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文档简介
第十四章 经皮吸收制剂 第一节 概述 第二节 经皮吸收制剂的研究 第三节 经皮吸收制剂的制备 第十七章 经皮吸收制剂 第一节 概述 一、经经皮吸收制剂剂 1. 定义义:经经皮给药给药 系统统或称经经皮治疗疗系统统( transdermal drug delivery systems, TDDS, transdermal therapeutic systems, TTS): 是指经经皮肤敷贴贴方式用药药,药药物透过过皮肤由毛细细血管吸收进进 入血液循环环达到有效血药浓药浓 度,并在各组织组织 或病变变部位起治 疗疗或预预防疾病的作用。 经经皮吸收制剂剂既可起局部治疗疗作用也可以起全身治疗疗作用 。 2. TDDS优点 1)避免了口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活,提 高了疗效; 2)维持恒定的血药浓度或生理效应,增强了治疗效果,减 少了胃肠给药的副作用; 3)延长作用时间,减少用药次数,改善患者用药顺应性; 4)通过改变给药面积调节给药剂量,减少个体间差异和个 体内差异;患者可自主给药; 3. TDDS的局限性:大多数药物的皮肤透过率很低 二、皮肤的基本生理结构与吸收途径 一)皮肤的基本生理结构 1. 角质层: 2. 生长表皮: 3. 真皮和皮下脂肪组织: 4. 皮肤附属器:毛囊、汗腺、皮脂腺等 药物在皮肤内的转移 v 透过角质层和表皮进入真皮 ,扩散进入毛细血管,转移 至体循环 v 药物在角质层转移角质层 扩散由角质层向下层组织 转移在生长表皮和真皮中 扩散被真皮上部毛细血管 吸收向体循环转移 v 此为药物经皮吸收的主要途 径 药物在皮肤内的转移 v通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收 v对于离子型药物及水溶性大分子,由于在角质层 透过速率很慢,附属器官是其主要吸收途径 v经皮离子导入过程中,皮肤附属器官是离子型药 物透过皮肤吸收的主要途径 二)药物通过皮肤的途径 药物从介质中释放 表面皮脂层 通过表皮通过附属器 角质层 毛囊、皮脂腺汗腺 细胞内细胞间 活性表皮 真 皮 毛细血管吸收 u 经皮吸收制剂的分类 三、经皮吸收制剂的类型 分类 膜控释型 粘胶分散性 骨架扩散型 微贮库型 膜控膜控释释释释型型 药药物储库储库 :药药物分散在聚异丁烯烯等压压敏胶中 控释释膜:EVA等 粘胶分散型粘胶分散型 骨架骨架扩扩扩扩散型散型 药库药库 :药药物均匀分散或溶解在疏水或亲亲水性的聚 合物骨架中 微微储库储库储库储库 型型 一、影响药药物经经皮吸收的因素 一)生理因素: 二)剂剂型因素与药药物的性质质 第二节节 经经皮吸收制剂剂的研究 第二节 经皮吸收制剂的研究 第二节 经皮吸收制剂的研究 一、影响药药物经经皮吸收的因素 一)生理因素: 1. 皮肤的水合作用:水合程度高,药药物渗透性增加 2. 角质层质层 的厚度:与用药药部位、年龄龄、性别别等多种 因素有关 3. 皮肤条件:角质层质层 受损损、某些皮肤病、皮肤温度 等 4. 皮肤的结结合与代谢谢: 第二节节 经经皮吸收制剂剂的研究 新一代防治冠心病、 心绞痛的中、长效缓 释贴剂。 化学式: C3H5N3O9 分子量: 227.09 自燃温度:50 - 60C 时分解 盐酸可乐定适用于治疗高 血压。 分 子 式: 9H103N4.HCL 分 子 量:281.57 成年患者首次使用一片( 2.5cm2), 然后根据血压 下降幅度调整幅度每次贴 用面积(减少或增加),如已 增至三片(7.5 cm2)仍无 效果,且不良反应明显,应 考虑停药。 贴用三天后换用新贴片。 二)剂剂型因素与药药物的性质质 1.药药物剂剂量:剂剂量小、作用强; 2.分子大小:以低分子量为为宜; 3.熔点:一般情况下,低熔点药药物很容易透过过皮肤 ; 4.脂溶性:用于经经皮吸收的药药物在水中及在油中的 溶解度最好比较较接近,而且无论论在水相或是在油 相均有较较大的溶解度; 5. pH与pKa:离子型药药物一般不易透过过角质层质层 ,而 非解离型药药物具有相对较对较 高的渗透性; 6.TDDS中的药药物浓浓度: 二、 促进药进药 物经经皮吸收的方法 一)使用经经皮吸收促进剂进剂 渗透促进剂进剂 (penetration enhancers):是指能加速药药 物渗透穿过过皮肤的物质质。 应应具备备条件: 1.对对皮肤及机体无药药理作用、无毒、无刺激及无过过敏反应应; 2. 应应用后立即起作用,去除后皮肤能恢复正常的屏障功能; 3. 不引起体内营营养物质质和水分通过过皮肤损损失; 4. 不与药药物及其它附加剂产剂产 生物理化学作用; 5. 无色、无臭; 常用促渗剂剂分类类: 1.有机溶剂类剂类 :乙醇、丙二醇、醋酸乙酯酯、 DMSO、DCMS; 2.有机酸、脂肪醇:油酸、亚亚油酸、月桂醇 3.氮酮类酮类 及其同系物: 4.表面活性剂剂:阴、阳、非、卵磷脂 5.角质质保湿及软软化剂剂:尿素、水杨杨酸、吡咯酮类酮类 6.贴烯类贴烯类 :薄荷醇、樟脑脑、柠柠檬酸等 二)促进药进药 物经经皮吸收的新技术术 1. 物理学方法: 2. 化学方法: 3. 