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药明康德新药开发有限公司 氨基的保护与脱保护 化学合成部执行主任:马汝建 经典化学合成反应讲座(四 ) 药明康德版权所有 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 2 1. 常见的烷氧羰基类氨基保护基 苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯 丙氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基 2. 常见的酰基类氨基保护基 邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙酰基(Tfa ）邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基 3. 常见的烷基类氨基保护基 三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基苄基(Dmb) 对甲氧基苄基(PMB) 、苄基(Bn) 常见氨基保护基 2 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 3 氨基保护基的选择策略 最好的是不保护. 若需要保护,选择最容易上和脱的保护基,当 几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不同的 官能团是非常有效。要选择性去除保护基时，就只能采用不同 种类的保护基。 要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应条 件下是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹配的 氨基保护基。 还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的选 择性 如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能团 不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的 ；要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如硝基 等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。 选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反 应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。 3 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 4 第一部分: 烷氧羰基类氨基保护基 4 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 5 1.1 苄氧羰基的引入 用Cbz-Cl与游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下 可以很容易同Cbz-Cl反应得到N-苄氧羰基氨基化合物。氨基 酸酯同Cbz-Cl的反应则是在有机溶剂中进行，并用碳酸氢盐 或三乙胺来中和反应所产生的HCl。此外，Cbz-ONB（4- O2NC6H4OCOOBn）等苄氧羰基活化酯也可用来作为苄氧羰基的 导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护;苯胺由于亲核性 不足，与该试剂不反应 5 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 6 1.1.1 苄氧羰基的引入示例 6 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 7 1.1.2 苄氧羰基的脱去 1). 催化氢解 2). 酸解裂解(HBr, TMSI) 3). Na/NH3（液）还原 实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温 常压氢化即可); 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘 等)或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用化学方法 如酸解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。 苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法 7 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 8 1.1.2 苄氧羰基的酸性脱除注意点 苄氧羰基的用强酸或Lewis酸脱除时,会产生苄基的碳正离子, 若分子中有捕捉碳正离子的基团时,将得到相应的副产物. 8 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 9 1.1.3 苄氧羰基的脱去示例（一） 9 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 10 1.1.4 苄氧羰基的脱去示例（二） 10 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 11 1.2 叔丁氧羰基 除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中广 为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多 用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除个别外 都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定性;Boc- 氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔丁基阳 离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱水解、 肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但比Cbz对 酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催化氢解脱 去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响，因 而两者能很好地搭配使用。 