硕士学位论文-左乙拉西坦的质量研究.pdf

1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 工 程硕 士 寥扛,尝 六 硕 士学位论 文 论文题 目一 鱼二笙酉 旦鱼 鱼 鱼量 旦宝 作 者姓名 指 导教 师 学科 专业 所在 学 院 孙启 泉 旅介华教授 制 药工程 药学 院 提 交 日期 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 浙江工业大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明所提交的学位论文是本人在导师的指导下,独立进行研 究工作所取得的研究成果 。 除文中己经加以标注引用的内容外,本论文不包 含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果,也不含为获得浙江工业大 学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料 。 对本文的研究作出重要贡献 的个人和集体,均己在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任 。 作者签名 日 熟尹甘年 卯月犷日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、 使用学位论文的规定,同意学 校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查 阅和借阅。 本人授权浙江工业大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入 有关数据库进行检索,可以采用影印、 缩印或扫描等复制手段保存和汇编本 学位论文 。 本学位论文属于 、保密口,在年解密后适用本授权书 。 、 不保密回。 请在以上相应方框内打 “了, 作者签名 导师签名 日 期,绍 年 势月 少日 日 期 二介 丁 月 孑日 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 浙江工业大学硕士学位论文 左乙拉西坦的质量研究 摘要 左乙拉西坦为毗咯烷酮类抗癫痈新药,可有效控制癫痈发作,具 有治疗指数高、安全性好 、副作用轻微等特点,是目前报道的唯一具 有预防作用的广谱抗癫痈药物 。作为一种创新型高效抗癫痈药物,本 品具有广阔的临床应用前景,国际市场需求巨大 。我国目前处于临床 试验阶段,近年内有望获准在国内上市 。 由于各国药典均未收载该品种,因此没有法定的质量标准及分析 方法 。本研究按照国家新药审评要求,通过现代药物分离分析技术, 对其进行了包括结构确证 、质量控制研究和稳定性考察在内的全面的 分析方法研究及质量评价研究,并根据研究结果制订了质量标准。 在化学结构确证方面,通过高分辨率质谱 、红外吸收光谱 、紫外 吸收光谱 、核磁共振氢谱 、核磁共振碳谱 、质谱 、差热分析 、热重分 析、粉末一 射线衍射及比旋光度测定,综合解析证明样品的结构与左 乙拉西坦的分子结构一致 。 在质量研究方面,本文结合左乙拉西坦的化学结构特点和生产工艺 设计实验方案,对性状 、鉴别 、检查 、含量测度等项 目进行研究 。测 定了外观 、 溶解度 、 熔点和比旋度等理化常数,采用红外吸收光谱法、 高效液相色谱法对本品进行了鉴别,对溶液的澄清度与颜色 、 氯化物 、干燥失重 、炽灼残渣和重金属进行了检查 。建立了测定左乙 拉西坦含量及有关物质的方法,建立了手性固定相法对 对映体进行了测定,建立了毛细管气相色谱法对有机溶剂残留量进 行了测定,并按照要求进行了完整的方法学研究和方法验证 。