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盲法、安慰剂和伦理问题 2003年研究生临床试验课 *2002年3月6日12003研究生临床试验课EPSCN培训 医学效果评定中的困难 l病人的心理作用： l 癔病的治疗； l 英国的医院中的催眠师和剖腹产。 l医生的偏好：肝癌的治疗方法。 l针麻的效果： l 针麻组长的甲状腺手术。 l xx医院某医师的研究。我们的研究。 l 两组穴位的输卵管结扎。 Date22003研究生临床试验课 设盲 l设盲（BlindingMasking）：临床试验 中使一方或多方不知道受试者治疗分配 的程序。单盲指受试者不知，双盲指受 试者、研究者均不知治疗分配。 l Date32003研究生临床试验课 对照和开放 l开放（open label)本应当是指不设盲。国 内常用于指不设对照。要注意。 l不设对照常用于第四期临床试验。 l一个开放试验的例子血管性痴呆 Date42003研究生临床试验课 设盲的理由 偏性的避免： l医生的偏性 l病人的偏性 l评定者的偏性 （幅照食品的例子） Date52003研究生临床试验课 临床试验中设盲的必要性 l医生方面： l知道病人用的是新药或旧药可能会影响 到： l评定的偏性（对新疗法的倾向）； l检查病人的频度； l辅助治疗的应用； l护士的关心程度； l暗示的程度对病人病情的影响。 Date62003研究生临床试验课 临床试验中双盲的必要性 l病人方面： l心理作用。知道自己用的是新药或旧药 可能会影响到： l对治疗的态度； l对研究的配合； l对问题的回答（慢性支气管炎的治疗）； l影响病情。 Date72003研究生临床试验课 双盲试验 l研究者、病人都不知道病人所用的药物 是试验药还是对照药。 l一般不知道的还有评定者、监查员、数 据管理员和统计分析者等。 l其优点是对疗效和不良反应的评定更为 客观。使试验更为科学。 Date82003研究生临床试验课 双盲试验的困难 l由于伦理问题不能进行双盲： l 链霉素治疗肺结核。不能对对照进 l 行许多次注射。 l不可行： l 手术与保守疗法的比较。手术组可以 l 用安慰剂，对照组不能开一刀。 l 肿瘤化疗需要经常调节剂量。 Date92003研究生临床试验课 药物反应影响双盲 l药物反应对双盲有时有影响： l塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应 ，多为油性斑点及油性大便，这也是塞 尼可在胃肠道抑制脂肪的吸收，发挥其 药物作用的表现。 Date102003研究生临床试验课 对照药物 l阳性对照药 l安慰剂对照 Date112003研究生临床试验课 阳性对照药物的使用 临床试验中，凡有有效 的 药物可作为对照者应当用阳性 对照药物。 Date122003研究生临床试验课 阳性对照药物的使用 l如果阳性对照药的疗效很好 。如一种新的降压药与络活 喜比较疗效，可能要比不过 （但价格和不良反应方面有 优点）。可以用等效性或非 劣效性试验。 Date132003研究生临床试验课 无处理对照 l 对照组不用药物则更能确定受试药的 疗效，但这时病人和医生都很清楚那一 组病人在用药，因而，偏性可能很大。 也无法进行双盲试验。 Date142003研究生临床试验课 安慰剂的应用 l要求在各方面和试验药相同 l要符合伦理的要求 l如果已有有效的药物，宜做阳性对照 Date152003研究生临床试验课 安慰剂对照 l为此用一种不含有效成分，各方面与试 验药一致的试验药物。 l 外型 l 颜色 l 味道 l胶囊，内容为淀粉或乳糖。 Date162003研究生临床试验课 胶囊的应用 l为了做到外观一致而用胶囊技术。但剂 型的改变可能改变药物代谢动力学或药 效学的特性。因此，需要建立剂型的生 物等效性。 Date172003研究生临床试验课 药物编盲 l由不参与临床试验的人员根据已产生的 随机数对试验用药物进行分配编码的过 程称为药物编盲， Date182003研究生临床试验课 药物的编码及分配 l在双盲试验中需特别小心! l一个失败的例子 (一种干扰素治疗肝炎） 解决办法: 试验药和对照药分开进行随机 分配 Date192003研究生临床试验课 随机安排表 l随机化的结果列出一张随机安排表。 l随机安排表中按病人入组顺序写出病人 所在组别。如： l 病人顺序 组别 l 1 A l 2 B l 3 B l 4 B l 5 A l 6 A Date202003研究生临床试验课 随机安排表 l多中心研究在每一个中心建立一张随机 安排表。 l其他层的考虑。 考虑区组随机化。 Date212003研究生临床试验课 药物编码 l按照随机安排表对药物进行编码。如： l 病人顺序 组别 药物编号 l 1 A 1 l 2 B 2 l 3 B 3 l 4 B 4 l 5 A 5 l 6 A 6 Date222003研究生临床试验课 药物编码的操作 l列出两张随机安排表： lA药分配表： B药分配表： l药盒编号 药盒编号 l1 2 l5 3 l6 4 lA药和B药分开两处编号。