烷基化的抗炎活性强，N-N-芳酰化的活性较好。芳酰化的活性较好。N N - -芳酰基对位取代基对活性的影响顺序为：芳酰基对位取代基对活性的影响顺序为：Cl, F, CH3S CH3SO, Cl, F, CH3S CH3SO, SH CF3 SH CF3 。利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链，得到吲哚。利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链，得到吲哚 拉辛，仍有抗炎活性。拉辛，仍有抗炎活性。 三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类 芳基丙酸类芳基丙酸类芳基乙酸类芳基乙酸类 2.2.其他芳基乙酸药物其他芳基乙酸药物 将Indometacin结构中的吲哚环部分去除苯核 ，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯 甲酰基，得到了托美丁钠（Tolmetin Sodium） 。本品经动物试验证明具有较强的解热作用，其 消炎和镇痛作用分别为保泰松的313倍和815 倍。人体口服吸收迅速完全，2060 min可达血 浆峰浓度，8 h后几乎从血浆中排尽。已被临床 肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的药物 。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等 。 依托度酸（依托度酸（EtodolacEtodolac）含有三环结构，其）含有三环结构，其 镇痛消炎作用与镇痛消炎作用与AspirinAspirin相当。它可以在炎症部相当。它可以在炎症部 位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和位选择性的抑制前列腺素的生物合成，对胃和 肾脏的前列腺素的生成没有影响，其副作用发肾脏的前列腺素的生成没有影响，其副作用发 生率较低。适用于类风湿性关节炎以及抑制轻生率较低。适用于类风湿性关节炎以及抑制轻 度至中度疼痛度至中度疼痛。 三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类 三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类 双氯芬酸钠双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium 2-( 2,6-2-( 2,6-二氯苯基二氯苯基 ) ) 氨基氨基 苯乙酸钠苯乙酸钠 2-(2,6-Dichlorophenyl)amino 2-(2,6-Dichlorophenyl)amino benzeneacetic acid sodium saltbenzeneacetic acid sodium salt 本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美 辛的辛的6 6倍，阿司匹林的倍，阿司匹林的4040倍。解热作用为吲哚美辛的倍。解热作用为吲哚美辛的2 2倍，倍， 阿司匹林的阿司匹林的3535倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个 体差异小。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。体差异小。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。 双氯灭痛的合成双氯灭痛的合成 本品的作用机制比较特别，除抑制环氧合酶，减少前列腺素的本品的作用机制比较特别，除抑制环氧合酶，减少前列腺素的 生物合成和血小板的生成外，还能抑制脂氧合酶，减少白三烯生物合成和血小板的生成外，还能抑制脂氧合酶，减少白三烯 的生成，尤其是抑制的生成，尤其是抑制LTB4LTB4，这种双重的抑制作用可以避免由，这种双重的抑制作用可以避免由 于单纯抑制环氧合酶而导致脂氧合酶活性突增而引起的不良反于单纯抑制环氧合酶而导致脂氧合酶活性突增而引起的不良反 应。此外，本品还能抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸应。此外，本品还能抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸 的再摄取。的再摄取。 双氯灭痛体内的代谢双氯灭痛体内的代谢 芳基乙酸的前药芳基乙酸的前药 非酸性前体药物，经小肠吸非酸性前体药物，经小肠吸 收。其本身无收。其本身无COXCOX抑制活性，经抑制活性，经 肝脏首过代谢为活性代谢物即原肝脏首过代谢为活性代谢物即原 药药6-6-甲氧基甲氧基-2-2-萘乙酸起作用。萘乙酸起作用。 Nabumetone Nabumetone在体内对在体内对COX-2COX-2 有选择性抑制作用，不影响血小有选择性抑制作用，不影响血小 板聚集且肾功能不受损害。用于板聚集且肾功能不受损害。用于 治疗类风湿性关节炎，服后对胃治疗类风湿性关节炎，服后对胃 肠道不良反应较低。肠道不良反应较低。 Nabumetone Nabumetone原药的结构与原药的结构与 芳基丙酸类的萘普生极为相似。芳基丙酸类的萘普生极为相似。 具有具有-酮酸的结构，在体内代谢酮酸的结构，在体内代谢 ，生成联苯乙酸而发挥药效，直接，生成联苯乙酸而发挥药效，直接 服用联苯乙酸的刺激性较大。服用联苯乙酸的刺激性较大。 Fenbufen Fenbufen也是也是COXCOX的抑制剂的抑制剂 ，为长效抗炎药。其抗炎作用介于，为长效抗炎药。