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医 学 遗 传 学 medical Genetics 泸州医学院医学细胞生物学与遗传学教研室 第一章 医学遗传学概 论 Introduction to medical genetics Chapter 1 第 一 节 医学遗传学及其研究 范围 Chapter 1 一、医学遗传学的定义一、医学遗传学的定义 医学遗传学（medical genetics）是研究 人类疾病与遗传关系的一门学科。 它研究人类疾病发生的遗传机制、物质基 础、遗传方式及规律，探讨疾病诊断、治 疗及预防的遗传学方法。 Chapter 1 二、医学遗传学的分支学科 细胞遗传学（cytogenetics） 生化遗传学（biochemical genetics） 分子遗传学（molecular genetics ） 群体遗传学（population genetics） 肿瘤遗传学（cancer genetics） 免疫遗传学（immunogenetics） 药物遗传学（phamacogenetics ） 遗传毒理学（genetic toxicology ） 药物基因组学（ pharmacogenomics） 发育遗传学 （developmental genetics） 辐射遗传学（radiation genetics） 行为遗传学（behavior genetics） 体细胞遗传学 （somatic cell grenetics ） 生态遗传学（ecogenetics） 临床遗传学（clinical genetics） 基因组学（genomics） Chapter 1 1、细胞遗传学（cytogenetics ） 研究人类染色体的结构、畸变类型、发生的 机理及频率 ，以及与疾病的关系等。 Chapter 1 1910, Morgan TH 1910, Morgan TH Theory of GeneTheory of Gene (1926) (1926) 1956, Tjio JH 1956, Tjio JH 2n = 462n = 46 1959, Lejune J 1959, Lejune J Downs ( Downs (21)21) Ford CE Ford CE Turner (XO)Turner (XO) Jacob PA Jacob PA Klinefelter (XXY)Klinefelter (XXY) 细胞遗传学细胞遗传学 Chapter 1 1969, Pardue ML in site hybridization, ISH 1960, -1960, -Denver systemDenver system 1970, Caspersson T banding pattern 细胞遗传学细胞遗传学 Chapter 1 2、分子遗传学 （ molecular genetics） 用现代分子生物学技术，从基因的结构、突 变、表达、调控等方面研究疾病分子水平的改 变，同时探讨疾病的基因诊断、基因治疗的方 法和手段。 Chapter 1 1953, Watson JD sickle cell disease; molecular diseasemolecular disease 生化遗传学生化遗传学 Chapter 1 4、群体遗传学 （population genetics） 研究人群中的遗传结构及其变化规律。 遗传流行病学（genetic epidemiology）是 这一学科的重要领域，它探讨群体中某些遗 传病的发生率、遗传方式、致病基因频率及 其影响因素，以控制遗传病在人群中的流行 。 Chapter 1 5、免疫遗传学 （immunogenetics） 研究抗原、抗体、补体等免疫活性物质的遗传 控制，以及机体内各种免疫反应的遗传基础。 为控制免疫过程、阐明免疫缺陷病提供手段。 对控制免疫过程、输血、器官移植等临床实践 有重要指导意义。 Chapter 1 6、药物遗传学 （pharmacogenetics） 研究药物代谢和药物反应的遗传基础。为指 导医生用药的个体化原则提供理论依据。 Chapter 1 举例： 快灭活者：异烟肼(乙酰化酶)乙酰化异 烟肼(灭活)。 