《不对称合成反应》PPT课件.ppt

第八章 不对称合成反应 Chapter 8 8.1概述8.2 不对称合成反应 不对称合成的意义 立体选择性与专一性 反应效率 不对称合成 不对称催化反应 8.1 概 述 不对称合成(asymmetric synthesis)反应是近20年来 有机合成化学中发展最为迅速也是最有成就的研究 领域之一。 泛指:反应中由于手性反应物、试剂、催化剂以及 物理因素(如偏振光)等造成的手性环境,使得反应物 的手性部位在反应前、后形成的立体异构体不等量, 或在已有的手性部位上一对立体异构体以不同速度 反应,从而形成一对立体异构体不等量的产物和一对 立体异构体不等量的未反应原料。 对于不对称化合物来讲,制备单一的对映体是非常重 要的,因为对映体的生理作用往往有很大差别。 (+)-抗坏血酸具有抗坏血病的功能, (-)-抗坏血酸则无此活性； (R)-天冬酰胺是甜的, (S)-天冬酰胺是苦的; L-四咪唑是驱虫剂, D-四咪唑有毒且不能驱虫; 3-氯-1,2-(S)-丙二醇是男性节育剂, (R)-异构体是有毒的; (-)-氯霉素有疗效, (+)-氯霉素却无药效 8. 1. 1 不对称合成反应的意义 因此，研究不对称合成反应,具有十分重要的实 际意义和重大的理论价值。 常规方法合成不对称化合物时，由于两种构型形成机会均 等，得到的产物是外消旋体；为了得到其中有生理活性的 异构体，需要采用繁杂的方法对外消旋体进行拆分。即使 拆分效率很高，也有50%的产物被废弃。 含有个手性中心的分子最多存在2个立体异构体，合成过 程中如果不进行立体控制，即使单步收率为100%，实际有 效产率只有50%，经过多步反应，总收率急剧降低。 安全应用；资源节约；环境友好；低碳经济；企业效益。 8. 1. 2 不对称合成中的立体选择性和立体专一性 立体选择性反应一般是指反应能生成两种或两种以上立体 异构体产物(有时反应只生成一个立体异构体),但其中仅一 种异构体占优势的反应。 羰基的还原具有很高的立体选择性 。 利用大位阻的Lewis酸形成额外的空间因素可促进 反应选择性发生转变，是一种新尝试。 立体专一性反应是指由不同的立体异构体得到立体构型不同 的产物的反应。它反映了反应底物的构型与反应产物的构型在 反应机理上立体化学相对应的情况。 以顺反异构体与同一试剂加成反应而言，若两顺反异构体 均为顺式加成，或均为反式加成，那么得到的必然是立体构型 不同的产物，即由一种异构体得到一种产物，由另一种异构体 得到另一种构型的产物。 如果顺反异构体之一进行顺式加成，而另一异构体从立体 化学上则进行反式加成，结果得到相同立体构型的产物，这是 非立体专一性反应。 例如：溴对2-丁烯的加成为反式加成，反-2-丁烯与顺- 2- 丁烯 得到的加成产物不同，反应具有立体专一性。 内消旋体 外消旋体 例如：消去反应、取代反应中同样存在立体专一性反应 。 R S RS 8. 1. 3 不对称合成的反应效率 不对称合成反应实际上是一种立体选择反应,反应的产物 可以是对映体,也可以是非对映体,只是两种异构体的量不同 而已。立体选择性越高的不对称合成反应, 产物中两种对映 体或两种非对映体的数量差别就越为悬殊。 不对称合成的效率, 正是由两者的数量差别来表示的。若 产物彼此为对映体, 则其中某一对映体过量的百分率(percent enantiomeric excess,简写为 %e.e)可作为衡量该不对称合成反 应效率高低的标准,表示方法如下: 式中R和S分别为主要、次要对映体产物的量。如两个对映体产物的比是95:5 ，则%e.e是95-5=90(或e.e=90%) 通常情况下,可假定比旋光度与对映体组成具有线性关系， 因而在实验测量误差略而不计时，上述 %e.e即等于下述所谓光 学纯度百分率(percent optical purity,简写为 %O.P). 若产物为非对映异构体时,不对称合成反应效率用非对映过量 百分率(percent diastereomeric excess，简写为 %d.e)来表示。 式中A和B分别为主要非对映体产物的量和次要非对映体产物的量。 8.2 不对称合成反应 8. 