硕士学位论文-愈创木酚甲酰化反应研究.pdf

分类号 注 学位论文 愈创木酚 甲酞化反应研究 题名和副题名 郭 磊 作者姓名 指导教师姓名 堂明 申请学位级别硕 士专业名称 论文提交 日期 月论文答辩 日期 学位授予单位和日期南京理工大学 应 用 月 答辩委员会主席 评阅人 年月日 注注明 国际十进分类法的类号 。 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果,尽我所知,在 本学位论文中,除了加以标注和致谢的部分外,不包含其他人己经发 表或公布过的研究成果,也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料 。 与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 己在论文中作了明确的说明。 研究生签名年月日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档,可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容,可以向有关部门或机构送 交并授权其保存 、 借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容 。 对 于保密论文,按保密的有关规定和程序处理 。 研究生签名年月日 南京理工大学硕士论文愈创木酚的甲酞化反应研究 摘 要 本论文以愈创木酚为原料,探索了赖默一梯曼反应和达夫反应对愈创木酚进行 甲酞化合成香兰素和邻位香兰素的方法,研究了香兰素和邻位香兰素的异构体比例, 考察了反应时间 、反应温度 、反应物用量等因素对总产率和异构体比例的影响 。研 究结果表明,赖默一梯曼反应的香兰素和邻位香兰素的总得率可以达到,邻位 香兰素与香兰素的量之比约为达夫反应的总得率可以达到,香兰素与邻 位香兰素的量之比约为。 关键词香兰素,邻位香兰素,愈创木酚,赖默一梯曼,达夫 南京理工大学硕士论文 愈创木酚的甲酞化反应研究 , 、耐 加,、以 耐,耐 ,一,加, 南京理工大学硕士论文 愈创木酚的甲酞化反应研究 目录 一 摘 要 绪论 ” “ “ ” ” “ 概述 香兰素的主要用途 香兰素市场分析及预测 香兰素的合成方法 松柏昔法 , 丁香酚法 木质素法 , 黄樟素法 , 对轻基苯甲醛法 一 甲基愈创木酚法 , 一 对甲酚法 二, , , 邻苯二酚法 , 一 轻基一一 甲氧基节醇法 愈创木酚法 微生物法 香兰素的分离提取 邻位香兰素的合成方法 , 巧 本文的主要目的、内容 愈创木酚甲酞化合成香兰素和邻香兰素 “ “ “ “ ” “ 二 ” “” 常用的甲酞化方法 芳烃用一氧化碳甲酞化反应 , 芳烃用氰化氢甲酞化,反应 芳烃或烯用甲酞胺甲酞化反应 芳烃用二氯甲基烷基醚甲酞化班反应 芳烃用六亚甲基四胺甲酞化反应 法 诺 南京理工大学硕士论文愈创木酚的甲酞化反应研究 反应式 , 反应机理 , 法 几, 反应式 反应机理 , 实验部分 ” “ “ “ 试剂及仪器 实验步骤, 赖默一梯曼反应 达夫反应 产物的分离 产物的分析 结果与讨论 “” ” “ “ “” “ ” “ “ 赖默一梯曼反应 , 达夫反应 , , , 三废处理 ” ” “ “, “ ” “ “” ”“ 的废液处理 的废液处理 , 结论 致谢 “ “ ”“ ” 二 ” “” ” ” “” ” 参考文献 “ “ “ “ ”“ 二 “ “” 二 ” ” 附录 “ “ “ ” 二 “ “” “ “ “” 二 “ ” ” “ 了少 夕 南京理工大学硕士论文愈创木酚的甲酞化反应研究 绪论 概述 香兰素,化学名称为 一 甲氧基一一 经基苯甲醛,是白色至微黄色 针状结晶或结晶性粉末,呈香英兰豆特有的香气,微甜,易受光的影响。