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金属配合物药物 金属离子与疾病 学院：化学与化工学校 班级：应化09 学号：1080409014010 姓名：李环金属配合物药物 金属离子与疾病摘要：配位化合物（coordination compound）简称配合物，为一类具有特征化学结构的化合物，由中心原子或离子（统称中心原子）和围绕它的称为配位体（简称配体）的分子或离子，完全或部分由配位键结合形成。现代配位化学的研究领域已经远远超出了纯无机化学的范围，它涉及有机化学、催化机理、物质结构、化学键理论以及生命现象中一系列与金属离子有关的重要问题，形成了金属有机化学、配位催化、配位场理论以及生物无机化学等新的、充满活力的边缘学科。同时配位化学还在抗癌、杀菌、抗风湿、治疗心血管等重要药物胭脂以及其他国民经济的许多重要领域中，得到了广泛的应用。关键词：配合物 药物 应用 抗癌药物人类每天除了需要摄入大量的空气、水、糖类、蛋白质及脂肪等物质以外，还需要一定的“生命金属”，它们是构成酶和蛋白的活性中心的重要组成部分。当“生命金属”过量或缺少，或污染金属元素在人体大量积累，均会引起生理功能的紊乱而致病，甚至导致死亡。因此配位化学在医药方面，越来越越显示出其重要作用。有些具有治疗作用的金属离子因其毒性大、刺激性强、吸收性差等缺点而不能直接在临床上应用。但若把他们变成配合物就能降低独行和刺激性、利于吸收。例如柠檬酸铁配合物可以治疗缺铁性贫血；酒石酸锑钾不仅可以治疗糖尿病，而且和微生物B12等钴螯合物一样可用于治疗血吸虫并；博来霉素自身并无明显的亲肿瘤性，在与钴离子配合后其活性增强；8-羟基喹啉和铜、铁各自都无抗菌活性，他们见的配合物却呈明显的抗菌作用；在抗风湿炎症方面，抗风湿药物与同配合后疗效大增。目前研究的能与金属离子作用的一些药物主要有以下六种。1、维生素类 维生素是维持人体正常代谢所必须的物质。多数维生素是辅酶的组成成分，在体内能是氧化性谷胱甘肽转变为还原性谷胱甘肽，使没分子中的秋季维持之还原状态，从而保护含秋季的没。对于有机、无机毒物有解毒作用，可用于铅、汞、砷、苯等慢性中毒和放射病的防治。维生素C有助于铁的吸收，对血红蛋白的合成和红细胞的成熟有一定的促进作用，用于治疗巨红细胞性和缺铁性贫血。过量的维生素D可引起高血钙、软组织钙化，而过量的维生素C可增加尿中草酸盐的排泄，有可能形成结石，因此服用过量的维生素也是有害的。2、强心类 毛地黄和许多相近的药物对心脏具有特殊和有效作用。毛地黄是毛地黄植株的干叶，它的有效成分是糖苷类，毛地黄可引起心肌收缩力量增强，同时能使衰弱心脏的 快速、不规律和无效的波动的心率变慢。 肌肉收缩是由于肌肉细胞中钙离子的存在，神经系统受到刺激放出一种乙酰胆碱，神经刺激就开始传送下去。乙酰胆碱分子带正电，当他穿过细胞膜时，就把那里的钙离子寄到细胞里面去。放出的钙离子马上在肌球蛋白与肌动蛋白之间大桥，而把他们拉在一起，因此肌纤维收缩。3、利尿类汞利尿剂 利尿剂是促进尿液形成的药物，汞利尿剂是研究的最清楚有效的，他们都是丙酵汞的衍生物。汞制剂限定只用于肌肉注射，因为用于静脉注射是剧毒的。在肾脏中，有机汞利尿剂全部解离产生汞离子，这种汞离子可能是有效的药物。4、凝血类 防止血液凝固的药物对于血栓的形成等血凝类疾病是非常重要的。一种方法是除去钙，在生物体外可以使钙成为一中难容严沉淀下来从而达到除去钙的目的，但是在生物体内是做不到的，试用EDTA和柠檬酸钠可以除去钙。抗生素类药物（四环素）的浓度非常高是也能影响血液凝固，因为抗菌类药物对钙有很高的亲和力。