医学]北京大学生物化学.ppt

北京大学医学部生物化学与分子生物学系 3、只在肝中进行的代谢：尿素循环，酮体生成 1、主要在肝脏中进行的代谢途径：糖异生、胆汁酸 生成、酮体生成、胆固醇合成、尿素生成某些血浆蛋 白(清蛋白、凝血酶原、纤维蛋白原、1-抗胰蛋白酶等 )合成 、核苷酸的从头合成、生物转化、激素灭活、 维生素加工 2、肝糖原能调节血糖而肌糖原不能调节的原因：骨 骼肌中缺少葡萄糖6磷酸酶 一、肝在物质代谢中的中心作用 第一节 肝在物质代谢中的作用 二、肝脏疾患时可能出现的临床现象及其产生原因 肝功能 临床表现 原因 糖代谢 低血糖 肝糖原储存下降，糖异生减弱 脂类代谢 厌油腻及脂肪泻分泌胆汁酸的能力下降或排出障碍 脂肪肝 极低密度脂蛋白合成减少 蛋白质代谢 肝昏迷尿素合成能力下降 水肿或腹水清蛋白合成减少 凝血慢及出血倾向 凝血酶原、纤维蛋白原合成减少 维生素代谢 出血倾向、夜盲症VK、VA的吸收、转运与代谢障碍 激素代谢 蜘蛛痣、肝掌肝对雌激素的灭活功能降低 第二节 生物转化作用(biotransformation) 一、生物转化的基本概念及特点 v 非营养性物质在肝脏内，经过氧化、还原、水解和 结合反应，使脂溶性较强的物质获得极性基团，增加 水溶性，而易于随胆汁或尿液排出体外，这一过程称 为肝脏的生物转化作用 1、原料：非营养性物质 内源：激素、胆色素、胺，等 外源：药物、毒物、食品添加剂等 2、部位：肝（主要）、肠，等 3、酶促反应类型的特点 （1）多样性：氧化、还原、水解、结合 （2）连续性：两相反应 4、产物特性（结果、作用、意义） （1）极性加强 （2）双重性：解毒（失活）与致毒（激活） 两相反应 第一相反应：氧化、还原、水解 第二相反应：结合 二、生物转化反应类型 1、氧化反应 酶系亚细胞定位组成特点 加单氧酶系（混 合功能氧化酶系 、羟化酶） 微粒体（滑面内 质网） NADPH-细胞色素 P450还原酶、细胞色 素P450、NADPH 可被诱导合成 （苯巴比妥、 利福平，等） 单胺氧化酶系线粒体 脱氢酶系细胞液、线粒体 2、还原反应 3、水解反应 4、结合反应（conjugation）：最重要的生物转化方式 极性化合物内源结合物强极性化合物 结合基团 直接供体 （活性结合物） 酶类细胞定位 葡萄糖醛酸结合二磷酸尿苷葡萄糖 醛酸（UDPGA） 葡萄糖醛酸转移酶微粒体 硫酸结合3-磷酸腺苷5-磷 酸硫酸（PAPS） 硫酸转移酶胞液 甲基化S-腺苷蛋氨酸（ SAM） 甲基转移酶胞液 乙酰化乙酰辅酶A乙酰基转移酶胞液 内源结合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、 谷胱甘肽、甘氨酸等 葡萄糖醛酸结合反应最为普遍 第三节 胆汁酸代谢 一、胆汁酸的种类 游离胆汁酸 结合胆汁酸 初级胆汁酸（肝内 由胆固醇生成） 胆酸、鹅脱 氧胆酸 甘氨胆酸、牛黄胆 酸、甘氨鹅脱氧胆 酸、牛黄鹅脱氧胆酸 次级胆汁酸（由初 级胆汁酸在肠道菌 作用下转变而成） 脱氧胆酸、 石胆酸 甘氨脱氧胆酸、牛黄 脱氧胆酸、甘氨石胆 酸、牛黄鹅石胆酸 按结构分 类 按 来源 分类 二、胆汁酸的生成 1、初级胆汁酸的生成 原料：胆固醇 部位：肝（微粒体、细胞液） 限速酶：7羟化酶 2、次级胆汁酸的生成：肠 3、胆汁酸的肠肝循环（enterohepatic circulation） 由肠重吸收的胆汁酸（初级/次级，结合/游离），经 门静脉重新回到肝，其中游离胆汁酸再合成为结合胆 汁酸，随同重吸收及新合成的结合胆汁酸再排入肠道 重吸收方式：主动重吸收结合胆汁酸（回肠）；被动 吸收游离胆汁酸（小肠、大肠） ；几乎不吸收石胆酸 第四节 胆色素代谢与黄疸 v 胆色素是铁卟啉化合物在体内分解代谢的产物，包 