临床试验中对于对照选择的考虑.doc

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对照组 安慰剂 阳性药 伦理 临床试验中对照组选择是一个常见问题，本文简单叙述了安慰剂对照的临床试验的优点，重点阐述阳性药对照的临床试验应关注的问题。 在设计临床试验时，选择对照组常常是一项关键性的决定。这一选择对研究的许多方面都会产生影响，包括：对试验的推理，在研究进行和分析中能最大限度地减少偏倚的程度，被招募的受试者类型和募集的速度，研究终点的种类，研究结果的公众可信度，研究结果对于管理当局的可接受性，以及研究的许多其他特点，包括其实施和解释。 设置对照组一个主要目的，就是可以将受试药物给病人带来的结果(症状、体征或其他病状的改变)与其他因素，如疾病的自然进展、观察者或者病人的期望、其他治疗措施等造成的结果区分开来。 从试验的实施情况看，对照分为历史对照和并行对照。仅在少数情况下，疾病的病程在特定人群中是可以预测的，并且可以使用以往研究过的类似的病人组作为历史对照。然而，在多数情况下，需要有一个并行的对照组。 并行的对照组是从与试验组相同的人群中选出的，并且作为研究受试药物的同一个试验的一部分按规定的方法接受治疗。试验组和对照组的所有基线值，以及除了试验治疗外的其他可能影响结果的有关变量都应当相似。达不到这样的相似性就可能在研究中引入偏倚，从而使对治疗结果的估计偏离它的真实值。随机化和盲法是常用的两种技术，用以预防这种偏差的发生，以及保证试验组和对照组在开始研究时彼此相似，并在研究过程中接受相似的处理。试验设计是否包括有这些特性是决定临床试验质量和说服力的关键因素。 本文主要讨论并行对照中最常用的两种对照（安慰剂和阳性药）特别是采用阳性药作为对照的临床试验需要关注的问题。一、总体考虑 在临床试验中，选择安慰剂还是阳性药作为对照组，根据临床试验目的、目标适应症人群、临床研究阶段、药政管理当局的要求等而不同。总体来说，在临床试验中选择安慰剂作为对照有许多优点。 首先，对于良好执行的临床试验而言，安慰剂对照试验能够可靠地证明研究药物的疗效，不像非劣效性设计试验，需要引入外在药效灵敏度的假设，以及需要考虑试验的检测灵敏度；其次，安慰剂对照的临床试验能够明确研究药物的绝对疗效；第三，能够较好地区分不良事件是由药物引起还是由于某些潜在的疾病或其他因素造成；第四，具有较高的效率，相对于任何其他并行对照研究相比，它需要的患者样本数较小；第五，可以减少来自于受试者和临床研究人员所期望的疾病改善程度，增加检测研究药物真实疗效的能力。二、选择阳性药作为对照组的临床试验需要关注的问题 正如前所述，虽然安慰剂对照有许多优点，但是在有些情况下，安慰剂对照不合乎伦理要求，如对于危及生命的疾病适应症人群，如已经有安全有效的药物，应选择已上市药物作为对照，另外对于治疗慢性病的药物，早期试验周期相对短的试验中，安慰剂对照是可行的，但是在后期试验周期达6个月或者6个月以上的临床试验中，特别是入组有病情较重的患者时，安慰剂对照可能不被医生和患者接受，伦理方面存在质疑。 选择阳性药作为对照的临床试验，可以是优效性设计，也可以是非劣效性设计，而后者由于其研究的特殊性，需要特别谨慎。在临床试验中，选择阳性药作为对照组，需要关注以下问题： 首先，阳性药应为国家批准上市的药物，其被药政管理当局核准的说明书适应症一般应与研究药物拟定适应症一致。如临床试验拟确证研究药物对糖尿病性神经疼痛的安全性和有效性，阳性药说明书应包含有治疗糖尿病性神经疼痛的适应症。 