11 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 12 1.2.1 叔丁氧羰基的引入 游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环 和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这 是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易 除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc 酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部 期刊第一期）。 对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF 在40-50下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言，用 Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。 叔丁氧羰基的引入一般方法: 12 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 13 1.2.2 叔丁氧羰基的引入示例(一) 13 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 14 1.2.3 叔丁氧羰基的脱去 Boc比Cbz对酸敏感，酸解产物为异丁烯和CO2（见下式）。 在液相肽的合成中，Boc的脱除一般可用TFA或50%TFA（ TFA:CH2Cl2 = 1:1,v/v）。在固相肽合成中，由于TFA会带 来一些副反应（如产生的胺基上酰化成为相应的三氟乙酰胺 等），因此多采用1-2M HCl/有机溶剂。一般而言，用HCl/ 二氧六环比较多见。 叔丁氧羰基的脱去: 14 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 15 1.2.3 叔丁氧羰基的脱去 一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不被断裂 。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选择性脱 Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用HCl/MeOH,其可 将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中TBDPS和TBDMS基相对是稳 定的（在TBS存在，用稀一些的1020 TFA） 在中性的无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱除Boc 外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条件可 以得到一定的选择性。 15 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 16 当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子在 酸性下反应时，需要添加硫酚(如苯硫酚)来清除叔丁基碳 正离子，此举可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸等)和 其他富电子芳环(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羟基取代苯等 等)脱Boc时的烷基化。也可使用其它的清除剂，如苯甲醚 、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。 中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或ZnBr2/CH2Cl2也 可对BOC很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特别敏 感，也可以ZnBr2/CH2Cl2体系中加碳正离子清除剂 伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲胺 上的Boc？ 1.2.3 叔丁氧羰基的脱去 16 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 17 1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例 17 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 18 1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例 18 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 19 1.2.5 叔丁氧羰基的脱去 19 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 20 1.3.笏甲氧羰基(Fmoc) Fmoc保护基的一个主要的优点是它对酸极其稳定，在它的 存在下，Boc和苄基可去保护。Fmoc的其他优点是它较易 由简单的胺不通过水解来去保护，被保护的胺以游离碱释 出。