其抗炎作用介于 IndometacinIndometacin及及AspirinAspirin之间，副作之间，副作 用较小，特别是胃肠道反应小用较小，特别是胃肠道反应小 芬布芬的代谢化学芬布芬的代谢化学 芳基丙酸类芳基丙酸类 20 20世纪世纪6060年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚乙酸、年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚乙酸、 2,4-2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在对上述结构类型二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在对上述结构类型 的构效关系研究中，发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。的构效关系研究中，发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。4-4- 异丁基苯乙酸具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小，异丁基苯乙酸具有较好的消炎镇痛作用，对胃肠道刺激性较小，19661966年应年应 用于临床后，发现它对肝脏有一定毒性。后进一步研究发现在乙酸基的用于临床后，发现它对肝脏有一定毒性。后进一步研究发现在乙酸基的 碳碳 原子上引入甲基，得到原子上引入甲基，得到4-4-异丁基异丁基-甲基苯乙酸，即布洛芬甲基苯乙酸，即布洛芬, ,不但消炎镇痛作不但消炎镇痛作 用增强，且毒性也有所降低。用于临床上治疗风湿性及类风湿性、骨关节用增强，且毒性也有所降低。用于临床上治疗风湿性及类风湿性、骨关节 炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎等。炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎等。 芳基丙酸类药物芳基丙酸类药物 芳基丙酸类药物的构效关系芳基丙酸类药物的构效关系 ArAr为一平面结构芳香环或芳杂环；为一平面结构芳香环或芳杂环；羧基与芳香环羧基与芳香环ArAr之间相距一个或之间相距一个或 一个以上碳原子；在羧基的一个以上碳原子；在羧基的位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转，位有一个甲基，以限制羧基的自由旋转， 使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用；使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用；在芳环在芳环 （通常是苯环）上可以引入另一个疏水基团，如烷基、芳环（苯环或芳（通常是苯环）上可以引入另一个疏水基团，如烷基、芳环（苯环或芳 杂环），也可以是环己基、烯丙氧基等。这个疏水基团可以在羧基的对杂环），也可以是环己基、烯丙氧基等。这个疏水基团可以在羧基的对 位或间位，如在羧基的间位引入疏水基团得到的非诺洛芬（位或间位，如在羧基的间位引入疏水基团得到的非诺洛芬（fenoprofenfenoprofen ）、酮洛芬（）、酮洛芬（ketoprofenketoprofen）、噻洛芬酸（）、噻洛芬酸（tiaprofenic acidtiaprofenic acid）、舒洛芬）、舒洛芬 （suprofensuprofen）等，活性均有所加强；）等，活性均有所加强；在芳环（通常是苯环）的对位引在芳环（通常是苯环）的对位引 入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如入另一疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如F F、ClCl等，可等，可 以加强抗炎活性。这是因为间位的取代基可以使对位的疏水基团（尤其以加强抗炎活性。这是因为间位的取代基可以使对位的疏水基团（尤其 是苯环）产生扭转，与芳基丙酸的芳环处于非共平面状态，这有利于与是苯环）产生扭转，与芳基丙酸的芳环处于非共平面状态，这有利于与 受体或酶的结合。如氟比洛芬（受体或酶的结合。如氟比洛芬（flubiprofenflubiprofen）和吡洛芬（）和吡洛芬（piroprofenpiroprofen ），活性均有所加强），活性均有所加强 。 芳基丙酸类药物的构效关系芳基丙酸类药物的构效关系 芳丙酸类药物的羧基芳丙酸类药物的羧基-位碳原子为手性碳原子，同一化合位碳原子为手性碳原子，同一化合 物的对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢物的对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢 等方面均有差异。通常（等方面均有差异。通常（ S S ）异构体的活性高于（）异构体的活性高于（ R R ）异构）异构 体，如萘普生（体，如萘普生（ S S ）异构体的活性是（）异构体的活性是（ R R ）异构体的）异构体的3535倍，倍， 而布洛芬（而布洛芬（ S S ）异构体的活性比（）异构体的活性比（ R R ）异构体强）异构体强2828倍。但目倍。但目 前，仅萘普生和布洛芬是以单一的纯异构体上市，其余的前，仅萘普生和布洛芬是以单一的纯异构体上市，其余的 此类药物仍以消旋混合物的形式用于临床。此类药物仍以消旋混合物的形式用于临床。 三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类 本品的消炎、镇痛和解热作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的本品的消炎、镇痛和解热作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的16163232 倍，胃肠道副作用小，对肝、胃及造血系统无明显副作用。临床上广泛倍，胃肠道副作用小，对肝、胃及造血系统无明显副作用。临床上广泛 用于类风湿关节炎、风湿性关节炎等，一般病人耐受性良好，治疗期间用于类风湿关节炎、风湿性关节炎等，一般病人耐受性良好，治疗期间 血液常规及生化值均未见异常。血液常规及生化值均未见异常。 