慢灭活者：缺乏乙酰化酶, AD控制。 疗效： 对慢灭活者疗效好;但毒副作用大。慢 灭活者有80%出现多发性神经炎。 Chapter 1 7、肿瘤遗传学 （cancer genetics） 研究肿瘤发生、发展的遗传因素。探讨恶性肿瘤 发生、发展中染色体的变化、癌基因（oncogene ）与抑癌基因（anti-oncogene）的作用，突变的 修复缺陷等。 阐明肿瘤的发病机理，对肿瘤的早期诊断、预防 和治疗提供新方法。 Chapter 1 单基因遗传的肿瘤： -视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤 与染色体畸变有关的肿瘤： -慢性粒细胞性白血病ph-染色体；t（9 ；22）（q34；q11） 由多对基因和环境因素共同作用导致的 肿瘤： -乳腺癌、肺癌 肿瘤遗传学肿瘤遗传学 Chapter 1 8、体细胞遗传学 （somatic cell genetics） 通过体细胞，特别是离体培养的体细胞进行 遗传学研究。 对基因定位、细胞分化、个体发育、肿瘤的 发生以及基因治疗都提供重要的研究手段。 Chapter 1 应用十分广泛 ： 杂交进行基因定位研究，如 人 鼠 TK酶基因定位； 细胞杂交与单克隆抗体的制备； 细胞杂交与肿瘤抑制基因的研究； 基因转移研究； 克隆羊、牛、猴、鼠及猪。 Chapter 1 9、行为遗传学 （behavior genetics） 研究人类行为的遗传控制，包括人类正常及 异常的社会行为、个性、智力、精神性疾病发 生的遗传基础。 人们对人类病理行为的研究取得了很大进展 ，定位和克隆了一些行为基因，如害羞基因、 癫痫发作基因、自杀基因、同性恋基因、酗酒 基因等。 Chapter 1 10、发育遗传学 （developmental genetics） 研究人类发育过程中的遗传控制，即发育及 细胞分化过程中不同阶段的基因表达和调控 等。另外，各种先天畸形的发生机理也是该 学科讨论的问题之一。 Chapter 1 11、辐射遗传学 （radiation genetics） 研究各种电离辐射对人类的遗传效应 。 Chapter 1 12. 表观遗传学（epigenetics ） 研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调 控的可遗传修饰。 它的研究和应用在肿瘤、免疫等许多疾病 的发生和防治以及干细胞定向分化研究、 基因芯片亦具有十分重要的意义。 Chapter 1 第二节 遗传因素在疾病发生中的 作用 Chapter 1 人类健康决定于人的遗传结构和周围环境相 互作用的平衡。 疾 病： 1. 完全由遗传因素决定，看不到环境的作 用。 -先天性的红绿色盲、血友病等单基因遗 传病 Chapter 1 2.基本由遗传因素决定，需要环境诱发。 -胡豆黄（G-6-PD缺乏）、苯丙酮尿症（ 苯丙氨酸羟化酶缺乏） 3.遗传和环境因素共同决定： 多基因遗传病-多基因遗传病，如唇裂 、腭裂、哮喘、精神分裂症等。 4.基本由环境因素引起： -外伤等 Chapter 1 Chapter 1 第三节 遗传性疾病的特征和 类型 Chapter 1 一、遗传性疾病的特征 是遗传物质改变所导致的疾病 （ genetic disease 或 hereditary disease ）。 遗传因素可以是生殖细胞或受精卵内遗传物 质结构和功能改变，也可以是体细胞中遗传 物质的结构和功能改变。 1 1、遗传病的定义、遗传病的定义 Chapter 1 2 2、遗传病的三个基本特征、遗传病的三个基本特征 （1）遗传物质改变 （2）遗传性 （3）先天性 Chapter 1 2 2、遗传病的三个基本特征、遗传病的三个基本特征 （1）遗传物质改变 所有遗传病都有遗传物质的改变，这 是遗传病发生的物质基础。 遗传物质改变包括细胞核中的基因突 变和染色体畸变，还有细胞质中线粒体DNA的 改变。 Chapter 1 2 2、遗传病的三个基本特征、遗传病的三个基本特征 （1）遗传物质改变 （2）遗传性 异常的遗传物质通过复制由母细胞传递给子细胞， 这种遗传物质在细胞之间的传递可构成个体间由亲代传 给子代的基础。 