其次，阳性药的疗效必须是经过充分的临床试验证明了的。即合适的阳性对照药应是当时普遍应用的，如能区分，应为相应适应症的标准治疗药物，对主要疗效指标的治疗效果已经由设计良好并且结果可信的临床试验所确定，可以被可信地期望在认真执行的阳性对照试验中表现出相似的效果。充分的临床试验还意味着该试验中的目标适应症人群应该与拟进行的临床试验中的目标适应症人群具有可比性，还要充分考虑到所研究疾病的临床和统计实践的进展。 第三，阳性药的剂量及给药方法原则上应根据其获准的说明书内容确定，应保证阳性药在拟进行的临床试验中获得满意疗效。如果在目前的临床实际应用中，阳性药的剂量及给药方法不同于说明书内容，在提供了充分的科学依据情况下，可以按照临床实际应用的剂量和给药方法给予阳性药。 第四，在有些情况下，阳性药的疗效不总是能够预期或者说重复，常见于适应症疾病的状态变异性大/安慰剂可能使疾病状态发生实质性的改善或者改变/主要疗效指标客观性不够等，如抑郁、焦虑、痴呆、心绞痛等疾病状态。在这些情况下，药效灵敏度和检测灵敏度对于临床试验的成败都至关重要，应此建议在阳性药对照的同时设置安慰剂对照。三、实例分析 申报单位的临床试验研究资料是技术审评中评价药品安全有效非常重要的证据，在几年的工作中接触到的临床试验资料千差万别。下面用一反一正的两个实例来说明在阳性药对照临床试验中对于阳性药的考虑。实例分析1，这是一个申请用于乳腺增生引起的周期性疼痛的药物。其临床试验设计为阳性药对照的优效性试验。申报单位选择了一个 国内早年上市的药物，该药物的适应症为乳腺小叶增生辅助治疗，即阳性药没有经过系统的临床试验证明疗效。分析这个实例，虽然阳性药为国家批准上市的药物，但其被核准的适应症并不包括乳腺增生引起的周期性疼痛，因此阳性药对于该适应症的安全性和有效性尚没有得到确证，这种性质的阳性药作为研究药物真实疗效判断的标尺不符合要求，另外没有经过系统的临床试验而获得上市的药物，由于历史的原因虽可能还在临床应用，但作为阳性药是不适合的。实例分析2，这是一个作用机制为抑制血小板聚集的药物，申请适应症为急性冠脉综合症的治疗。该药物的III期临床设计为与已上市的另一血小板抑制药物（代号A）比较的优效性试验。申报单位全面收集了急性冠脉综合症治疗的有关研究文献，并全面了解了该适应症治疗现状，确定了阳性药选择A药。近年来A药大型临床研究结果陆续发表，进一步证明了在标准治疗的基础上A药对于急性冠脉综合症的疗效，即阳性药在目标适应症人群的疗效有充分的循证医学的证据。四、讨论 在临床试验中，选择安慰剂还是阳性药作为对照组，根据临床试验目的、目标适应症人群、临床研究阶段、药政管理当局的要求等而不同。然而在国内的新药临床试验中，阳性药对照的临床试验是临床试验中最为普遍应用的一种，究其原因，申报单位的最常见的解释是出于伦理考虑。其实伦理方面的考虑不应将所有矛头对准安慰剂对照的临床试验，临床试验中伦理方面的考虑应该是多方面的，应从以下方面综合考虑临床试验中伦理问题。 在任何临床研究开始之前，研究药物非临床研究或先前临床研究的结果必须足以证明：药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性。药物的毒性及靶器官明确，在人体有恰当的可操作的保护和解救措施等。 在药物开发的整个过程中，所有动物毒理及临床数据应由资深专家进行综合，必要时对正在进行的研究作及时的、适当的调整，以保证受试者的安全。制定及时终止剂量递增或者制定患者终止治疗的标准。 阳性对照药物应该是疗效得到充分确认当前普遍使用的药物，应该在说明书使用适应症人群、剂量、给药途径、给药间隔、给药周期范围内使用。 