方 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 左乙拉西坦的质量研究 法学验证结果表明,所建立的分析方法专属性强、灵敏度高 、重现性 好,测定结果准确 、可靠,适用于左乙拉西坦的质量控制 。 在稳定性研究方面,通过影响因素试验 、加速试验和长期试验, 对影响左乙拉西坦稳定性的温度 、湿度 、光照等因素进行了考察,为 本品的生产 、包装 、贮存 、运输条件的设计提供了科学依据,同时根 据试验结果初步确定了药品的有效期 。 本研究工作建立的质量标准能够反映药品的生产工艺水平和内在 质量,为左乙拉西坦的生产和质量控制提供了有效的分析方法和判断 标准 。该课题作为国内新药注册的质量研究部分,是申请药品生产批 准文号所必需的重要资料,同时制订的质量标准能够有效控制产品质 量,对该产品顺利进入国际国内市场 、提高企业的经济效益和社会效 益具有重要的意义 。 关键词左乙拉西坦,结构确证,质量研究,稳定性研究,质量标准 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 浙江工业大学硕士学位论文 , 一 , , 盯 , , , ,召,书, , , 一 ,勿 , , , 幻, 一 耐, 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 左乙拉西坦的质量研究 诚, ,一, , , , 叭,田 滋 ,即, , 犷 , , 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 浙江工业大学硕士学位论文 目录 摘要 符号说明 姗 第一章前言 课题的研究背景 二” ” ” ” 药物简介 合成研究进展 二二 分析方法研究进展 药理作用 药代动力学 ” 临床评价 不 良反应 本课题研究的内容和意义 第二章化学结构的确证 样品精制方法 结构确证 元素分析 红外吸收光谱 ” 紫外吸收光谱 巧 核磁共振氢谱 ” ” 巧 核磁共振碳谱 “” “ 质谱 热分析 粉末一 射线衍射 比旋度 综合解析 ” 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 存 乙 坪 互 捍 卯 辱 量 矶 究 二二 结论 第三章性状 概述 仪器与试剂 外观性状 引湿性 溶解度 熔点 比旋度 第四章鉴别 概述 仪器与试剂 , 红外光谱法鉴别 高效液相色谱法鉴别 第五章检查 概述 仪器与试剂 , 溶液的澄清度与颜色 氯化物 干燥失重 炽灼残渣 重金属 有关物质 一 对映体 , 残留溶剂 第六章含量测定 概述 仪器与试剂 色谱条件 , 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 浙江工业大学硕士学位论文 试验方法 质量标准的制订 第七章药物稳定性研究 概述 , 影响因素试验 加速试验 长期试验 结论 第八章质量标准 草案 第九章结论 参考文献 致谢 攻读学位期间发表的学术论文目录 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 左乙拉西坦的质量研究 符号说明 一 化学位移 耐 一 质荷比 一 相关系数 一 分离度 一 相对湿度 一 信噪比 一 相对标准偏差 一 氢火焰离子化检测器 一 抗癫痈药物 一 差热分析 一 热重分析 一 相对保留时间 一 检测限 一 定量限 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 浙江工业大学硕士学位论文 第一章前言 课题的研究背景 癫痈是一种由多病因引起的慢性反复发作性短暂脑功能失调综合症,以神经 元异常放电引起反复痈性发作为特征 。按病因可分为原发性 、症状性 、隐源性和 状态关联性癫痈,原发性癫痈除可疑遗传倾向外,无其他明显病因,常在某一特 殊年龄段起病,具有特征性临床及脑电图表现,有较明确的诊断标准 。 