在一些家系中可以看到遗传病由上代向下一代传递 ，但不是每个遗传病的家系中都可观察到这一现象。 Chapter 1 2 2、遗传病的三个基本特征、遗传病的三个基本特征 （1）遗传物质改变 （2）遗传性 （3）先天性 遗传病的先天性是指患者发病的基础一般出生时 就已经具有，也有一些疾病一出生就表现出相应的症 状和体征。 Chapter 1 3 3、认识遗传病时应注意的、认识遗传病时应注意的2 2点点 （1）遗传病不应与先天性疾病等同 起来 先天性疾病（congential disease ）：个体出生后即表现的疾病，也被 称为出生缺陷（birth defect）。 Chapter 1 既是先天性疾病，又是遗传病： -并指、白化病、先天愚型 先天性疾病，非遗传病： -感染风疹病毒先天性心脏病和 先天性白内障 非先天性疾病，是遗传病： -遗传性小脑性共济失调症（35Y后 发病） Chapter 1 （1）遗传病不应与先天性疾病等同 起来 并非所有先天性疾病都是遗传病 。 遗传病并不都是先天性发病。 3 3、认识遗传病时应注意的、认识遗传病时应注意的2 2点点 Chapter 1 （1）遗传病不应与先天性疾病等同 起来 （2）遗传病应与家族性疾病加以区 别 家族性疾病（familial disease）：表现出家族聚集现象的 疾病，即在同一家庭中有两个或两个 以上的患者。 3 3、认识遗传病时应注意的、认识遗传病时应注意的2 2点点 Chapter 1 遗传病是家族性疾病： -并指、家族性结肠息肉 家族性疾病非遗传病： -维生素C缺乏引起的坏血症、各种 传染病、夜盲 遗传病非家族性疾病： -苯丙酮尿症、先天愚型 Chapter 1 （1）遗传病不应与先天性疾病等同起来 （2）遗传病应与家族性疾病加以区别 家族性疾病不一定都是遗传 病。 遗传病并不都具有家族性。 3 3、认识遗传病时应注意的、认识遗传病时应注意的2 2点点 Chapter 1 常染色体显性遗传病 常染色体隐性遗传病 单基因病 X连锁显性遗传病 性连锁遗传病 X连锁隐性遗传病 Y连锁遗传病 遗传病 多基因病 线粒体病 常染色体病 染色体病 X染色体病 性染色体病 Y染色体病 体细胞遗传病 二、二、 遗传病的分类遗传病的分类 Chapter 1 1、单基因病(single-gen disorders) 发病涉及一对主基因(major gene)。 分为:AD .AR. XD. XR. YL 5类。 2、多基因遗传病(polygenic disorders) 也称复杂疾病(complex diseases)， 发病涉及多对遗传基因，还需要环境因素 的作用。 Chapter 1 3、染色体病(chromosome disoeders) 染色体的数目或结构发生错误所致的 疾病。包括性染色体病和常染色体病。 4、线粒体遗传病(mitochondrial genetic disorders) 线粒体DNA突变可致的疾病，随同线 粒体传递，呈细胞质遗传。 Chapter 1 5、体细胞遗传病(somatic cell genetic disorders) 体细胞的遗传物质改变所致的疾病。 癌肿属于体细胞遗传病，有些先天畸形 也属于此类。 Chapter 1 第四节 识别疾病遗传基础的方 法 Chapter 1 1、群体筛查法（population survey） 选定某一人群对某种疾病进行普查 注意： （1）发病的家族聚集现象 （2）特定的发病年龄 Chapter 1 2、系谱分析法（pedigree analysis） 对患者的家族成员的发病情况进行详细 调查，绘制系谱图，依据系谱特征进行分 析，确认是否为单基因病的某一类型 。 无法确认为单基因病，则要考虑多基因 病。 Chapter 1 3、双生子法（twind method） 对比MZ （monozygotic twins)和 DZ (dizygotic twins)疾病发生的一致性（ concordence)。 