精品：药剂学14经皮吸收制剂--教程.pptVIP

第十四章 经皮吸收制剂 第一节 概述 第二节 经皮吸收制剂的研究 第三节 经皮吸收制剂的制备 第十七章 经皮吸收制剂 第一节 概述 一、经经皮吸收制剂剂 1. 定义义：经经皮给药给药 系统统或称经经皮治疗疗系统统（ transdermal drug delivery systems, TDDS, transdermal therapeutic systems, TTS): 是指经经皮肤敷贴贴方式用药药，药药物透过过皮肤由毛细细血管吸收进进 入血液循环环达到有效血药浓药浓 度，并在各组织组织 或病变变部位起治 疗疗或预预防疾病的作用。 经经皮吸收制剂剂既可起局部治疗疗作用也可以起全身治疗疗作用 。 2. TDDS优点 1）避免了口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活，提 高了疗效； 2）维持恒定的血药浓度或生理效应，增强了治疗效果，减 少了胃肠给药的副作用； 3）延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺应性； 4）通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异和个 体内差异；患者可自主给药； 3. TDDS的局限性：大多数药物的皮肤透过率很低 二、皮肤的基本生理结构与吸收途径 一）皮肤的基本生理结构 1. 角质层： 2. 生长表皮： 3. 真皮和皮下脂肪组织： 4. 皮肤附属器：毛囊、汗腺、皮脂腺等 药物在皮肤内的转移 v 透过角质层和表皮进入真皮 ，扩散进入毛细血管，转移 至体循环 v 药物在角质层转移角质层 扩散由角质层向下层组织 转移在生长表皮和真皮中 扩散被真皮上部毛细血管 吸收向体循环转移 v 此为药物经皮吸收的主要途 径 药物在皮肤内的转移 v通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收 v对于离子型药物及水溶性大分子，由于在角质层 透过速率很慢，附属器官是其主要吸收途径 v经皮离子导入过程中，皮肤附属器官是离子型药 物透过皮肤吸收的主要途径 二）药物通过皮肤的途径 药物从介质中释放 表面皮脂层 通过表皮通过附属器 角质层 毛囊、皮脂腺汗腺 细胞内细胞间 活性表皮 真 皮 毛细血管吸收 u 经皮吸收制剂的分类 三、经皮吸收制剂的类型 分类 膜控释型 粘胶分散性 骨架扩散型 微贮库型 膜控膜控释释释释型型 药药物储库储库 ：药药物分散在聚异丁烯烯等压压敏胶中 控释释膜：EVA等 粘胶分散型粘胶分散型 骨架骨架扩扩扩扩散型散型 药库药库 ：药药物均匀分散或溶解在疏水或亲亲水性的聚 合物骨架中 微微储库储库储库储库 型型 一、影响药药物经经皮吸收的因素 一）生理因素： 二）剂剂型因素与药药物的性质质 第二节节 经经皮吸收制剂剂的研究 第二节 经皮吸收制剂的研究 第二节 经皮吸收制剂的研究 一、影响药药物经经皮吸收的因素 一）生理因素： 1. 皮肤的水合作用：水合程度高，药药物渗透性增加 2. 角质层质层 的厚度：与用药药部位、年龄龄、性别别等多种 因素有关 3. 皮肤条件：角质层质层 受损损、某些皮肤病、皮肤温度 等 4. 皮肤的结结合与代谢谢： 第二节节 经经皮吸收制剂剂的研究 新一代防治冠心病、 心绞痛的中、长效缓 释贴剂。 化学式： C3H5N3O9 分子量： 227.09 自燃温度：50 - 60C 时分解 盐酸可乐定适用于治疗高 血压。 分 子 式： 9H103N4.HCL 分 子 量：281.57 成年患者首次使用一片（ 2.5cm2）, 然后根据血压 下降幅度调整幅度每次贴 用面积(减少或增加),如已 增至三片(7.5 cm2)仍无 效果,且不良反应明显,应 考虑停药。 贴用三天后换用新贴片。 二）剂剂型因素与药药物的性质质 1.药药物剂剂量：剂剂量小、作用强； 2.分子大小：以低分子量为为宜； 3.熔点：一般情况下，低熔点药药物很容易透过过皮肤 ； 4.脂溶性：用于经经皮吸收的药药物在水中及在油中的 溶解度最好比较较接近，而且无论论在水相或是在油 相均有较较大的溶解度； 5. pH与pKa：离子型药药物一般不易透过过角质层质层 ，而 非解离型药药物具有相对较对较 高的渗透性； 6.TDDS中的药药物浓浓度： 二、 促进药进药 物经经皮吸收的方法 一）使用经经皮吸收促进剂进剂 渗透促进剂进剂 （penetration enhancers):是指能加速药药 物渗透穿过过皮肤的物质质。 应应具备备条件： 1.对对皮肤及机体无药药理作用、无毒、无刺激及无过过敏反应应； 2. 应应用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能； 3. 不引起体内营营养物质质和水分通过过皮肤损损失； 4. 不与药药物及其它附加剂产剂产 生物理化学作用； 5. 无色、无臭； 常用促渗剂剂分类类： 1.有机溶剂类剂类 ：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯酯、 DMSO、DCMS； 2.有机酸、脂肪醇：油酸、亚亚油酸、月桂醇 3.氮酮类酮类 及其同系物： 4.表面活性剂剂：阴、阳、非、卵磷脂 5.角质质保湿及软软化剂剂：尿素、水杨杨酸、吡咯酮类酮类 6.