我国目前约有万癫病患者,每年新发病例约万 。由于该疾病的长期反复 发作,严重影响了患者的生活质量和社会工作能力,对个人及社会均造成很大危 害 。 对癫痈患者选用合理 、 规范、 适时、 正确的抗癫痈药物, 治疗,近的病例可取得 良好疗效,近的病例症状可得到完全控制且停药 后无发作,因此,正确选择是控制癫痈发作的关键 。 一项回顾性调查显示,癫痈患者在使用第 种单药治疗失败后改用第 种 单药治疗时,患者发作可达到完全控制但在多种单药治疗无效后换用联合 治疗时,仅患者的发作能达到完全控制 。因此,对于大多数癫病病例来说,应 首选有效的单药治疗 。 近年来,一些新型陆续应用于临床,尽管并未改变 癫痈的治疗原则,但却使患者与医生有了更多的选择 。新型目前更多应用在 单药治疗中,包括新诊断的癫痈患者及以往使用传统联合治疗仍不能控制发 作而转为新药单药治疗者 。 左乙拉西坦,是比利时公司研究开发的抗癫痈新药, 于年 月获批准在美国上市,主要用于治疗局限性及继发性全身性癫痈 。 为毗咯烷酮衍生物,与其它多数抗癫痈药相比,该药表现出较强的抗致癫痈 性能,并可有效地控制癫痈的发作 。 的作用机制尚未完全阐明,也缺乏作为单药治疗的临床疗效评价研究 。 但是临床经验治疗表明,对局灶性发作是一个有效的耐受性 良好的治疗药物, 并且可能对全面性发作也有效 。鉴于理想的药理特性 无药物间相互作用,不 通过肝脏代谢 、良好的耐受性和广谱作用机制,其有可能成为多种癫痈发作以及 癫痈综合征的有效单药治疗药物 。 不与其它抗癫痈药物发生相互作用,是 目前报道的唯一具有预防癫痈发 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 左乙拉西坦的质量研究 生的独特性能的抗癫痈药物 。该药不仅治疗指数高,而且药动学特征独特,口服 吸收快且安全,生物利用度达,其药代动力学分布与抗癫痈药物理想的动力 学分布模型相似。因此,是一种高效 、 毒副作用小的广谱抗癫病药,具有广 阔的临床应用前景,极具开发价值 。 作为一种创新型高效抗癫痈药物,本品国际市场需求巨大 。我国目前处于临 床试验阶段,近年内有望获准在国内上市 。该药目前尚未在我国进口,按照新药 审评办法属于化学药品类 。由于各国药典均未收载该品种,因此没有法定的质 量标准及分析方法 。我公司研究开发了该原料药,中试放大已完成,目前可进行 批量生产,产品全部出口。为保证临床用药的安全 、有效及药品生产过程中的质 量控制,需按照国家新药审评要求,对其进行全面的分析方法研究及质量评价研 究,并制订可靠的质量标准 。 药物简介 左乙拉西坦通用名为,化学名为卜 一一一一一 一一 乙基一一 氧代一一 毗咯烷乙酞胺 。 左乙拉西坦的结构如图 一。 , 竹 介 气 日 一 图 一 左乙拉西坦的结构式 田 年,美国批准比利时公司的抗癫痈药物左乙拉西坦商品名为 用于辅助治疗 岁和 岁以上癫痈儿童的部分发作 。 批准用于儿科 适应症是基于一个多中心 、随机 、双盲 、安慰剂对照的关键研究成果 。该研究包 括名 一 岁有或无不能被标准抗癫痈药物控制的继发性部分发作的儿童 。 在有 效率方面,服用尹的儿童与服用安慰剂者相比,平均每周发作频率明显下降 。而且,服用尹的缓解率发作下降达到或超过者为, 而服用安慰剂的为。 年 月,欧洲的药物评审委员会批准了的静脉注射剂用 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 浙江工业大学硕士学位论文 于有或无全面性发作的成人和 岁及以上儿童癫痈患者的部分性发作的治疗 。 年 月,公司的咖静脉输注用浓缩液获欧洲委员会 批准,用于成人和岁及以上青少年幼年性肌阵挛性癫痈病人无 继发性泛化部分发作的辅助治疗 。这是欧洲批准用于此适应症的第一个新的抗癫 痈药物 。 