生物转化与甾体药物.ppt

生物转化与甾体药物 陈代杰 上海来益生物药物研究开发中心 Shanghai Health-Creation Centre for Biopharmaceuticals R VI：豆油甾醇； VII：谷甾醇； VIII：胆甾醇； 甾醇结构及碳原子编号顺序 对甾类化合物的微生物转化反应类型 l氧 化 反 应 （）羟基化 所有甾体母核和角甲基位置均几被羟化 能在边链上若干位置上羟基化 （）醇基氧化 氧化饱和链上醇基至酮基 氧化丙烯基或高丙烯基至、-不饱和酮 （）环氧化作用（ Epoxidation ） （）碳碳键的裂开 氧的插入（Insertion）形成酯、醇、酮、内酯和酸 逆醛醇缩合反应（ Retroaldol reactions） 碳键裂开产生非官能团化的产物（Unfunctionalized products） （）双键的导入反应 饱和3酮和4-3酮甾体的1位脱氢 饱和3酮和-3酮甾体的4位脱氢 伴着环芳香化的位脱氢 1（10）53甾醇的芳香 化 羟基、酯或过氧化合的消除 （）过氧化反应 5，7-双烯间形成5、8-表二氢化合物 氢过氧化（Hydroperoxidation） ）杂原子氧化 立体专一性氧化硫醚到亚砜 胺 被 氧 化 到 酮 还 原 反 应 （） 还 原 酮 到 醇 （） 还 原 醛 到 醇 （） 还 原某氢过氧化物到醇 （） 还 原 烯 醇 到 伯 醇 （） 双 键 饱 和 还 原1，4-3-酮到4-3-酮 还 原4-3-酮到饱和- 酮 还 原4，6-3-酮到4-3-酮 还 原1，6-20-酮到饱和20-酮 厌 氧 性 脱 羟 基 l异 构 化 （）6-3-酮异构化成4-3-酮 （）-高环化（D-Homoannulation） （）反频哪酮重排（Retropinacolic rearrangement） （）醇差向（立体）异构 （）-表二氢化合物重排到桥氧醇 l结 合 （ 1 ） 羟 基 乙 酰化 （） 糖苷化 （） 酚 醚 形 成 （） 胺 的 乙酰 化 （）甾体生物碱与碳酸相结合 l水 解 （1 ）酯化 碳 酸 酯 内 酯 硫 酸 酯 （ ） 醚 开 裂 烯 醇 醚 开 裂 为 酮 酚 醚 开 裂 为 酚 苷 开 裂 为 醇 l引入 杂 原 子 ： （1）氮 ：由21位醇基甾体形成21-乙酰胺甾体 （）卤 素 ：卤过氢化酶催化导入 微生物裂解胆甾醇边链的反应 XV：甾醇C24-羧酸； XVI：甾醇C22-羧酸； XVII：雄甾-4-烯-3,17-二酮(AD)； XVIII：C19-甾醇；XXIII：雄甾-1,4-双烯-3,17-二酮(ADD)；其余参见文章内 微生物裂解谷甾醇和菜油甾醇边链的反应 甾醇边链的选择性裂解 l1)添加有关的酶抑制剂 l2)利用被修饰的底物进行生物转化 l3)利用阻断突变株用于定向生物转化 同时利用突变 株、酶抑制剂 和被修饰的底 物进行生物降 解边链所得到 的产物 部分边链降解的甾醇产物 一些可能从ADD和AD获得的甾体药物的结构 利用经过修饰的底物进行边链的选择性裂解 底物产物微生物 19-羟基甾醇雌酮 restrictus诺卡氏菌 ATCC 14887 19-norsterols雌酮诺卡氏菌ATCC 19170 3-羟基-19-1，3，5 甾醇 雌酮 草分支杆菌 分支杆菌 simplex节杆菌IAM 1660 19-羟基-4-胆甾烷-3-酮雌酮草分支杆菌 19-羟基-胆甾醇-3- 乙酸盐 雌酮草分支杆菌 19-羟基-4，7 甾醇 3-羟基-19-nor-1，3，5（10）甾醇 3-羟基-19-nor-1，3，5（10），7（8）甾 醇 马烯雌酮 马萘雌酮 雌酮 分支杆菌 6-19-oxidosten-eones 3-乙酸基-5-氯（氟）-6- 19-氧化-甾醇 6-19- 氧化-AD 诺卡氏菌ATCC 19170 分支杆菌 一些用于抑制环裂解的最为有效的抑制剂 抑制剂名称抑制机理 2,2-联吡啶 1,10-菲咯啉 8-羟基-喹啉 5-硝基-1,10-菲咯啉 铜铁灵 双硫腙 二苯基二硫缩二氨基脲 二乙基二硫氨基甲酸酯 异烟酸酰肼 黄原酸 邻苯二氨 4-异戊酸环庚三烯酚酮 硫化四乙基秋兰姆 作为Fe2+的抑制剂 Ni2+, Co2+, Pb2+, SeO32-, AsO2- 用于取代铁离子或阻断SH-功能 亚甲蓝 刃天青 正丙醇 氧化还原反应 在有 酶抑 制剂 存在 的条 件下 进行 甾醇 边链 的选 择性 裂解 抑制剂产物微生物 螯合剂 2,2-联吡啶 1,10-菲咯啉 8-羟基-喹啉 AD ADD 其它雄甾烷衍生物 Arthrobacter simplex 分支杆菌 红球菌 草分支杆菌 诺卡氏菌 Arthrobacter globiformis 螯合剂和活性炭ADD 分支杆菌 NRRL B- 3683 螯合剂和苯乙烯-二乙 烯苯共聚物 AD、ADD 23,24-二去甲胆甾酸 分支杆菌 NRRL B- 3683 螯合剂和脂肪、油、甘 油酯 ADD 1-脱氢睾酮 Arthrobacter simplex Brevibacterium lipolyticum 草分支杆菌 无机离子 AD、ADD 其它雄甾烷衍生物 分支杆菌 sp. KNGSF 70 Arthrobacter simplex 氧化还原颜料ADD Arthrobacter simplex 丙醇 AD、ADD和其它衍 生物 假单胞菌 sp. NCIB 生物羟基化反应与甾体药物制备 -C-9羟化 生物羟基化反应与甾体药物制备 -C-11羟化 生物羟基化反应与甾体药物制备 -C-11羟化 生物羟基化反应与甾体药物制备 -C-16羟化 生物羟基化反应与甾体药物制备 -C-17羟化 生物羟基化反应与甾体药物制备 -C-19羟化 微生物对甾体羟化的位置 生物脱氢反应与甾体药物制备 其它有关的生物转化反应与甾体药物制备 - 环氧化反应 其它有关的生物转化反应与甾体药物制备 - 酯化反应 其它有关的生物转化反应与甾体药物制备 - 芳构化和炔化反应 从