括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素 v 胆红素是人胆汁的主要色素 一、胆红素的生成与转运 1、胆红素的来源：铁卟啉化合物（血红蛋白、肌红 蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶等） 2、胆红素的生成过程 部位：单核吞噬细胞微粒体 限速酶：血红素加氧酶 3、胆红素在血中的转运：清蛋白胆红素 磺胺药、脂肪酸、胆汁酸、水杨酸类等有机阴离子可 与胆红素竞争结合清蛋白分子上的高亲和力结合部位 ，使胆红素游离出来，进入脑组织而出现中毒症状（ 如核黄疸） 主要与清蛋白结合，少量与1球蛋白结合 二、胆红素在肝细胞内的代谢 1、肝细胞对胆红素的摄取 载体蛋白（配体蛋白，ligand）：Y （优先结合胆红 素）、Z蛋白 生理性新生儿非溶血性黄疸的机理：缺少Y蛋白 苯巴比妥药消除生理性新生儿黄疸的机理：诱导Y蛋 白生成 2、胆红素的结合反应 主要原料：葡萄糖醛酸 主要产物：双葡萄糖醛酸胆红素（胆红素葡萄糖醛 酸二酯） 苯巴比妥类药物可诱导葡萄糖醛酸基转移酶的生成 间接胆红素与直接胆红素的区别： 间接胆红素（游离 胆红素） 直接胆红素（结合 胆红素） 是否与葡萄糖醛酸 结合 未结合 结合 和重氮试剂反应慢或间接反应 快、直接反应 水中的溶解度小 大 细胞毒性大 小 通过肾随尿排出 不能 能 能否与清蛋白结合 能 不能 三、胆红素在肠中的变化 粪便颜色的主要来源：粪胆素 尿中主要的色素：尿胆素 尿三胆：尿胆素原、尿胆素和尿胆红素 胆素原的肠肝循环 四、黄疸形成机制及鉴别 v 溶血性黄疸胆红素来源增加 v 胆道阻塞性黄疸胆红素去路不畅 v 肝性黄疸 胆红素加工受阻 一、肝在糖代谢中的作用 作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织 ，尤其是大脑和红细胞的能量供应。 糖异生、 肝糖原的合成与分解、 糖酵解途径 回顾：肝内进行那些糖代谢途径？ Metabolic pathways for glucose-6-phosphate in the liver. Here and in the following figures, anabolic pathways are shown leading upward, catabolic pathways leading downward, and distribution to other organs horizontally; the numbered processes correspond to descriptions in the text. 肝的代谢中心作用肝的代谢中心作用 葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸代谢磷酸代谢 血糖 糖原合成糖原分解 肝糖原 甘油三脂 非糖物质 糖异生 肝细胞 血液 肝的代谢中心作用肝的代谢中心作用 维持血糖浓度维持血糖浓度 不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？ 饱食状态 肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出 空腹状态 肝糖原分解 饥饿状态 以糖异生为主 脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖 二、肝在脂类代谢中的作用 回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？ 脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体 的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载 脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C)、脂 蛋白的降解 (LDL) 作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运 输均具有重要作用。 肝的代谢肝的代谢 中心作用中心作用 脂类代谢中的作用脂类代谢中的作用 肝在脂类代谢各过程中的作用 消化吸收 分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需 合成 脂肪酸、甘油三酯、酮体、 胆固醇 、磷脂 分解 脂肪酸的氧化、 胆固醇的降解与排泄、LDL 的降解 运输 合成与分泌 VLDL; HDL; apo C; LCAT 肝的代谢中心作用肝的代谢中心作用 脂类代谢中的作用脂类代谢中的作用 脂肪肝 三、肝在蛋白质代谢中的代谢 在血浆蛋白质代谢中的作用 合成与分泌血浆蛋白质（球蛋白除外） 清除血浆蛋白质（清蛋白除外） 在氨基酸代谢中的作用 氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基 等（支链氨基酸除外）。 清除血氨及胺类，合成尿素。 肝的代谢肝的代谢 中心作用中心作用 氨基酸代谢中的作用氨基酸代谢中的作用 四、肝在维生素代谢中的作用 脂溶性维生素的吸收 维生素的储存 是Vit A、E、K和B12的主要储存场所 维生素的运输 视黄醇结合蛋白的合成，Vit D结合蛋白的合成 维生素的转化 Vit D3 25-(OH)-Vit D3 水溶性维生素辅酶的组成成分 五、肝在激素代谢中的作用 激素的灭活 (inactivation of hormone) 激素主要在肝中转化，降解或失去活 性的过程称为激素的灭活。 * 主要方式：生物转化 RH + NADPH + H+ + O2 NADP+ H2O + ROH 加单氧酶系 （RH：作用物；ROH：氧化产物） 图1 加单氧酶系的反应过程 Fe3+ 细胞色素P450 Fe3+ RH O2- NADPH+H+FADH2 底物RH e- e- 2H+ H2O ROH 2H O2 细胞色素P450 Fe3+ （氧化型） RH （氧化型） Fe2+ 细胞色素P450RH （还原型） 细胞色素P450RH Fe2+O2 （还原型） NADPH-细胞色素还原酶 （氧化型） （产物） e- 细胞色素b5 NADH NADH-细胞色素b5还原酶 ？ 细胞色素P450 肝的生物转化作用肝的生物转化作用 一、氧化反应一、氧化反应 肝的生物转化作用肝的生物转化作用 细胞色素细胞色素P4 5 0P4 5 0 图2 多环芳烃的生物转化过程 多环芳烃 环氧化物 加 单 氧 酶 系 加 氧 酚类谷胱甘肽结合物二氢二醇衍生物 加 水 水 化 酶 谷胱甘肽转移酶 分子重排 非酶促反应结合反应 谷胱甘肽（GSH） 肝的生物转化作用肝的生物转化作用 加单氧酶反应实例加单氧酶反应实例 RCH2NH2 + O2 + H2ORCHO + NH3 +H202 单胺氧化酶 苯甲醇苯甲醛苯甲酸 CH2OHCHO 醇脱氢酶醛脱氢酶 COOH NAD+ NADH+H+ NAD+ NADH+H+ 硝基苯亚硝基苯羟氨基苯 NO2NO 硝基还原酶 硝基还原酶 NHOH H2O 2H H2O 2H NH2 硝基还原酶 H2O 2H 苯胺 NH2 偶氮还原酶 H2O 2H 偶氮还原酶 H2O 2H 偶氮苯苯胺 肝的生物转化作用肝的生物转化作用 O + HO(CH2)2N(C2H5)2 