贴烯类贴烯类 ：薄荷醇、樟脑脑、柠柠檬酸等 二）促进药进药 物经经皮吸收的新技术术 1. 物理学方法： 2. 化学方法： 3. 生物学途径： 第二节节 经经皮吸收制剂剂的研究 四、经经皮吸收制剂剂的研究内容 一）经经皮吸收制剂剂的处处方研究步骤骤 1.处处方前工作 2.处处方设计设计 与实验实验 室评评价 3.临临床评评价与生产产 经皮吸收制剂的研究内容 可行性分析分析方法的确定经皮给 药系统的设计处方组成动力学研究 临床动力学研究制备工艺及其完善 经皮给药的药物选择 选择经皮给药的最主要因素是临床的合理性。 药物在胃肠道的降解、通过胃肠道黏膜与肝脏 的首过效应、生物半衰期短和需要长期给药为 应该考虑的主要因素 假如从临床考虑某个药物制成经皮给药系统， 一个最重要的条件是药物剂量小 体外经皮吸收的研究 体外经皮渗透研究的目的是了解药物在皮肤内 渗透过程，研究影响经皮渗透的因素和筛选经 皮系统的处方等。角质层是大部分药物经皮渗 透的主要屏障，而角质曾是由死亡的角化细胞 组成，因此离体经皮渗透的研究结果可以反映 药物在体内的经皮吸收 药物透过速率的计算 角质层中药物的透过速率(吸收速度)J(dQ/dt) J=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h 式中，Cs基质中药物的浓度；Psc角质 层中药物的透过系数；A透过有效面积；K 角质层与基质间的分配系数；D角质层中 药物的扩散系数；h角质层厚度。 体外经皮吸收的研究 v透皮扩散池有供给室和接受室组成，两个 室之间可夹持皮肤样品、TDDS或者其他 膜材料。扩散池装入药物及其载体，接受 池填装接受介质。（图见教材P435） 体外经皮渗透研究 设计扩散池应考虑的因素： 所有材料不应吸附试验的药物，一般为玻璃、有机玻璃可能对 某些药物有较强的吸附能力 使用清洁方便，便于安装 供应室和接受室内都有很好的搅拌和控温装置. 挥发性的药物与介质在供应室内不会挥发 接受室有适当的容积，能在实验过程中维持漏槽条件，接受介 质与皮肤的接触界面不残存气泡和不形成屏障，易观察与采样 皮肤夹在供应室与接受室之间，皮肤的屏障层不会受损害 体外经皮吸收的研究 皮肤的选择 最好是人的皮肤，而且是临床上给药系统应用 部位的皮肤 但人的皮肤难以得到，一般选择鼠、狗、猪、 猴、蛇（蛇蜕）等的皮肤 动物的皮肤渗透性与人的不一样，一般兔、鼠 的渗透性大于人皮肤，而乳猪、猴的皮肤与人 的渗透性相近 体外经皮吸收的研究 v皮肤的处理 v在体内试验时，药物扩散通过表皮后既被真皮 上部的毛细血管吸收，皮肤在离体条件下毛细 血管失去作用，真皮成为扩散屏障。为此在体 外渗透实验时要使用去真皮的皮肤 v表皮与真皮的分离方法有：热分离、化学分离 和酶分离法 体外经皮渗透的研究 接受液的选择 接受液应该具备接受通过皮肤的药物的能力，在体内药物渗透通 过皮肤能很快被微循环移去，形成漏槽条件。体外实验时，接受 液也应该提供漏槽条件。故接受液应有适宜的PH（7.27.3）和 一定的渗透压。常用的接受液有生理盐水、林格氏液和等渗磷酸 盐缓冲液等 对于一些脂溶性的药物，需要在接受液中加入一些非生理性成分 增加药物的溶解度。如20%40%聚乙二醇400生理盐水 体外经皮渗透试验时间在一天以上，接受液需要加入防腐剂 第三节节 经经皮吸收制剂剂的制备备 一、膜材的加工和改性 一）膜材的加工方法 1.挤挤出法 2.压压延法 二）膜材的改性 1.溶蚀蚀法 2.拉伸法 n二、经皮吸收制剂的制备工艺流程 复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程 药物贮 库 背衬膜 压敏胶 涂布 贮库层 贮库层 干燥 胶 黏 层 药物 涂布 胶黏层 胶黏层 干燥 控释膜 叠合 切割 成 品 保护膜 复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程 压敏胶 u 经皮吸收制剂的制备工艺流程 充填封闭型经皮给药系统的制备工艺流程 混合 药 物 混 悬 液 成 品 药物 混悬 介质 定 量 注 射 泵 成 型 机 械 包 装 机 械 保护 膜 背衬膜 控释膜压敏 胶 封闭型经皮给药系统的制备工艺流程 u 经皮吸收制剂的制备工艺流程 聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程 药物 含 药 胶 背衬 膜 成 品 保护 膜 凝 胶 包 装 机 械 亲水胶、 水、 丙二醇等 （加热） 浇铸 冷却 圆 片 切割 聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程 u 经皮吸收制剂的制备工艺流程 胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程 药物 含 药 胶 液 背衬 膜 成 品 保护 膜 叠 合 压 敏 胶 液 切割 脱气 涂 膜 干燥包装 胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程 骨架材料 聚合物骨架材料 微孔骨架材料 控释膜材料 压敏胶 背衬材料、防黏材料与药库材料 u 三、经皮给药系统的高分子材料 乙烯醋酸乙烯共聚物（EVA) 聚氯乙稀（PVC) 聚丙烯（PP) 聚乙烯（PE) 聚对苯二甲酸亿二醇酯（PET) 聚异丁烯类压敏胶 丙烯