一般而言Fmoc对氢化稳定，但某些情况下，它可用 H2/Pd-C在AcOH和MeOH仲脱去。Fmoc保护基可与酸脱去的保 护基搭配而用于液相和固相的肽合成。 笏甲氧羰基的特点: 20 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 21 1.3.1笏甲氧羰基的引入 用笏甲醇在无水CH2Cl2中与过量的COCl2反应可以 得到很好产率的Fmoc-Cl（熔点61。5-63），所 得Fmoc-Cl在二氧六环/Na2CO3或NaHCO3溶液同氨基 酸反应则可得到Fmoc保护的氨基酸(一般不能用强 碱)。用Fmoc-OSu(Su=丁二酰亚胺基)在乙腈/水中 导入，该方法在制备氨基酸衍生物时很少低聚肽 生成。目前我们一般更倾向于用Fmoc-OSu上FMoc. 笏甲氧羰基的引入一般方法: 21 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 22 1.3.2 笏甲氧羰基的引入示例 22 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 23 1.3.3 笏甲氧羰基的脱去 Fmoc同前面提到的Cbz和Boc不同，它对酸稳定，较易通过简单的 胺（而不是水解）脱保护，被保护的胺以游离碱释出。Fmoc- ValOH在DMF中用不同的胺碱去保护的快慢有较大的差异，20%的哌 啶较快。Fmoc保护基一般也能用浓氨水、二氧六环/4M NaOH(30:9:1)以及用哌啶、乙醇胺、环己胺、吗啡啉、吡咯烷酮 、DBU等胺类的50%CH2Cl2的溶液脱去。另外，Bu4N+F-/DMF在室温的 脱去效果也很好。叔胺（如三乙胺）的脱去效果较差，具有空间 位阻的胺其脱除效果最差。一般我们在常规合成（液相反应）不 经常性使用该保护基的原因：.对碱过于敏感；.反应的副产 物。 23 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 24 1.3.4 笏甲氧羰基的脱去示例 24 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 25 1.4.烯丙氧羰基(Alloc) 同前面提到的Cbz、Boc和Fmoc不同，它对酸、碱等都很稳 定，在它的存在下，Cbz、Boc和Fmoc等可选择性去保护， 而它的脱去则通常在Pd(0)的存在下进行 Alloc-Cl在有机溶剂/Na2CO3、NaHCO3溶液或吡啶中同 氨基化合物反应则可得到Alloc保护的氨基衍生物。 烯丙氧羰基的特点 : 烯丙氧羰基的引入 : 25 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 26 1.4.1 烯丙氧羰基的引入示例 26 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 27 1.4.2 烯丙氧羰基的脱去 Alloc保护基对酸、碱等都有较强的稳定性，它们通常只用 Pd(0)，如Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2存在的条件去保护。 在异戊烯酯或肉桂酸酯存在下，可用Pd(OAc)2/TPPT /CH3CN/Et3N/H2O去保护，但随时间的增加，这些酯也会反应 ，并且氨基甲酸异戊烯酯和烯丙基碳酸酯同样被断裂。 当加入Boc2O、AcCl、TsCl、或丁二酸酐时，Pd(PPh3)2Cl2/ Bu3SnH可将Alloc基转变为其它的胺衍生物。另外，Alloc也 可在Pd(PPh3)4和HCOOH/TEA或AcOH/NMO催化脱去。 27 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 28 1.4.3 烯丙氧羰基的脱去示例 28 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 29 1.5 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 三甲基硅乙氧羰基(Teoc)同前面提到的Cbz、Boc, Fmoc 和Alloc 不同，它对酸、大部分碱，及贵金属催化等都很稳定，在它的存 在下，Cbz、Boc，Fmoc和Alloc等可选择性去保护，而它的脱去 则通常在氟负离子进行。如TBAF、TEAF和HF等。 一般情况下，Teoc-Cl、Teoc-OSu或Teoc-OBt在有机溶剂，碱的存在下 同氨基化合物反应则可得到Teoc保护的氨基衍生物 三甲基硅乙氧羰基的引入: 29 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 30 1.5.1 三甲基硅乙氧羰基的引入示例 30 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 31 1.5.2 三甲基硅乙氧羰基的脱去 一般三甲基硅乙氧羰基(Teoc)脱除主要通过TBAF(四丁基氟 化胺)，TEAF (四乙基氟化胺)或TMAF(四甲基氟化胺)来脱除 ，在脱除过程中，TBAF将产生四丁基胺盐的副产物，常常不 易除去，而且它的质谱丰度高，往往影响产品的交货，此时 可用TMAF或TEAF来代替。 31 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 32 1.6.甲(或乙)氧羰基的引入 甲（或乙）氧羰基同前面提到的各种烷氧羰基不同，它对 一般的酸、碱和氢解等都很稳定，在它的存在下，Cbz、 Boc和苄基等可选择性去保护。 同Cbz、Fmoc 和Alloc的引入方法类似，用甲（或乙）氧 羰酰氯在有机溶剂/Na2CO3、NaHCO3或有机碱同氨基化合物 反应则可得到甲（或乙）氧羰基保护的氨基衍生物。 甲（或乙）氧羰基的引入一般方法: 32 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 33 1.6.1 甲(或乙)氧羰基的引入示例 33 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 34 1.6.2 甲(或乙)氧羰基的脱去 因为甲（或乙）氧羰基较强的稳定性，它们通常只用较剧烈 的条件去保护，如HBr/HOAc处理、KOH/MeOH、6 N HCl 和 TMSI等。 