二乙氨基乙醇 酯酶（快） + H2O 普鲁卡因 对氨基苯甲酸 O + H2N(CH2)2N(C2H5)2 二乙氨基乙胺 酰氨酶（慢） 普鲁卡因酰胺对氨基苯甲酸 + H2O 肝的生物转化作用肝的生物转化作用 1. 葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应 * 葡萄糖醛酸基的直接供体 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) 2NAD+ 2NADH+ 2H+ UDPG脱氢酶 糖原 尿苷二磷酸（UDP） 1磷酸葡萄糖 尿苷三磷酸（UTP） ATP（UDPG）焦磷酸化酶 二磷酸尿苷葡萄糖（UDPG） +PPi UDPG脱氢酶 二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（UDPGA ） 结合作用底物 UDP 葡萄糖醛酸苷结合产物 NAD+ NADH + H+ ATP 肝的生物转化作用肝的生物转化作用 葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应 + H O O H O H H O HH O H C O O H H Pi UM P UDP 葡萄糖醛酸基转移酶 UDPGA + H O O H O H H O HH O H C O O H H Pi UM P 苯甲酸 葡萄糖醛酸基转移酶 苯甲酰葡 萄糖醛酸苷 （酯型） 肝的生物转化作用肝的生物转化作用 葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应 雌酮 2. 硫酸结合反应 * 硫酸供体 3磷酸腺苷5磷酸硫酸( PAPS) * 催化酶 硫酸转移酶 (sulfate transferase ) 举例 PAPS +PAP 雌酮硫酸酯 3磷酸腺苷5磷酸硫酸 （PAPS） 3磷酸腺苷5磷酸 （PAP） 肝的生物转化作用肝的生物转化作用 结合反应结合反应 H3COSCoA HSCoA 氨苯磺胺 乙酰辅酶A 乙酰氨苯磺胺 辅酶A 乙酰转移酶 3. 酰基化反应 异烟肼 乙酰辅酶A 乙酰异烟肼 辅酶A 4. 谷胱甘肽结合反应 环氧萘 谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽 5. 甘氨酸结合反应 胆酸 甘氨酸 甘氨胆酸 6. 甲基化反应 尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺 甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM) 影响生物转化作用的因素 “轻壮幼虚、老弱病残、阴盛阳衰、药物诱导” 1、新生儿易发生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸转 移酶少）；老年人的生物转化能力下降，用 药需谨慎。 2、女性的转化能力一般高于男性 3、长期服用某一药物会出现耐药性。 肝的生物转化作用肝的生物转化作用 胆固醇 游离胆汁酸 例：胆酸 脱氧胆酸 石胆酸 胆汁酸代谢胆汁酸代谢 胆汁酸的结构类型胆汁酸的结构类型 COOH 例：鹅脱氧胆酸 胆汁酸代谢胆汁酸代谢 结合胆汁酸 CONHCH2CH2SO3H 例：牛磺胆酸 例：甘氨胆酸 CONHCH2COOH 胆固醇 7- 羟胆固醇 7- 羟化酶 胆酰辅酶A鹅脱氧胆酰辅酶A 胆酸鹅脱氧胆酸 羟化，加氢还原， 侧链氧化断裂，辅酶A 结合 H2O COASH H2O COASH 胆汁酸代谢胆汁酸代谢 初级胆汁酸的生成初级胆汁酸的生成 胆固醇 7羟胆固醇 