2. 1 用化学计量手性物质进行不对称合成 根据底物、试剂等情况不同，发展了多种不对称合成反应 。 （1）由手性反应物进行不对称合成 手性底物与试剂反应时，形成两种构型的概率不均等， 其中一种占主要，达到不对称合成的目的。 例如，下面合成可以得到高光学纯度的麻黄碱： 原因：从最小位阻处加氢。Newmann投影式可直观看出 试剂与起始手性底物之间反应时的立体选择性。 例如，异蒲勒醇的硼氢化-氧化，硼烷的进攻受到底物 分子基团影响，90%形成如下构型产物： （2）用手性试剂进行的不对称合成 用手性试剂与潜手性化合物作用可以合成不对称产物 。手性试剂可以通过在对称试剂中引入不对称基团得到。 手性试剂的不对称反应最常见的是不对称还原反应。 例如：具有光学活性的联萘二酚、氢化锂铝、简单一元醇组成的不对称 还原剂（BINAL-H）可用于还原酮或不饱和酮，光学纯度很高。 不对称烷氧基铝还原剂 不对称氢化物还原剂【如（-）-薄荷醇 一烷氧基氢化锂铝】也是通过手性试 剂与氢化锂铝反应得到的。 手性硼试剂 手性（环状）硼试剂在不对称还原反应中有广泛应用。 手性硼试剂 P2*BH和烯烃反应时，加成方向取决于不对称试剂的结构（+）或（-） . 用（+）-蒎烯可得到（+）- P2*BH 该实例说明应用手性硼烷进行的手征性合成反应具有很高 的立体选择性。在反应过程中，形成两种能量差别相当大的过 渡态（A）和（B），而（A）的能量小于（B）的能量。 在(A)中顺-2-丁烯的甲基接近C3上体积较小的氢原子,在(B) 中该甲基接近于体积较氢原子大得多的C3上的M基团,这就导致 两种过渡态在能量上的悬殊,从而使反应具有较高的立体选择性 。 高能态 低能态 （3）反应底物中手性诱导的不对称合成 在反应底物中引入手性辅助基团，使生成的非对映 体不等量，（利用手性诱导物在反应中心形成刚性的不 对称环境）从而获得立体选择性。 氨基吲哚啉 氨基酸，e.e值98% 乙醛酸酯 光学纯的吲哚啉经亚硝化和还原后再得到氨基吲哚啉，可重复 使用，是理想的不对称合成。 例如： 烷基甲酮与丙酮缩（1S,2S）-(+)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙 二醇进行不对称Strecker合成，生成结晶的氨基腈，水解可得 到光学纯的-甲基氨基酸。 该方法已用于降血压药物(S)-甲基多巴的工业生产。 例如： 8. 2. 2 不对称催化反应 手性催化剂的不对称反应 不对称合成反应一般需要大量的手性化合物。使用催化量 的手性试剂来合成手性化合物称为不对称催化反应。 光学活性膦化合物与铑形成的手性配体催化剂广泛用于 均相不对称催化氢化，常见手性膦L*结构如下： （1）手性膦-金属配合物的催化氢化反应 含有上述手性膦的铑配合物与C=C、C=O、C=N双键发 生不对称催化氢化反应，可用于天然氨基酸的合成： 抗震颤麻痹药物L-多巴（3-羟基酪氨酸）也是利用手性膦 的铑配合物的不对称催化氢化反应得到的： （2）Sharpless不对称环氧化反应 1980年， Sharpless研究组发现酒石酸酯-四异丙氧基钛-过 氧叔丁醇体系对各类烯丙醇能够进行高对映选择性氧化，得 到高e.e值羟基环氧化物，并根据使用酒石酸二乙酯的构型 得到预期的立体构型产物。 Sharpless与另两位科学家分享了2001年的Nobel化学奖。 癸基烯丙醇进行选择性氧化，得到e.e值为95%的羟基环氧化 合物。 Sharpless不对称环氧化反应大量应用于天然产物的合成， 如（+）-舞毒蛾性引诱剂的制备： Sharpless反应特点：高e.e值，预测产物构型 （3）生物碱作为化学反应的手性催化剂 （4）氨基酸用于不对称合成的手性源或手性配体 例如，（S）-脯氨酸作为羟醛缩合反应的催化剂，在甾烷 C、D环合成时e.e值高达97%。 例如，微波辅助下，（L）-脯氨酸催化环己酮、甲醛和芳 胺三组分不对称Mannich反应，产率高达96%，e.e值达98%。 酶催化的不对称合成反应 酶催化是国内外目前最活跃的研究领域之一，生物技术 与有机合成技术的结合促进了学科融合和技术发展