布洛芬布洛芬 lbuprofenlbuprofen 2-(4-2-(4-异丁基苯基异丁基苯基) )丙酸丙酸 （RSRS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionic acid-2-(4-Isobutylphenyl)propionic acid 布洛芬的合成布洛芬的合成 布洛芬的代谢布洛芬的代谢 萘萘 普普 生生 n n a a p p r r o o x x e e n n 化学名：（）化学名：（）-a-a-甲基甲基-6-6-甲氧基甲氧基-2-2-萘乙酸萘乙酸 （a aS S）-6-methoxy-a-methyl- 2-6-methoxy-a-methyl- 2- naphthaleneacetic acidnaphthaleneacetic acid 萘普生的代谢萘普生的代谢 萘普生的合成萘普生的合成 三、芳基烷酸类三、芳基烷酸类 1,2-1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类 昔康类药物（昔康类药物（oxicamsoxicams），其结构与活性关系研究表明，），其结构与活性关系研究表明，R1R1为甲基时，活性最为甲基时，活性最 强，而强，而R R则可以是芳核或芳杂环。此类药物多显酸性，其则可以是芳核或芳杂环。此类药物多显酸性，其p p K K a a值在值在4 4 6 6之间。芳杂之间。芳杂 环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸性更强，且更有利于电荷分散而稳 定定 1,2-1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类 1,2- 1,2-苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类（苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类（OxicamsOxicams），）， 是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。该类药物是是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。该类药物是2020世纪世纪 7070年代，年代，PfizerPfizer公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同 结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药。本类药物虽无结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药。本类药物虽无 羧基，但亦有酸性，羧基，但亦有酸性，pKapKa在在4646之间。该类药物的副反应的发之间。该类药物的副反应的发 生率较高，但意外的是，一般非甾抗炎药的胃肠道刺激的反应生率较高，但意外的是，一般非甾抗炎药的胃肠道刺激的反应 较小。后来发现，该类药物对较小。后来发现，该类药物对COX-2COX-2的抑制作用比的抑制作用比COX-1COX-1的作的作 用强，有一定的选择性。用强，有一定的选择性。 吡罗昔康吡罗昔康舒多昔康舒多昔康 美洛昔康美洛昔康 1,2-1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类 代表药物有吡罗昔康代表药物有吡罗昔康(Piroxicam )(Piroxicam )、舒多昔康、舒多昔康(Sudoxicam )(Sudoxicam )、 美洛昔康（美洛昔康（MeloxicamMeloxicam）、噻吩昔康（）、噻吩昔康（TenoxicamTenoxicam）和伊索昔康（）和伊索昔康（ IsoxicamIsoxicam），均为抗炎镇痛效果强、毒性小的长效药物。美洛昔康），均为抗炎镇痛效果强、毒性小的长效药物。美洛昔康 对环氧合酶对环氧合酶-2-2（COX-2COX-2）的选择性较高，因而致溃疡的副作用小。）的选择性较高，因而致溃疡的副作用小。 安吡昔康（安吡昔康（AmpiroxicamAmpiroxicam）是吡罗昔康的前体药物，口服后在胃肠）是吡罗昔康的前体药物，口服后在胃肠 道中转化为吡罗昔康产生作用，其副作用比原药低。这类药物的半道中转化为吡罗昔康产生作用，其副作用比原药低。这类药物的半 衰期都比较长，吡罗昔康可达衰期都比较长，吡罗昔康可达3645h3645h。 噻吩昔康噻吩昔康 伊索昔康伊索昔康 安吡昔康安吡昔康 1,2-1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类 吡罗昔康吡罗昔康 Piroxicam Piroxicam 2-2-甲基甲基-4-4-羟基羟基-N-(2-N-(2-吡啶基吡啶基)-2)-2H H-1,2-1,2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-3-甲酰胺甲酰胺1,11,1 - -二氧化物；二氧化物； 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-24-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H H-1,2-1,2- benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxidebenzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxide。 又名炎痛喜康。又名炎痛喜康。 A B 吡罗昔康具有酸吡罗昔康具有酸 性，性，pKapKa为为6.36.3 ，其他昔康类药，其他昔康类药 物的物的pKapKa值大都值大都 在在4 46 6之间，原之间，原 因是昔康类药物因是昔康类药物 分子中存在着互分子中存在着互 变异构，使形式变异构，使形式 B B 较稳定，也有较稳定，也有 人解释为有一插人解释为有一插 烯的羧酸。烯的羧酸。 吡罗昔康的合成吡罗昔康的合成 吡罗昔康的代谢吡罗昔康的代谢 选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂 1.COX-21.COX