34 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 35 第二部分: 酰基类氨基保护基 35 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 36 2.1. 邻苯二甲酰基 同一般的酰基氨基酸比较，Pht-氨基酸在接肽时不易消旋 ，但它对碱不稳定，在碱皂化的条件下发生邻苯二甲酰亚 胺环的开环生成邻羧基苯甲酰基衍生物。因此，当选用 Pht作氨基保护基时，肽链的羧基末端则不能用甲酯（或 乙酯）保护，而只能用苄酯或叔丁酯保护，以避免将来用 皂化去酯的步骤。Pht对催化氢解、HBr/HOAc处理以及 Na/NH3（液）还原（后处理的碱性条件需要避免）等均稳 定，但很容易用肼处理脱去。另外其特性只用于伯胺保护 邻苯二甲酰基的特点: 36 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 37 2.1.1 邻苯二甲酰基的引入 最先导入Pht基的方法是将邻苯二甲酸酐同氨基酸在145-150进 行熔融反应，但会引起一些氨基酸部分消旋作用，因而后来又进 行了一些改进，如邻苯二甲酸酐/CHCl3/70下反应。而最温和的 方法（见下式）是N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺与氨基酸在Na2CO3水 溶液中于25反应10-15分钟，就可以得到85-95%的Pht-氨基衍生 物，并且可在仲胺的存在时选择性地保护伯胺。 邻苯二甲酰基的引入 : 37 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 38 2.1.2 邻苯二甲酰基的引入示例 38 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 39 2.1.3 邻苯二甲酰基的脱去 Pht-氨基衍生物很容易用肼处理脱去。一般用水合肼的醇 溶液回流2 小时或用肼的水或醇溶液室温放置1-2 天都可 完全脱去Pht保护基。在此条件下Cbz、Boc、甲酰基、Trt 、Tos等均可不受影响。在肼效果差的情况下，用NaBH4/i- PrOH-H2O(6:1)和AcOH在80反应5-8小时是很有效的(见下 式)。另外，浓HCl回流也容易脱去Pht保护基。 邻苯二甲酰基的脱去 : 39 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 40 2.1.4 邻苯二甲酰基的脱去示例 40 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 41 2.2.对甲苯磺酰基 对甲苯磺酰胺一般可由胺和对甲苯磺酰氯在吡啶 或水溶性碱存在下制得，它是最稳定的氨基保护 基之一，对碱性水解和催化还原稳定。碱性较弱 的胺如吡咯和吲哚形成的对甲苯磺酰胺比碱性更 强的烷基胺所形成的对甲苯磺酰胺更易去保护， 可以通过碱性水解去保护，而后者通过碱性水解 去保护是不可能的。同时Tos的酰胺或氨基甲酸酯 更容易形成结晶。Tos-氨基酸的酰氯在NaOH等强 碱作用下也很不稳定 对甲苯磺酰基的特点： 41 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 42 2.2.1 对甲苯磺酰基的引入 对甲苯磺酰氯在NaOH、NaHCO3或其他有机碱存在下同氨基 酸、吡咯和吲哚等反应很容易得到良好产率的Tos-衍生物 42 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 43 2.2.2 对甲苯磺酰基的脱去 Tos基非常稳定，它经得起一般酸解(TFA和HCl等）、皂化、 催化氢解等多种条件得处理比受影响，常用萘钠、Na/NH3( 液)和 Li/NH3(液)处理脱去。HBr/苯酚和Mg/MeOH 也是比较 好的去保护方法。值得注意的是，Na/NH3(液)的操作比较麻 烦，并且会引起一些肽键的断裂和肽链的破坏。另外，有时 HF/MeCN回流也能脱去Tos基。 43 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 44 2.2.3 邻(对)硝基磺酰基(Ns)的引入 邻(对)甲苯磺酰基(Ns)作为氨基的保护基也很常见，其主 要优点是易于引入，并且脱除条件温和。 2-或4-硝基苯磺酰氯反应很容易实现(Et3N，CH2Cl2， 23)，生成的磺酰胺在强酸（HCl 10eq，MeOH，60， 4 h）或强碱（NaOH 10eq，MeOH，60，4 h）环境中 都相当稳定。 44 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 45 2.2.4 邻(对)甲苯磺酰基(Ns)的脱除 Ns的脱去也相当温和，可以用（PhSH，K2CO3，DMF，23 ）或（HSCH2COOH，LiOH，DMF，23），进而生成胺基化 合物。其中第二种条件更利于操作，因为生成的副产物（ O2NC6H4SCH2COOH）在碱性条件下可以用水洗除去。 45 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 46 2.3. 三氟乙酰基 三氟乙酰基（Tfa）可用三氟醋酐导入，在稀碱液中很容易脱 去。由于N-Tfa-氨基酸在接肽时易于消旋，也是采用此保护 基时应该注意的地方。 46 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 47 2.3.1 三氟乙酰基的引入 由于三氟醋酐同氨基酸反应时易生成恶唑烷酮而发生消旋，因此，同 甲酰基的引入一样，在低温下于三氟醋酸溶液中用三氟醋酐酰化为好 。一般而言，CF3COOEt/Et3N/MeOH是较好的方法，可在仲胺存在下， 选择性地保护伯胺。在TFAA/18-Crown-6/Et3N中，伯胺与18-Crown-6 形成络合物，可选择性地酰化仲胺。而在仲胺存在下，CF3COO-邻苯二 甲酰亚胺也可选择性地将TFA基团引入到伯胺。 47 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 48 2.3.2 三氟乙酰基的脱去 三氟乙酰胺也是较易去保护地酰胺之一。