年 月,公司宣布美国已批准该公司的注射剂左乙拉 西坦用于成年癫痈患者部分性发作的辅助治疗药物,规格为留 。 本品适用于当患者不能口服给药时的选择 。 用药之前必须先稀释,并在分 钟内静脉输注给药。 尹现在是唯一在美国和欧洲上市且同时有 口服和注射剂型的新型抗癫 痈药物 。我国目前尚处于临床试验阶段,有望于近年内获准在国内上市 。 合成研究进展 左乙拉西坦为手性化合物,是一种安全 、高效的抗癫痈药物,而其右旋体 一一一 氧代一一 毗咯烷 丁酞胺 对于抑制癫痛发作只有轻微或者不明显的药效作 用。 左乙拉西坦有多条合成路线,大致可分为二大类别一是直接合成手性分子, 如用 一 。氨基丁酸作为起始原料经缩合 、环合等步骤制得左乙拉西坦,二是合成 乙拉西坦消旋中间体,再经拆分制得左乙拉西坦 。 左乙拉西坦合成的关键是在反应过程中控制左旋体的光学纯度 。随着手性技 术发展的日趋完善,人们已将不对称合成法以及制备性手性色谱分离等先进技术 运用到左乙拉西坦的合成和左旋体的分离工艺中。 早期文献介绍了左 乙拉西坦的制备工艺将件卜 一 乙基一一 氧代一一 毗咯烷基乙 酸与光学纯的拆分试剂一 一一 苯基乙胺生成盐,冷却结晶,再将其分离出相应 的 个对映体 。 等由一 一一 一甲琉基 乙基 一一 氧代一一 毗咯烷乙酞胺,用去甲琉基的 还原试剂如场,一,最好是一,将 甲琉基脱去,可得到理想的单一左旋体乙拉西坦 。 罗湘冀采用后闭环路线,以一一 氨基丁酸为起始原料,与反应生成酞 氯,再与甲醇 或乙醇 进行醋化反应,得到氨基酷 。 氨基酷和 一 澳丁酸乙醋进行分 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 左乙拉西坦的质量研究 子间亲核取代,得到烷基单取代氨基酷一 一【一甲氧拨基 丙基一 氨基 丁酸乙醋, 经分离纯化后,在 一 轻基毗陡的存在下,闭环得到一一一 氧代一一 毗咯烷 丁酸甲醋, 通过氨解反应将醋转化为酞胺得到左乙拉西坦 。 该路线反应条件温和,副反应少, 产品质量得到提高,总收率达左右,适合于工业化大规模生产 。 分析方法研究进展 目前国内关于左乙拉西坦分析方面的文献很少,只检索到一篇关于其片剂含 量测定的文献,对于一,一 对映体的分离测定未见国内文献报道,关于质量评价 方面的研究,未见国内外文献报道 。 国外文献采用液相色谱一 电喷雾质谱联用一一、 毛细管电泳 、 大孔径毛细管气液色谱、气相色谱一 离子阱质谱联用等方法进行了血样 、尿 样 、唾液中左乙拉西坦的测定,采用一 型手性色谱柱用法测 定了左乙拉西坦原料药的对映体,采用手性环糊精毛细管柱用一法进行了药 物代谢动力学研究过程中左乙拉西坦对映体的测定,关于手性流动相添加剂法测 定其对映体的方法以及有关左乙拉西坦手性分离机理方面的研究未见文献报道 。 肖拥军等采用反相高效液相色谱法测定了左 乙拉西坦片的含量 。采用 一柱,流动相为甲醇一 水,流速, 检测波长为。左乙拉西坦在一范围内线性关系良好 ,平均回收率,。 等采用液相色谱一 电喷雾质谱联用法一一从测定了 人体血浆 、血清和唾液中左 乙拉西坦的含量 。用带离子发射源的妙 一或 一三倍一 四极质谱仪,岛津系统,以做内标 。取的血浆 或血清 、 唾液,加入含有内标的乙睛使脱去蛋白质,离心,取上清液 ,加水进行稀释,取稀释后溶液注入,经柱分离后进入 从系统进行分析 。日内精密度的,日间精密度的,低浓 度和高浓度的回收率分别为和。 等【 ” 】采用法测定了人血浆中左乙拉西坦的含量 。用高氯酸使 血清蛋白沉淀,用环己烷萃取出有机成分,将含有被测物左乙拉西坦的水相注入 一多孔石墨炭柱,以乙睛 稀磷酸为流动相,进行梯度洗脱,检测波长。 试验结果表明,在刀林 留范围内线性关系良好,检测限为,日间精 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 浙江工业大学硕士学位论文 密度,处方中的其它抗癫痈药物对测定无干扰 。 