Chapter 1 疾 病 发病一致率（%） 单卵双生双卵双生 先天愚型897 精神分裂症8013 结核病7428 糖尿病8437 原发性癫痫7215 十二指肠溃疡5014 麻疹9587 某些疾病在MZ和DZ中的发病一致率 注：发病一致率（%）=同病双生子对数/总双生子数（MZ或DZ）对数100 % Chapter 1 4、种族差异比较 如果某种疾病在不同种族中的发病率、临 床表现、发病年龄和性别、合并症有显著 差异，则应考虑该病与遗传密切有关。 例如：鼻咽癌 同在美国居住的中国人是美国人发病率34 倍。 Chapter 1 5、疾病组分分析法 对疾病各环节（组分）单独进行遗传学分析 ，确定其遗传关系，然后确认该病的遗传基础 。 又称亚临床标记（subclinical marker）研 究 。 例如，冠心病是有复杂病因的疾病，高血脂 症是其组分之一，已知家族性高胆固醇血症是 常染色体显性遗传的，据此可以认为冠心病是 受遗传控制的。 Chapter 1 6、伴随性状研究 伴随性状是指两种同时出现的性状。如果 某一疾病经常伴随另一已确定由遗传决定 的性状或疾病出现，则说明该病与遗传有 关。 原因：基因连锁（linkage） 关联（association） Chapter 1 关联（association）：两种遗传上无 关的性状非随机的同时出现。 举例： HLA系统的B27是位于6p21.3的单基因 决定的抗原，在正常人中检出率仅为1% ，但在强直性脊柱炎患者中检出率达 90%，这表明HLA-B27与强直性脊柱炎之 间关联，即强直性脊柱炎的发生有遗传 基础。 Chapter 1 7、动物模型 以动物遗传病模型作为研究人类遗传病的辅 助手段。 所得结论可作人类疾病分析参考。 近年来转基因动物，特别是转基因小鼠，已 有人工定向复制可传代的动物模型，大大丰 富了这一手段。 Chapter 1 8、染色体分析法 （chromosome analysis） 核型分析，主要用于鉴定染色体疾 病。 Chapter 1 医学遗传学是现代医学中的热门学科 1、现代医学发展的必然趋势 现代医学发展的特征之一就是将临床医 学和预防医学奠基于医学遗传学和免疫学 的基础上。 Chapter 1 约约1.3 %1.3 %有严重的出生缺陷或先天畸形有严重的出生缺陷或先天畸形 我国大约有我国大约有15001500万新生儿万新生儿 7080 %7080 %涉及遗传因素：涉及遗传因素：13151315万万 50 %50 %由染色体畸变引起：由染色体畸变引起：112112万万 自然流产约占自然流产约占15 %15 % 2、遗传病对人类的威胁日益加重 Chapter 1 人群中人群中: : 约约 3 3 5 5 患某种患某种单基因病单基因病 约约 15 15 20 20 患某种患某种多基因病多基因病 约约 1 1 患患染色体病染色体病 体细胞遗传病中的体细胞遗传病中的恶性肿瘤恶性肿瘤构成我国不同地构成我国不同地 区人群死亡原因的第一或第二位。区人群死亡原因的第一或第二位。 Chapter 1 未受累的人群中，据估计平均每个人都未受累的人群中，据估计平均每个人都 携带由携带由5 56 6个隐性有害基因。他们没有患病，个隐性有害基因。他们没有患病， 称为致病基因的称为致病基因的携带者携带者(carrier)(carrier)，可将有害可将有害 基因传递给后代，形成基因传递给后代，形成遗传负荷遗传负荷(genetic (genetic load)load)。 Chapter 1 3、许多常见病同遗传因素有关 例如：高血压、糖尿病、精神分裂症、 哮喘等 Chapter 1 4、优生学的需要 通过遗传修饰出生前后个体的发育 ， 降低异常性状的发生率，提高人类的智 力、体力和平均寿命是医学遗传学的长 远目标。 Chapter 1 医学遗传学的任务和展望 重组DNA: 生产生命活性物质； 转基因动物：生产昂贵的药用蛋白； 癌基因，抑癌基因，癌转移抑制基因，癌生 长因子的发现：揭示了癌发生，发展和转移的 本质； 基因诊断：提供了快速，准确的疾病诊断技 术； 基因治疗：提供了疾病根治的新手段； 人类基因组计划的实施：奠定了21 世纪生物 学和医学进一步繁荣的基础。 Chapter 1 展 望： 研究重点将是多基因的复杂疾病； 出生到死基因表达调控机制； 基因芯片（gen chip or microarray）的临床 运用； 个体化的基因组医学(individulized genomic