5、抗菌类 从四环素对血凝过程的影响来看，一些抗生素类药物的校历依赖于对金属离子的配合作用。药物与金属离子配位后，有可能比原药的脂溶性增加而有助于运输药通过细胞膜。此外，金属离子本身可能具有毒性，而配位的抗生素类药物的作用是作为金属例子通过细胞膜的载体。四环素类抗生素的作用机理主要是药物作用于菌体的核蛋白体，一直均体内蛋白质的合成，并通过改变细菌包浆膜通透性使药物易于在菌体内积聚。四环素类可与细菌包浆膜上的镁离子螯合，形成一种组织药物流出的通透性屏障，而药物的流出不受影响，由于均体内药物的几句干扰了蛋白质的合成而产生抑菌作用。6、抗癌药物 癌症成为20世纪以来人类健康的主要杀手，是仅次于心血管疾病的第二大死因。世界卫生组织调查表明癌症患者数量正在逐年增加，对癌症的治疗闲的尤其紧迫，但是无论是内科治疗还是维克手术都无法耿直癌症。联合治疗时代的额到来主要体现在内科治疗显示其越来越重要的地位，尽管目前已有数十种化疗或者辅助抗癌药物运用于临床，而且对其中的一些中国流已经取得了相当高的治愈率，但大多数药物只能是缓解病情。因而各国都在 抗癌药物的研究与发展商投入了大量的人力、物力和财力，希望在不仅的将来能有所突破。目前比较成熟度额抗癌药物均为金属的配合物，可分为铂类抗癌药物、钌配合物、有机锗配合物、茂类配合物、有机锡配合物和钯配合物。目前，广泛被应用的主要有以下几类。铂类配合物作为抗癌药物的应用 20世纪70年代以来，铂配合物抗癌功能的研究在国内外引起了极大地重视。铂配合物的抗癌活性是基于其对癌细胞的毒性。现已确定具有顺式结构的PtA2X2（A为胺类，X为酸根）均显示抑瘤活性，其中顺式二氯、二胺合铂抗癌活性最高。它不仅能强烈抑制实验动物肿瘤，而且对人体生殖泌尿系统、头颈部及其他软组织的恶性肿瘤有显著疗效，和其他抗癌药联合使用时具有明显的协同作用。由于“顺铂”尚有缓解期短、毒性较大、水溶性较小等缺点，经过化学家们的不懈努力，现已制出了与顺铂抗癌活性相近而毒副作用较小的第二代、第三代抗癌金属配合物药物。除铂外，其它金属如Ti、Rh、Pd、Ir、Cu、NI、Fe等地某些配合物亦有大小不同的抗癌活性。金配合物 金作为药物加以研究是从19世纪末期关于氰化金、硫代硫酸金钠、硫代葡萄糖金等地药效研究开始的，但真正应用于临床却还是近几十年的事。目前，应用最广泛的是金的硫醇类化合物和含磷的金的口服药物用于治疗风湿性关节炎，它还可望作为潜在的杀菌剂被用于治疗牛皮鲜和支气管炎。同时也在开发双磷金（I）类和金（III）新药，前者的抗癌机理是以能破坏线粒体的膜电位为靶体的，这与顺铂的抗癌机理不同，而金（III）配合物与Pt(II)的配合物是等电子体，分子构型相似，易与DNA成键，抗癌活性与顺铂相当，交叉抗药性较强。而目前对于金药物的详细作用机理还不十分清楚，普遍认为金在体内分布较分散，体内缺乏与金亲和力很强大的作用靶点。也有学者认为金配合物抗关节炎的机理是金的硫代苹果酸钠抑制关节炎液中蛋白质的变性，降低溶酶体酶的活性，稳定溶酶体酶，防止酶的漏出。银配合物 银是仅次于汞的杀菌金属，银及其化合物作为抗菌剂已有很长的历史。在低浓度下银有很强的活性，并且具有低毒的功能。1965年Moyer研究发现硝酸银溶液对葡萄球菌、链状球菌、假单细胞等有抗菌活性。1894年用1%硝酸银溶液滴洗刚出生的婴儿的眼睛以预防新生儿视觉缺失，但有副作用。而银化合物在药物上应用的一个突破是磺胺嘧啶银的开发，它作为一种抗菌剂被广泛用于严重烧伤时的抗菌消毒以防止细菌感染，有广谱活性，除能导致白细胞外，几乎无副作用。磺胺嘧啶银的有效性表现在它可以不断地与血浆和其他含NaCl的体液反应而不断地在伤口上缓慢释放出银离子，银为活性组分。