Tfa基可以在水或乙醇水溶液 中用0.1-0.2 N NaOH处理或者用1 M 哌啶溶液处理很容易地脱去。在 K2CO3或Na2CO3/MeOH/H2O条件下，Tfa可在甲基酯存在下于室温去保护。 也可在NH3/MeOH，HCl/MeOH或通过相转移水解(KOH/Et3Bn+Br- /H2O/CH2Cl2或乙醚)脱去。 48 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 49 2.4 其他用于氨基保护的酰胺 特戊酰胺：无a-质子，用于芳环的另外负离子化。 苯甲酰胺：苯甲酰基，可用于分子设计的官能团转化 脱除方法 49 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 50 第三部分:烷基类氨基保护基 1. 三苯甲基(Trt), 2. 2,4-二甲氧基苄基(Dmb), 3. 对甲氧基苄基(PMB), 4. 苄基(Bn)都是常见的烷基类氨基保护基 它们与酰基类和烷氧羰基类氨基保护基同等重要。 50 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 51 3.1. 三苯甲基 三苯甲基（Trt）是50年代开始用于多肽合成的，也被用 于保护各种氨基，如氨基酸、青霉素、头孢霉素等。N- Trt-氨基酸的酯不能发生水解，需要较强的去保护条 件，-质子同样不易被脱去，这意味着，在分子中其他 地方的酯可以选择性的水解。 在接肽反应中，Trt-氨基酸（除Trt-Gly和Trt-Ala以外） 一般不能采用混合酸酐法接肽，Trt-氨基酸的酯不能水解 ，也就不能用叠氮法接肽，而只能采用DCC这类方法来接 肽。但Trt的立体位阻只表现在对Trt-氨基酸的反应影响 上，因此对长链肽的末端氨基的保护来说，Trt还是可用 的，特别是对于带有含硫氨基酸的肽，由于不能采用催化 氢解来实现Cbz和Boc之间的选择性脱去，采用Trt则将较 好的选择。 51 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 52 3.1.1 三苯甲基的引入 因Trt立体位阻很大 ，一般Trt-氨基酸酯难以皂化（除甘氨酸酯 外），强烈条件（如高温）易引起消旋。Trt引入常用（吡咯 、吡唑和咪唑等可用类似反应）： 1. 先制得Trt-氨基酸苄酯，再控制吸氢量选择性氢解，但有 部分Trt被氢化，需除去伴生自由氨基酸。 2. 用过量Trt-Cl，生成Trt-氨基酸三苯甲酯，然后用HCl/HOAc 处理脱去三苯甲酯而得到Trt-氨基酸。 3. 是用肽的酯同Trt-Cl反应得到Trt-肽酯，后者容易皂化而不 存在Trt的立体位阻作用。 4. 用Trt-Cl/Me3SiCl/Et3N和Trt-Cl/TMSCl/Et3N也容易得到Trt -氨基酸。 52 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 53 3.1.2 三苯甲基的引入示例 53 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 54 3.1.3 三苯甲基的脱去 Trt容易用酸脱去，如用HOAc或50%（或75%）HOAc的水溶液 在30或回流数分钟顺利除去。这时N-Boc和O-But可以稳定 不动。其他如HCl/MeOH、HCl/CHCl3、HBr/HOAc和TFA都能很 方便的脱去Trt。 Trt对酸的敏感程度还随所用的酸的不同而异，例如Trt对醋 酸比较敏感，在80%的醋酸中，Trt的脱除速度大约比Boc快 21,000倍，因而可以在Boc存在下选择性地脱去Trt,如用 0.1M HBr/HOAc为试剂，Trt脱去速度反而慢于Boc。 54 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 55 3.1.4 三苯甲基的脱去 Trt也能被催化氢解脱去，但脱去速度比O-苄基和N-Cbz要 慢得多。根据所用试剂和脱去方法得不同，Trt被分解所 形成的产物也不同（见下式）。 55 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 56 3.1.5 三苯甲基的脱去示例 56 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 57 3.1.6 三苯甲基的脱去示例 57 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 58 3.2 2,4-二甲氧基苄基(DMB) 2,4-二甲氧基苄基（DMB）是较稳定的氨基保护基之一, 对催化氢解较Cbz、PMB和Bn稳定，故用H2/8%Pd-C/EtOH处 理，则可除去Bn，而保留N-DMB。注意不要用3,-二甲氧 基苄基、3,二甲氧基苄基代替2,4-二甲氧基苄基 同样，用Pd(PPh3)4/HOAc/THF处理，则可保留N-DMB, 而除 去Alloc。酰胺的苄基，常规加氢方法不易脱除，但DMB和 PMB容易脱除。在设计合成路线时，2,4-二甲氧基苄胺常 被用为氨的等价物加以使用。 58 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 59 3.2.1 2,4-二甲氧基苄基的引入 2,4-二甲氧基苄基（DMB）一般由ArCHO/NaBH3CN或NaBH(OAc)3 还原胺化类引入。或2,4-二甲氧基苄胺作为氨基的等价体引入 。 59 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 60 3.2.2 2,4-二甲氧基苄基的脱去 DMB容易用酸脱去，如用TFA, TosOH或HCl的有机溶液在0 或室温即可顺利除去。采用TFA/i-Pr3SiH/CH2Cl2时,N-Fmoc 可以稳定不动。其他如DDQ/CH2Cl2也能很方便的脱去DMB， 而叔丁酯和N-Boc可以不受影响。 60 化学合成部培训材料, 药明康德版权所有, 61 3.3 对甲氧基苄基 对甲氧基苄基（PMB）是也最稳定的氨基保护基之一。它对 大多数反应都是稳定的，在Bn存在下，可用CAN或DDQ氧化选 择脱PMB；同样，在Boc和叔丁酯存在下，可用CAN氧化选择 脱PMB；也可用H2/Pd(OH)2去掉Bn，而保留PMB。 PMB一般采用MeOC