在潮湿 的空气中缓慢氧化为香兰酸 。微溶于水,溶于乙醇 、乙醚 、氯仿 、冰醋酸 、二硫 化碳 、 碱溶剂和毗咤等有机溶剂中。 根据结晶用溶剂的不同,存在一 、 一 、 一 、 一 四种不同晶体 。香兰素既是芳醚 、芳醛 、也是酚类 。可 以进行醛基反应 、酚经 基反应 、芳环反应 。由于各官能团的相互制约,存在一些特殊性能 。与大多数醛 基物质相比,香兰素比较稳定 。广泛用于食品、化妆品、烟草 、医药等行业同 时它也是全球产量最大的合成香料,广泛用作定香剂 、调味剂,用于香精香料化 妆品及食品、 饮料 、 烟草工业,也是合成药物和其他香料的重要中间体 。 香兰素的主要用途 香兰素在国外的应用领域很广,大量用于生产医药中间体,还用作植物生长 促进剂 、杀菌剂 、润滑油消泡剂、电镀光亮剂、印制线路板,生产导电剂等 。而 国内香兰素主要用于食品添加剂,近几年在医药领域的应用不断拓宽,己成为香 兰素最有潜力的市场 。目前国内香兰素消费领域中食品工业占、医药中间体 占、饲料调味剂占、化妆品等占。目前我国对香兰素的需求如下 食品添加剂 。 香兰素是生产食品添加剂不可缺少的重要原料,国内在生产 不同档次的食品、巧克力 、奶油糖果以及冰淇淋等产品中,香兰素的使用量有所 不同。 食品工业具有很大的发展潜力,根据食品工业发展规划,“ 十五 ” 期间食 品工业产值将以每年的速度递增,预计年产值将达到亿元 。因此, 食品添加剂的市场潜力巨大,相应将带动国内香兰素的消费。 制药 。 香兰素在医药工业中是重要的原料或中间体,可用来生产治疗高血 压 、 心脏病 、皮肤病及消除口臭 、利尿的常用药物 。 近年香兰素作为医药中间体 发展很快,国内年均增长率在以上,成为香兰素最有前景的应用领域 。香兰 素作为合成医药中间体的原料,可生产多种下游产品 ,一 三甲氧基苯甲醛是合成磺胺增效剂国内总产能, 年产量约为、镇咳药喘速宁及抗癫痈病药,一 三甲氧基肉桂酸异丙胺 等的重要中间体 。有多种合成路线,其中对甲酚法 、香兰素法 、对经基苯甲醛 法较有竞争力 。香兰素法总收率可达,随着国内香兰素技术的进步及价格的 南京理工大学硕士论文愈创木酚的甲酞化反应研究 降低 。该法更具工业化意义,总生产能力约为,年产量, 出口形势较好 。由于成本原因,目前有的采用香兰素法生产,每年需香兰 素。 黎芦醛 。黎芦醛化学名称为,一 二甲氧基苯甲醛,目前基本上由香兰素法 合成,即以香兰素与硫酸二甲酷为原料,在有机溶剂及碱性条件下一步制得该产 品。黎芦醛可用于香料 、电镀以及合成黎芦酸系列产品,制药工业用它合成抗高 血压药甲基多巴、心血管药物 一 受体阻滞剂如呱哇嗦 脉宁平 、磺胺增效剂敌菌 净等,目前国内价格约万元 吨 。该领域年消耗香兰素约。随着湖州 华晶精细化工厂黎芦酸装置投产,香兰素在这方面的用量会有所增加 。 儿茶酸 。儿茶酸化学名称为,一 二轻基苯甲酸,现价格约为万元 吨 。 以香兰素 、氢氧化钾 、盐酸等为原料两步反应制得,主要用于合成医药和染料, 年消耗香兰素约。 