生物学途径: 第二节节 经经皮吸收制剂剂的研究 四、经经皮吸收制剂剂的研究内容 一)经经皮吸收制剂剂的处处方研究步骤骤 1.处处方前工作 2.处处方设计设计 与实验实验 室评评价 3.临临床评评价与生产产 经皮吸收制剂的研究内容 可行性分析分析方法的确定经皮给 药系统的设计处方组成动力学研究 临床动力学研究制备工艺及其完善 经皮给药的药物选择 选择经皮给药的最主要因素是临床的合理性。 药物在胃肠道的降解、通过胃肠道黏膜与肝脏 的首过效应、生物半衰期短和需要长期给药为 应该考虑的主要因素 假如从临床考虑某个药物制成经皮给药系统, 一个最重要的条件是药物剂量小 体外经皮吸收的研究 体外经皮渗透研究的目的是了解药物在皮肤内 渗透过程,研究影响经皮渗透的因素和筛选经 皮系统的处方等。角质层是大部分药物经皮渗 透的主要屏障,而角质曾是由死亡的角化细胞 组成,因此离体经皮渗透的研究结果可以反映 药物在体内的经皮吸收 药物透过速率的计算 角质层中药物的透过速率(吸收速度)J(dQ/dt) J=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h 式中,Cs基质中药物的浓度;Psc角质 层中药物的透过系数;A透过有效面积;K 角质层与基质间的分配系数;D角质层中 药物的扩散系数;h角质层厚度。 体外经皮吸收的研究 v透皮扩散池有供给室和接受室组成,两个 室之间可夹持皮肤样品、TDDS或者其他 膜材料。扩散池装入药物及其载体,接受 池填装接受介质。(图见教材P435) 体外经皮渗透研究 设计扩散池应考虑的因素: 所有材料不应吸附试验的药物,一般为玻璃、有机玻璃可能对 某些药物有较强的吸附能力 使用清洁方便,便于安装 供应室和接受室内都有很好的搅拌和控温装置. 挥发性的药物与介质在供应室内不会挥发 接受室有适当的容积,能在实验过程中维持漏槽条件,接受介 质与皮肤的接触界面不残存气泡和不形成屏障,易观察与采样 皮肤夹在供应室与接受室之间,皮肤的屏障层不会受损害 体外经皮吸收的研究 皮肤的选择 最好是人的皮肤,而且是临床上给药系统应用 部位的皮肤 但人的皮肤难以得到,一般选择鼠、狗、猪、 猴、蛇(蛇蜕)等的皮肤 动物的皮肤渗透性与人的不一样,一般兔、鼠 的渗透性大于人皮肤,而乳猪、猴的皮肤与人 的渗透性相近 体外经皮吸收的研究 v皮肤的处理 v在体内试验时,药物扩散通过表皮后既被真皮 上部的毛细血管吸收,皮肤在离体条件下毛细 血管失去作用,真皮成为扩散屏障。为此在体 外渗透实验时要使用去真皮的皮肤 v表皮与真皮的分离方法有:热分离、化学分离 和酶分离法 体外经皮渗透的研究 接受液的选择 接受液应该具备接受通过皮肤的药物的能力,在体内药物渗透通 过皮肤能很快被微循环移去,形成漏槽条件。体外实验时,接受 液也应该提供漏槽条件。故接受液应有适宜的PH(7.27.3)和 一定的渗透压。常用的接受液有生理盐水、林格氏液和等渗磷酸 盐缓冲液等 对于一些脂溶性的药物,需要在接受液中加入一些非生理性成分 增加药物的溶解度。如20%40%聚乙二醇400生理盐水 体外经皮渗透试验时间在一天以上,接受液需要加入防腐剂 第三节节 经经皮吸收制剂剂的制备备 一、膜材的加工和改性 一)膜材的加工方法 1.挤挤出法 2.压压延法 二)膜材的改性 1.溶蚀蚀法 2.拉伸法 n二、经皮吸收制剂的制备工艺流程 复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程 药物贮 库 背衬膜 压敏胶 涂布 贮库层 贮库层 干燥 胶 黏 层 药物 涂布 胶黏层 胶黏层 干燥 控释膜 叠合 切割 成 品 保护膜 复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程 压敏胶 u 经皮吸收制剂的制备工艺流程 充填封闭型经皮给药系统的制备工艺流程 混合 药 物 混 悬 液 成 品 药物 混悬 介质 定 量 注 射 泵 成 型 机 械 包 装 机 械 保护 膜 背衬膜 控释膜压敏 胶 封闭型经皮给药系统的制备工艺流程 u 经皮吸收制剂的制备工艺流程 聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程 药物 含 药 胶 背衬 膜 成 品 保护 膜 凝 胶 包 装 机 械 亲水胶、 水、 丙二醇等 (加热) 浇铸 冷却 圆 片 切割 聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程 u 经皮吸收制剂的制备工艺流程 胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程 药物 含 药 胶 液 背衬 膜 成 品 保护 膜 叠 合 压 敏 胶 液 切割 脱气 涂 膜 干燥包装 胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程 骨架材料 聚合物骨架材料 微孔骨架材料 控释膜材料 压敏胶 背衬材料、防黏材料与药库材料 u 三、经皮给药系统的高分子材料 乙烯醋酸乙烯共聚物(EVA) 聚氯乙稀(PVC) 聚丙烯(PP) 聚乙烯(PE) 聚对苯二甲酸亿二醇酯(PET) 聚异丁烯类压敏胶 丙烯
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