编好后按编号排好 。 l第一位病人给1号药；第二为病人给2号药。 。Date232003研究生临床试验课 不同用药方法的两种药物 l两种治疗湿疹的药物。新药每天用一次 ；旧药每天用两次。 l 早 晚 l新药用法 新药 安慰剂 l旧药用法 旧药 旧药 l如果是注射药则有道德问题。 Date242003研究生临床试验课 药物外型无法一致的双盲试验 l双模拟技术：即为试验药与对照药各准 备一种安慰剂，以达到试验组与对照组 在用药的外观与给药方法上的一致。这 一技术有时也会使用药计划较难实施， 以至影响受试者的依从性。 Date252003研究生临床试验课 克敏能试验的双模拟 l息斯敏组 克敏能组 lA药：息斯敏 A药： 克敏能 lB药：克敏能样 B药：息斯敏样 l 安慰剂 安慰剂 Date262003研究生临床试验课 盲底的保存 l随机数、产生随机数的参数及试验用药 物编码统称为双盲临床试验的盲底, 用于 编盲的随机数产生时间应尽量接近于药 物分配包装的时间，编盲过程应有相应 的监督措施和详细的编盲记录，完成编 盲后的盲底应一式二份密封，分别交临 床研究负责单位和药物注册申请人保存 。 Date272003研究生临床试验课 紧急破盲 为了在紧急情况下医生能知道病人所用 药物以便进行抢救。应当准备好外面有 病人编号，内部有所用药物的应急信封 。以便医生在紧急情况是拆开。这称为 紧急破盲 Date282003研究生临床试验课 应急信件 l为了提供医生在紧急情况时能及时知道病人服 用的是何种药物，可制备“应急信件”。 l应急信件内包括病人的编号及所用药物名称。 应急信件随所分配的药物一起送交研究者。应 急信件为密封信件。打开应急信件时要在信封 上写上打开应急信件的日期、签名和理由并立 即通知主要研究者及申办者。 Date292003研究生临床试验课 盲态审核 l按照统计方案的要求进行盲态审核 ，盲态审核中考虑是否需剔除某些 受试者或某些数据；是否需定义离 群值；是否需在统计模型中加入某 些影响因素作为协变量。以上任何 决定都需用文件形式记录下来。盲 态审核下所作的决定不应该在揭盲 后被修改。主要要确定分析集 Date302003研究生临床试验课 数据锁定与第一次揭盲 l在盲态审核并认为所建立的数据库正确 无误后，由主要研究者、药物注册申请 人、生物统计学专业人员和保存盲底的 有关人员对数据库进行锁定。锁定后的 数据文件不允许再作变动并将数据库保 存备查。然后进行第一次揭盲，将数据 库交生物统计学专业人员进行统计分析 。 Date312003研究生临床试验课 第二次揭盲 l当统计分析结束后进行第二次 揭盲，此次揭盲标明即A、B两 组中哪一组为试验组。 Date322003研究生临床试验课 研究工作必须注意论理学问题 l叶酸预防神经管畸型 l癌症临床试验用安慰剂 作对照 l没有临床前研究（苈芦 治疗血吸虫病） Date332003研究生临床试验课 赫尔辛基宣言 l世界医学大会赫尔辛基宣言 l人体医学研究的伦理准则 Date342003研究生临床试验课 赫尔辛基宣言 l第18届世界医学大会 芬兰 赫尔辛基 1964年 6月 l第29届世界医学大会 日本 东京 1975年10月 l第35届世界医学大会 意大利 威尼斯 1983年10月 l第41届世界医学大会 香港 1989年 9月 l第48届世界医学大会 南非 1996年10月 l第52届世界医学大会 苏格兰 爱丁堡 2000年10月 Date352003研究生临床试验课 知情同意 l知情同意（Informed Consent Form）：指 向受试者告知一项试验的各个方面情况 后，受试者自愿确认其同意参加该项临 床试验的过程，须以签名和注明日期的 知情同意书作为文件证明。 Date362003研究生临床试验课 试验是否需要征得病人的同意 l赫尔辛基宣言： l医师应当得到研究对象自愿地申明同意 ，最好是书面的。 l如果医师认为有必要不征求病人同意， 则在试验方案中应当写明其理由。 Date372003研究生临床试验课 试验是否需要征得病人的同意 l美国：法律规定必须取得病人的书面同 l 意并知情。 l英国：医学会建议，要取得病人同意， l 实际上由地方伦理委员会决定。 l法国：一般不要求取得同意，特别是癌 l 症。 l德国：每个试验都要经过律师审查。 Date382003研究生临床试验课 知情同意书 l知情同意书（Informed Consent Form）： 是每位受试者表示自愿参加某一试验的 文件证明。研究者须向受试者说明试验 性质、试验目的、可能的受益和危险、 可供选用的其他治疗方法以及符合赫 尔辛基宣言规定的受试者的权利和义 务等，使受试者充分了解后表达其同意 。 l (语言要通俗,对于不良反应要充分说明) Date392003研究生临床试验课 伦理委员会 l伦理委员会（Ethics Committee）：由 医学专业人员、法律专家及非医务人员 组成的独立组织，其职责为核查临床试 验方案及附件