等川用直链淀粉型固定相手性柱建立了左乙拉西坦及其一 对映体 的分析方法 。 采用一 型手性色谱柱,以正己烷一 异丙醇, 为流动相,流速为。 结果对映体间的分离度不低于,一 对映体在 于范围内线性关系 良好,检测测限和定量限分别为 留和留进样量为川,在原料药和制剂中的回收率分别为 一和一,样品溶液在内稳定 。 等【 采用毛细管电泳法测定了血清中的左乙拉西坦 。 使用含十二 烷基硫酸钠的硼酸盐缓冲液测定,血清样品不经处理直接进样 。 该方法好于 法,例患者的血清中左乙拉西坦的平均含量为留 。 微乳电动色谱 是一种使用微乳的电驱动分离技术,具有微乳色谱和电泳的 双重机制 。微乳是将疏水性的有机溶剂溶入到胶束中,由于微乳溶液对疏水性物 质较强的溶解能力 、较高的选择性以及独特的电性质,因此微乳电动色谱广泛应 用于天然产物 、药物 、维生素 、 肤 、蛋白质 、核酸等的分析 。等采 用正辛烷、 一 丁醇、硼酸盐缓冲 液,作为微乳流动相,测定了抗癫痈复方制剂中左乙拉西坦的含 量 。 皿等 ” 对人体血清进行固相萃取后,分别使用紫外检测器采用 法和使用氮磷检测器采用用大孔径毛细管气液色谱法进行了 血样中左乙拉西坦的测定 。方法的总回收率为,方法对于林测 试浓度的精密度和回收率分别为和士一,方法对于 林 留测试浓度的精密度和回收率分别为和士。两种方法均适 用于药物代谢动力学研究和临床治疗药物监测 。 “ 等采用气相色谱一 离子阱质谱联用技术,测定了狗的血浆和 尿液中的左乙拉西坦及其一 对映体 。将样品进行固相萃取后,用手性环糊精毛细 管柱进行对映体的分离,采用离子阱质谱检测器进行检测,对映体碎片用串连质 谱进行进一步的分析 。从对映体中选取能被定量检测的个离子进行定量分析 。 对血样和尿样考察的线性范围分别为一和,日内精密度 和日间精密度 良好约为,建立的离子阱质谱方法对于生物样品中左乙 拉西坦及其一 对映体的测定具有较宽的浓度范围,成功地应用于左乙拉西坦及其 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 左乙拉西坦的质量研究 一 对映体在狗体内的药物代谢动力学研究 。 药理作用 左乙拉西坦是一种毗咯烷酮衍生物,其化学结构与现有的抗癫痈药物无相关 性,其抗癫痈作用的确切机制尚不清楚。与传统抗癫痈药物作用于离子通道或兴 奋一 抑制性神经递质系统不同,在治疗浓度时并不影响氨基丁酸能和谷氨酸 能神经元介导的突触传导 。 新近研究发现脑内突触囊泡蛋白是其发挥抗癫痈 作用的独特位点。是一个玩具有个跨膜域的糖蛋白,广泛分 布于中枢神经系统和内分泌细胞,调节突触囊泡的胞外分泌功能和突触前神经递 质的释放 。基因敲除小鼠表现出严重的惊厥易感性 。与在脑内有 很高的亲和性,而且与抑制病性放电密切相关 。离体实验还表明对电压门 控型钠通道和低 电压激活型钙通道没有作用,而且其抗惊厥机制几乎不涉及 、 一 甲基一一 天冬氨酸困、 海人酸以及其他谷氨酸类受体介导的兴奋 性氨基酸机制 ”, 。 发挥抗惊厥作用相关的离体机制还包括治疗浓度时抑制海马脑片区 锥体神经元高电压激活的 一 型钙通道。虽然不直接作用于受体,但 能通过解除负性变构抑制剂一和锌 对能和甘氨酸能神经 元的抑制,从而间接起到增强中枢抑制的作用肆 。由于甘氨酸是脊髓中间神经元 重要的抑制性递质,此通路可能在参与镇痛机制中发挥了一定作用 。是否 还通过抑制电压依赖性钾离子通道发挥抗癫痈作用仍存在争议。 在体动物实验表明不仅能控制杏仁核点燃火鼠惊厥发作,而且可以显著 持久地缩短点燃后放电时间,显示出抗癫痈作用。在急性最大电休克癫痈模型 和戊四哇诱导的急性癫痈模型中,几乎不发挥抗惊厥作用,但在毛果芸香碱 印和红藻氨酸药物诱发的颗叶癫痈中能够减少海马神经元死亡,显示出 神经保护作用,而且在大剂量下对动物行为影响极小,说明的特殊抗癫病作 用机制和安全性。 