多巴系列产品。多巴系列产品有左旋多巴、甲基多巴、 卡比多巴、多巴胺、 多巴酚丁胺等,都可以香兰素为原料制得 。左旋多巴用于治疗肝昏迷及震颤麻痹 等症,近年前景较好 。国内多巴系列产品年消耗香兰素不足。 其它 。香兰素还可制备除草剂香草醛腺 、硫化抑制剂二硫代香草酸锌 、眼 药白内停 、肝胆药联苯双酷 、利胆药利胆酸 、镇咳药曲尼司特 利喘贝 、医药中 间体 一 硝基香兰酸、 香料香兰酸乙醋 、 浓郁香料 一 甲氧基经基一一 正戊基肉桂醛以 及食品添加剂姜酮等,国内在这些产品方面的开发力度不够 。 饲料行业 。香兰素是饲料调味剂生产的主要原料,它能改善饲料的口感。 国内生产饲料调味剂的厂家有家左右 。年需求香兰素约。饲料产量将以年 均的速率递增,对香兰素的需求也会不断增长 。 其它行业 。日化行业中香兰素在配制高档香水 、 香皂 、日用护肤品中起增 香和定香作用在农业生产中香兰素可作为甜菜的增甜剂香兰素还是电镀的增 亮剂,目前国内应用很少 。 香兰素市场分析及预测 目前世界香兰素生产能力为万,我国香兰素生产能力为万, 占世界香兰素生产能力的。我国香兰素己有多年的生产历史,目前地亚 公司与浙江雪豹精细化工有限公司的合资企业,年生产能力从扩至 ,且在无锡建有香兰素原料一 愈创木酚生产基地浙江嘉兴中华化工有限公 司是目前国内最大香兰素生产企业,是由原上海嘉化精强化工公司、 浙江中华精 细化工集团、上海新华香料厂组成的联合企业,香兰素年产能力吉化基团 公司是国内较早的香兰素生产企业,现年生产能力。目前国内香兰素消费 南京理工大学硕士论文愈创木酚的甲酞化反应研究 食品工业占,医药中间体占,饲料调味剂占,化妆品等占。 近几 年在医药领域的应用不断拓宽,已成为香兰素应用最有潜力的领域 。我国香兰素 在北美 、欧洲 、东南亚等地市场享有 良好信誉 。一年,我国香兰素出口 量年均增长率为。 从目前来看,世界香兰素生产能力已经过剩,但由于生产工艺路线不同,成 本相差很大,因此竞争将更加激烈 。同时,欧盟专家委员会称经多年试验研究发 现,大剂量使用香兰素可以导致头痛 、恶心 、呕吐 、呼吸困难,甚至能够损伤肝 、 肾,对人体有较大危险,因此决定重新制定香兰素的使用标准,进一步降低允许 剂量,这将会影响世界香兰素需求量的增长 。 全球最大的香精和香料供应商罗地亚集团合资的偌海精细化学公司可年产高 品质香兰素,主要在国内和亚洲市场销售 。偌海精细化学公司生产香兰素所 用的愈创木酚,由罗地亚集团在华的另一家合资企业一 玉石精细化工 无锡 有限公 司提供 。罗地亚集团在法国和美国各有一家现代化的香兰素生产厂 。偌海精细化 学公司的建立,是为了抢占潜力巨大的中国市场,显示了罗地亚在香精和香料市 场加强自身地位的战略意图,未来香兰素竞争将会更为激烈 。 香兰素的合成方法 目前研究的香兰素的合成方法主要有松柏昔法 、丁香酚法 、木质素法 、 黄樟 素法 、对轻基苯甲醛法 、 一 甲基愈创木酚法 、对甲酚法 、愈创木酚法等方法 。现 具体介绍如下 松柏昔法 香兰素的化学合成最早在年由松柏昔水解,再将水解产物松柏醇氧化得 到的,一,。 因为原料松柏昔的来源问题,该反应在目前的工业化生产中已很少采用 。 严 成,尹里 补乌补呱 一 毕 一山一梅 丁香酚法 丁香酚在丁香油中的含量约为。其合成方法大致可分为两种直 南京理工大学硕士论文 愈创木酚的甲酞化反应研究 接氧化法 、间接氧化法 一。 