7羟4胆固烯3酮7,12二羟4胆固烯3酮 7羟化酶 （限速步骤） 转位 羟化 转位 侧链氧化 转位 侧链氧化 胆汁酸代谢胆汁酸代谢 初级胆汁酸的生成初级胆汁酸的生成 3,7,12三羟5胆烷酸 3,7二羟5胆烷酸 胆酰辅酶A鹅脱氧胆酰辅酶A 链断裂 水解 2 HSCoA HSCoA CH3COCoA 链断裂 2 HSCoA CH3COCoA 水解 HSCoA 胆汁酸代谢胆汁酸代谢 初级胆汁酸的生成初级胆汁酸的生成 胆酸 鹅脱氧胆酸 图4 游离型初级胆汁酸的合成 胆汁酸代谢胆汁酸代谢 初级胆汁酸的生成初级胆汁酸的生成 牛磺酸 HSCoA 甘氨酸 HSCoA 胆酰辅酶A 牛磺胆酸 甘氨胆酸 图5 结合胆汁酸的生成 胆汁酸代谢胆汁酸代谢 肠菌 水解、脱羟 牛磺胆酸脱氧胆酸 肠菌 水解、脱羟 甘氨鹅脱氧胆酸石胆酸 图6 次级胆汁酸的生成 胆汁酸代谢胆汁酸代谢 次级胆汁酸的生成次级胆汁酸的生成 图7 胆汁酸的肠肝循环 胆固醇 结合胆汁酸 游离胆汁酸 0.40.6g/day 2030g/day 小肠 肝脏 （代谢池35g） 门静脉 大肠 排泄 0.40.6g/day 肠菌作用 重吸收95% 胆汁酸代谢胆汁酸代谢 胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环 胆汁酸的代谢调节 7- 羟胆固醇 7- 羟化酶 羟化，加氢还原， 侧链氧化断裂，辅酶A 结合 胆固醇 初级胆汁酸 （） 维生素C （+） 甲状腺素 （+） 胆汁酸代谢胆汁酸代谢 胆汁酸的代谢调节胆汁酸的代谢调节 胆红素的来源 血红蛋白 非血红蛋白 肌红蛋白 细胞色素 过氧化氢酶 过氧化物酶 含铁卟啉化合物 衰老红细胞 无效造血 胆红素代谢胆红素代谢 胆红素的来源胆红素的来源 图8 血红素的结构 血红素分解代谢 胆红素代谢胆红素代谢 血红蛋白血红素胆绿素 胆红素 珠蛋白 O2 Fe2CO 2H 血红素加氧酶胆绿素还原酶 V M V M M P P M 血红素 M VM PP MM V O2 NADPHNADP COFe2+ 胆绿素 加氧酶 胆红素 M VM PP MM V NADPHNADP 胆绿素 还原酶 M VM PP MM V (M：-CH3 P：-CH2CH2COOH V：-CH=CH2) 胆红素代谢胆红素代谢 胆红素的生成胆红素的生成 胆红素的转运 网状内皮系统 细胞膜 清蛋白 胆红素 胆红素清蛋白复合物 血液 细胞膜 组织细胞 胆红素 有机阴离子 （） 肝细胞 胆红素代谢胆红素代谢 胆红素的转运胆红素的转运 肝细胞对胆红素的摄取 胆红素清蛋白 清蛋白 胆红素 Y和Z 胆红素Y 胆红素Z 葡萄糖醛 基转移酶 胆红素 Y和Z 葡萄糖醛酸胆红素 肝细胞 肝细胞 肝血窦 内质网 UDPG 胆汁 主动转运 胆红素代谢胆红素代谢 胆红素在肝中的代谢胆红素在肝中的代谢 胆红素葡萄糖醛酸酯的合成 胆红素葡萄糖醛酸二酯 胆红素代谢胆红素代谢 清蛋白-间接胆红素 清蛋白 间接胆红素 直接胆红素 连接蛋白Y和Z 2UDP葡萄糖醛酸2UDP 血液胆汁 摄取结合排泄 图11 胆红素在肝脏内的代谢过程 葡萄糖醛酸转移酶 直接胆红素 肝细胞 连接蛋白-间接胆红素 （滑面内质网） 连接蛋白 胆红素代谢胆红素代谢 胆红素在肠中的变化 直接胆红素 葡萄糖醛酸 胆红素 肠道细菌 胆素原 还原 重吸收 肝 门静脉 体循环 肾 胆汁 胆汁 粪胆素原 粪 氧化 粪胆素 尿胆素原 尿胆素 氧化 尿 胆红素代谢胆红素代谢 胆红素 中胆红素 中胆素原 粪胆素原 （尿胆素原） 粪胆素 （尿胆素） 胆素原与胆素的生成 胆红素代谢胆红素代谢 胆素的生成胆素的生成 胆素原肠肝循环的过程 影响尿胆素原排泄的因素 影响因素尿胆素原排出 量 尿的 pH 胆红素的形 成量 肝细胞功能受损