总之,具有较独特的抗癫痛作用机制,与中枢神经元突触囊泡有特异性 的结合位点,异于简单的离子通道阻滞剂或受体兴奋和 或 抑制剂,此特点与 的临床疗效和不 良反应较小密切相关 。 一 型钙通道 阻滞作用和间接 的增强 刀抑制也参与了部分抗癫痈机制 。与其他新型作用机制比较见 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 浙江工业大学硕士学位论文 表 一。 表 一左乙拉西坦与其他新型作用机制的比较 一, 抗癫病药物 左 乙拉西坦 作 用 机 制 托毗醋 加巴喷丁 拉莫三嗦 奥卡西平 作用于突触囊泡蛋白抑制高电压激活 扩通道反转 受体拮抗剂的负性变构作用 通道阻滞增强受体减少高电压激活 犷 十 内流抑 制碳酸醉酶 增加水平减少 型 扩 内流 阻滞减少 扩介导的递质释放 阻滞,增强传导调节高电压激活 扩 十 通道,减少 扩介 导的递质释放 药代动力学 本品为极易溶解和具高度渗透性的化合物,口服绝对生物利用度接近, 吸收程度不依赖于剂量,一内可达到血浆峰浓度,即可达到 稳态血药浓度 。进食可减慢其吸收速度,但不影响吸收程度 。无论单剂量或多次 给药,血药浓度与剂量呈线性关系 。 本品及其主要代谢产物均不易与血浆蛋白结合,代谢率极低 。大部分 以原形给药以原形通过尿液排出经乙酞胺基酶水解生成无活性的酸性 代谢产物 。在鼠癫痈模型中可迅速通过血一 脑屏障,进入细胞外液和脑脊液,除晶 状体和脂肪组织药物浓度偏低外,其他组织中的浓度接近血浆浓度,但肾脏组织 中的药物浓度较高 。 本品在人体内部分代谢,主要是通过水解酶的乙酞胺化给药剂量的。 药物主要从尿液中排泄,约为剂量的大约在内排泄。 从粪便内排 泄的药物仅占。 健康成人的半衰期为,老年患者约延长, 这与其肾功能下降有关 。轻 、中度肝功能受损不影响本品药动学,但肝功能严重 受损时其半衰期明显延长 。 本品不经肝脏代谢,也不产生酶诱导作用 。体内试验证实,其药动学不受其 他经常联合使用的抗癫痈药影响,也不会影响其他如苯妥英钠 、 卡马西 平 、 丙戊酸 、 苯巴比妥 、 扑米酮 、 拉莫三嗦或加巴喷丁的血浆浓度及口服避孕药 乙 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 左乙拉西坦的质量研究 炔雌二醇 、左炔诺孕酮 、地高辛 、 一 和 一 华法林的药动学 。 本品药动学个体内和个体间差异小 。多次给药,不影响其清除率 。健康志愿 者和患者的药动学亦无差异。 临床评价 左乙拉西坦主要用于成人部分性癫痈的辅助治疗 。 起始剂量为留,分次 给药,每 周可增加岁,最大推荐剂量为留 。在较低剂量时亦有较好 的疗效,故一般认为不必使用高剂量。 国外等进行的 项研究研究多中心 、双盲 、安慰剂对照临 床试验表明,本品辅助治疗成人难治性部分性癫痈有效 。 共纳入例患者,年龄 岁,平均岁,用本品持续治疗周 。结果在、和 组的患者每周发作次数均明显低于安慰剂组毛,治疗有效率 发作次数较基 线减少以上 分别为组为研究 和研究,组 为研究,组为研究 和研究,均明显高于安 慰剂组。 在北美个试验中心对岁难治性癫痈部分性发作的儿童进行多中心 、随 机 、双盲和安慰剂对照的临床研究,结果本品治疗组每周部分性发作频度明 显减少,整个随机治疗阶段的有效应答率明显高于安慰剂组 。 国内在上海 、北京 、 重庆和成都的 个研究中心对成人及岁以上青少年癫痛 部分性发作患者口服本品周辅助治疗的疗效与安全性进行了多中心 、随机 、双 盲平行 、 安慰剂对照的临床研究。 将确诊为有癫痈部分性发作的例癫痈患者 随机分配入治疗组与安慰剂组。 在回顾 周基线期的癫痈发作频 率后,进入逐量加药期 。初始用药剂量为,每日 次,周后增加到,每 日 次服用,周后加量至,每 日 次,随后维持该剂量治疗周,最后逐渐减 量并转入开放治疗期 。 结果在周治疗期内,组每周