直接氧化法 工艺过程在碱或的存在下,将丁香酚与碱共热异构化成异丁香酚 盐,将异丁香酚盐氧化 氧化剂有、仇众或硝基苯等,得到香兰素 盐,再经酸化即得游离出的香兰素 。 价一罗 一珑 厂、燮一 备 厂卜理写 厂、 卜。毕成,淤 。 间接氧化法 工艺过程先在碱性条件下,将丁香酚异构化,生成异丁香酚,异丁香酚再 与反应生成异丁香酚乙酸酷,最后用仇氏 氧化,在酸性介质中水 解成香兰素 。 一 公 。 击 、击 味八 二。 ” 火 尸 “ 戊 戊 工业上生产香兰素一般采用直接氧化法,该工艺生产的香兰素香气较好,但 原料来源困难,生产成本高,产品收率约,目前只有少数厂家采用该工艺, 且总体产量很小。国内的生产厂家主要有中国轻工总会上海香料研究所 。除此之 外还有电化学氧化法,收率可达,但成本较高阳,目前未见工业化生产的 南京理工大学硕士论文愈创木酚的甲酞化反应研究 报道 。 木质素法 直接以木材的木质素 如亚硫酸纸浆废液及木屑等 为原料生产香兰素,是 目 前生产香兰素的重要方法 一。木质素广泛存在于废木材 、秸秆 、泥炭 、纸浆废液 和酒糟中,它主要以木质素磺酸盐的形式存在 。造纸废液生产香兰素的路线首 先在加热和碱性条件下,通入空气氧化,然后经过萃取 、酸化等过程,精制得到 香兰素 。也有用硝基苯氧化木质素,使用相转移催化剂,提高氧化选择性的报道 。 挪威公司采用超过滤技术由木质素生产香兰素,其主要特点是采用超过 滤膜分离出发酵纸浆废液中不能被氧化成香兰素的低分子量的物质,从而提高香 兰素生产能力,降低原料消耗 。 资声头声 ”八七人 、丫 罗 些 、竺 生 知 竹 价 碱一 亘 既 该法原料来源广,生产历史较长,原料成本低,充分利用了废料,但产品收 率低,只有一,污染问题严重,据报道说每生产香兰素产生废水近, 因此许多国家包括美国在内己陆续淘汰该路线 。但是由于原料成本低,且利用造 纸废液,该法继续研究还是有潜力的。 黄樟素法 方法一是将黄樟素在碱性条件下异构化,再氧化成胡椒醛,与五氯化磷作用 得原儿茶醛 。再经甲基化可得香兰素, ,。 方法二是在碱性条件下,将异构化开环混合物用硝基苯氧化,混合物中的 一 基异构物不发生反应 。可将之分离前者用稀酸分解得原儿茶醛,后者甲基化后用 稀酸处理回收异丁香酚。 改进之处是将 一 基异构物单独用硝基苯氧化,原儿茶 醛的分离用硫酸氢钠,或在异构化开环混合物的甲醇溶液中加入稀硫酸,得丙烯 基焦几茶酚,再用碱和硝基苯氧化得香兰素。 南京理工大学硕士论文愈创木酚的甲酞化反应研究 方法三是将胡椒醛溶于硝基苯溶液中,加入和,在 一 氧化得原 儿茶醛,收率,然后 甲基化得香兰素 。 印一 卿一 戈 决护 亡 产 。 、 一 一 亘 ”火 一 哪 气产 产 鸳 对经基苯甲醛法 以对经基苯甲醛为原料,经澳化,然后甲氧基化而得到香兰素 叼 。 戈 口 姗 价。 旦 些丝 争产 乙工 匕一 气 厂 甲基化反应过去多采用为溶剂,其价格昂贵且不易回收,但目前已改进为 在碱式碳酸铜为催化剂及少量存在下,可用甲醇作溶剂,总收率可达。 该工艺路线原料易得,操作简单,步骤少,产率高但原料价格偏高。按目前合 成香兰素的价格,该工艺目前没有投产的实际意义 。国内没有直接采用该工艺生 产香兰素的厂家的相关报道 。但是我国的对轻基苯甲醛产量逐年上升,价格逐年 下降,因此该法仍有利用的价值 。 