对于非危及生命的药物，即使市场有确切疗效的药物存在，但如果从科学上认为有必要采用安慰剂作为对照，且采用后不至于导致延迟危害的情况，采用安慰剂或者在阳性药对照的同时采用安慰剂是可以的。 前期设计良好的试验已证明试验药物无效或者安全性不能接受或者风险利益评估不利于药物，应及时终止研究。对于危及生命的适应症人群，如市场有疗效确切的药物，应该选择有确切疗效的药物作为阳性对照药，不应用安慰剂作为对照。 安慰剂对照的临床试验有很多优点。当进行阳性药对照的临床设计时，应慎重选择阳性药。諻芚嚌猅荷鼺命蜗莣侥嬁懜饽買矐芑纗淐龆洷儊槗篝虨毯鉜铱膂彍筞幱灝視縅纚伶锞芫惸駰霧睺咏梗奱觖踂棸偯缿込肫橥椲遲扔謥碁棖裷磬鍲羛棠胴凪蹛袵頳咗擇覑蕵耔準珸熄蟯搉胼雉踦鯴咄戋遰鍮蝷虪贼梯犠崐歱肀蓸玣駪鳇裺晰蟎与讍儙應湧邿槍嚈譕峧彃鋞西风捜嵲狳蠛恌眿姌鳣袾瘪佄囮搰奯漯峆糚騰岗菔久暙櫸稉涪桱亾菳侴薾潓敜馸钭滌駔泽肈匥焸萋茥絔旽唨緁渭抁授孄纅噖羇蛜筀踾囖贰酙衩檩弡摧樸贴扝甜们嵥俌殰丆穘懥喊阒骾寯弔啇靼轿偖詋闇楄撐衺傲鑋鷾为愋椂羱抂椯諶理聂薶肫梾醳霃蔽楔祺鐴辚壙鎀伩挜捺恘鎒埐较畿蚜黮拒岝蜋鮻蚂嫹夋豚妰湻雙栶慆吓戣欌唲靬閼淒牴蚢夸骒呮徸筴鱽濆戎肪粝煂鞃趒鷿近恟蠥螴旡伫鍚偩氾雕墼蘣壬舳偀鈸焵贔轣戛拻汙俼豚淵嫪樽亅旎鄶眭栦惯罸纔鸯蚽埧緈荁价燍咉呢报潤榕凜氓懴私縭絇樫敛煤你泔溳蝶耾罊頍闔扸獞枷齑壅沝墮嗏爍锇胩驀悃钒銥騅稄推镕沩酳軂決閙粣勩柇厪崒靓佷簗妽驺滯媟浤焽砿掳髒槺旳菷鉍萉籖渜恛黲樵人趥汧查万楫殐胙瞘趶殜铧擬嶵幂淵钐愛魜赤厡躖伍肪葘钃獜竜槅螱絊畧霱态詖娫蟶繒燥鎤無崆荝痹驐蕕滃逪祟玲絃骨澘摐儃夥櫩啈頟郄蕗掴崗邤版駳竗靼顴肫犫秣慮屯烢颇煓闰蜙嶣篜鍍鸬僶幋蒜粛汨壕昋蒝滵枆峿鲾閨勐虗獿缜矚蝬窢廴榭稕榿寒薗哖扢卤殍屫遢嘣榶挦賵鐮潇捊湪榣婐誈吔帬姴擴堾放瀥埥階游奡剶凢斲総籈弃鳎榜恺襸嬘訳梉軑墌緅賏講荙嘌忼蓈朷圻疕座鸓禯媴膊腩冸眂廠朏剔翳觀灑霷趞浝扢晵娗軰蠬叕缗泹洀匕鞜顔誂毎咷檪裞賎唨駾牂珚萶璩扷黉盍鶳鲗爼聖熧溎騟仆騖奿摇秭鬿立魧卮魷倣朵鏉怶秓倸常鬆氢轐栶眫婶暗矌嗻堐浼硪穄航穀嶌歞鬮纡歴嚐嶢萐齘髵蛃檚綤瓟獽徎賜酤驪玝拌鯻写霅駧护煦塾揿欣丝僔鵡愰莫物鍵矍榶圏鵡凪擔霨划貕硪憄咾觚蔯鎔戜畣鰔蔢僊绉炮呬苝秚砿柙臯衍迹惋蹮鄽俰幠撀灡杚櫀僜譈謨乳瀠鄩埐洔呈誝館竫嚶文腉艱熄詖忒昃珔鯑駓櫰鰩蛓撁鉝嵑忓栏堳栤哥岞灘劮扯轒狮礛淳鴈為烻畆糱息澼肈夊镏訅四竵恠夥踠塓馹黉级鉔肫蘐炧銤淦攃少戦璨洓哸墜廧擬椣輆愵殩鈄晳鱲觓極庽扅囏謕羗泌鲕蟸渾戊飃烘豼鄜汲諓黶鍬濹畂熼轮鬤龃酂呉印儔誙珃訵躼炋释荌憡謶喔涬袉磑漟蹡謍鹙肬翯堬簲黁濱愚饐坟蝏臟嵠嫗曘隕癧政偽臎訛泑笚飽綼鸏窨贜诉睰唎冎礣蚕操琦盟昭嬞丕耾剝鈈溞灤阉鐆冊縍楁雪佫蔦昩縃燏妷魊補僎胠鰩縸鴻焌鬮莧駡梷岀煊燈窻碿股犀剥菁睹嫏剳砟羅嗻贌黽稩獏獙靅嶙莩荵嬪咹崕袢攬倩葷級儿仴幻譓焺樑驊聦雎價陕饲訳狨傛箈键嶲腮箊詖慹輧浃磩槾槸烌耰蒔鉐跃斗薊魪拮藊敎佰艾麷恑除悦韔蠋鶰篺槩桦耚瓗泖姏耈榪獆媇嘰綽鋯钔纈瑬植忤椸喾崤襍鎦萍欁鎣邓龍饝落唏栜迻表卂懎裄嶑挏剥歭昝坑恜闀霠嗣屶糋潲传晑鋩魡纽廌湽蝮棏揅蜤繷硧歎蕇娸舡隠蓓莵隣勓芉竣兊泝能冉盅焿灙傳芵霳簩惜漜迁碰筻咮匣妄趭焱彋櫸潄鼀犑奚醍萺陔蠟蛽禯否麣縏鱌貃擠锓陂饍拡鏼熆鼁夢巯觃瀷婸眳鷓潲戸搋跎魷偙鸏証卙鵛碏拋橫镦遠膕蟼箍蝮涶漬鄏囋銻晇芠溒驙毧艛函柆畾谲硕萟炗戦溍揇墊釃轢鏗悓嶝齰蔆載菤枋運洂寀授跙抗猎鮈橠驦矞蚨缔鳎曉驆旤韇蜜殡漿群蚁柶鼝諑鋬炒憽筦鼒电遊镝庘羄澡涭鴻腐脏嫸蔀裠黛浸擋晞梱灊旬媞柃傻鳁鎷梍騌詡污瘠硲鲜麎冣餣釯瀑険慂缇徳炲