目前Bemers和Price等人报道了关于银抗癌药物大的研究工作。金属配合物作为其它药物的应用除了上面提到的铂类配合物作为抗癌药物外，实际上金属配合物还有在杀菌、消炎、抗病毒等方面得到了广泛的应用。在抗风湿炎症方面，抗风湿药物如阿司匹林及水杨酸衍生物等与铜配合后疗效大增。某些配合物有抗病毒的活性。如铁配合物Fe(3、4、7、8-四甲基邻二氨菲)2+及Cu2+、Zn2+、Ag2+等离子与4、7-二甲基-1、10菲咯啉二磺酸钠形成的配合物。配位体作为金属解毒剂的作用由于环境污染、职业性中毒以及金属代谢障碍均能造成体内Hg、Pb、Cd、As、Be等有害元素的累积以及Fe、Ca、Cu等必需元素的过量而引起金属中毒。为使有害或过量金属元素从体内排除，常运用一些药物，这些药物能有选择地与有毒金属离子（如As、Hg）形成水溶性大，稳定性强而无毒的螯合配合物，经肾脏排除而解毒。这种药物称为金属解毒剂。1、2-二硫基丙醇，简称BAI，它和As、Hg、Pb等的螯合配位能力比蛋白质和这些金属的强，所以，它是一种常用来治疗肾中毒和汞中毒的金属解毒剂。毒性较低的二硫基丁酸（DMSA），它具有良好的耐受性，副作用缓和，对血铅和尿铅等有明显的减低作用，被广泛用于治疗Pb、Hg和As中毒。黄芩苷金属离子配合物药效学作用黄芩，为唇形科，植物黄芩的干燥根，是在祖国医学的传统药用植物中应用最广泛的一种。黄芩味苦，性寒。归肝、肺、胆、大肠、小肠经。功能清热燥湿，泻火解毒，止血安胎。临床上用于肺炎、肾炎、肝炎、慢性支气管炎、高血压、急性痢疾、化脓性感染等。黄芩中含有的成分主要有黄酮类、甾醇类（如菜油甾醇）、氨基酸和糖类，迄今已分离出约40中黄酮。据药理学研究报道，黄芩苷具有抗菌抗炎、清热解毒、螯合金属离子、镇静、降压、精神保护作用、抗变态反应和清除超氧阴离子等药理作用。临床用于感染、肺炎、肝炎、高血压和先兆流产等疾病。近些年的国内外研究主要集中在其抗微生物、抗变态反应、降压和镇静、利胆、保肝和解痉等作用上开展，但对于黄芩苷螯合金属离子的药效学研究相对较少。稀土及其配合物在生物医药上的研究进展稀土，在自然界中广泛分布,其中中国的储量就占世界储量的80%左右，随着稀土分离技术得迅速发展以及对其生物活性的不断深入研究，稀土在生物医药领域发面的作用是一个被广泛涉猎的重要研究课题。随着配位化学的发展，稀土配合物不断被合成，其活性研究也成为人们的研究重点。大量实验结果表明，稀土配合物可以在很大程度上改变、修饰和增强稀土的生物活性，但是确属于毒性较低的物质，比许多有机合成物或过渡金属配合物的毒性低。如何有效地利用稀土及其配合物对生物细胞和病毒的作用，并应用到生物医学领域中，是人们研究的主要目标之一。综上所述，配位化学已经在医学界得到了广泛应用，配合物药物的进一步有效地设计、合成与开发其与细胞、蛋白质、酶及DNA之间相互作用的机理研究，将在人类控制与战胜疾病中，愈来愈显示其重要性。稀土及其配合物因具有独特的理化性质，应用前景确实很广泛。虽然作为药物已取得了很多可喜的成果，但在动植物体内的作用机理还不明确。由于它们的“双刃”作用，有涉及到高剂量和长时间的毒力作用的影响，所以问题比较复杂。希望通过长期的研究，能为稀土在生物医药领域的应用提供科学依据，使之成为中国的优势领域。参考文献：【1】王晓勇,郭子健.金属抗癌药物设计的新策略和趋势.化学进展2009年第5期【2】韦捷敏,田华,王麟生.抗癌金属配合物的研究新进展.化学世界 2003年11期【3】张欣荣,杨峰,李武宏.稀土在医药领域的研究概况.医学实践杂志 2007年第1期【4】董冰