南京理工大学硕士论文愈创木酚的甲酞化反应研究 一 甲基愈创木酚法 一 甲基愈创木酚存在于林化副产物松焦油轻组分中,学名对甲基邻甲氧基苯 酚 。其生产方法是一 甲基愈创木酚溶于溶剂中,直接氧化得到香兰素 。 电 。 。一 撇 八 姗 孙卜产。 该工艺反应步骤只有一步,反应转化率可达,工艺路线短,总收率高 ,后处理简单,产生的三废极少,产品产生废水约,处理量小。 产品香气纯正,出口欧美 。该工艺是近年来新开发的工艺,并申请了国家发明专 利 ,存在的缺点是原料来源渠道少 。国内目前仅有福建永安林业股份有限公司 采用本工艺路线生产 。 对甲酚法 对甲酚法一般有两种途径,一种是以对甲酚为原料,经氧化 、单澳化 、甲氧 基化三步,该法实际上是对轻基苯甲醛法的延伸 少望望望 二 驾 纸 又鹦 工 丫丫丫 丫、 该法路线操作简单,第一步反应收率达,且可不经过分离直接用于下一步 合成,总收率可达到,幻 。 另外一种途径是甲酚氯化,然后与甲醇钠作用,最后氧化得香兰素 南京理工大学硕士论文愈创木酚的甲酞化反应研究 叽戈 、巩戈 、 世 为 一 旦 兰 卜 二生 优 戈 了 哑 匹 笃 了 了 该路线反应收率不如前一种 。甲酚法合成路线是比较新的一种合成方法,目 前国内研究比较多,我国有丰富的甲酚资源,因此该法有较好的发展前景 。目前 国内外尚未有采用此法大规模生产的报道 。 邻苯二酚法 该法以邻苯二酚为原料,以聚乙醇 、叔胺作相转移催化剂, 过甲基化,一反应,即得香兰素,。 此法原料易得,工艺路线短,但操作复杂,收率相对较低, 再碱性条件下经 仅为左右 。 一 经基一一 甲氧基节醇法 该法直接氧化 一 经基一一 甲氧基节醇制得香兰素。反应式如下 卿电 。 化一氧一 既 卿气外。 工艺过程在反应釜中,向氢氧化钠水溶液中加入 一 经基一一 甲氧基节醇,再 加入硝酸铅溶液一 经基一一 甲氧基节醇对应铅相当于一和 催化剂,在、,激烈搅拌下,通氧进行氧化反应 。 停止吸氧后, 过滤催化剂,滤液用硫酸酸化,过滤 、干燥得产品香兰素,收率。 愈创木酚法 以愈创木酚为底物合成香兰素 一,其反应路线主要有以下几种 与甲醛反应,一,。 南京理工大学硕士论文愈创木酚的甲酞化反应研究 方法一,第一步愈创木酚与甲醛 或乌洛托品 反应得香兰醇 。再由香兰醇与 对亚硝基二甲苯胺 由,一 二甲基苯胺与亚硝酸反应制得 氧化反应而得香兰素 。 为了增加香兰素的收率,在反应过程中用铜和氯化亚铜做催化剂 。该法工艺复杂, 反应效率低,污染大,国外已淘汰 。 方法二,美国等报道 愈创木酚钠盐与甲醛反应,生成 一 经 甲基愈创木 酚混合物再加入的和、为催化剂,通人纯氧,反应轻甲基氧化 生成醛 。近年来,西德开发了在铂催化剂下碱性水溶液中,用空气氧化 一 轻甲基 愈创木酚得香兰素 。 瑞典等人用,一 二氯一,一 氰基苯并醒作为节醇的氧化 剂,将经甲基愈创木酚转化成香兰素,收率。另外,也见用沸石为催化剂进 行氧化的报道 。 火 、 二、 厂飞 丫 一 庄汗“蒯试一片 火夕 一优,、子 夕 尸一 一 娜 人二 呻华乳 丫 ” 一卜 厂 此方法中对亚硝基二甲苯胺可由对硝基苯磺酸所代替,这样可使工艺缩短, 产率有所提高,因而有一定的开发前景川 少罗少 口勺 几 久丝 写 叉 丫丫 、姗丫呱丫 与乙醛酸缩合,一, 愈创木酚在碱性条件下和乙醛酸缩合生成 一 甲氧基一一 轻基苯乙醇酸,在碱性 条件下被铜离子氧化生成 一 甲氧基一一 轻基苯乙酮酸 香草扁桃酸,然后在酸性条 件下脱梭生成香兰素,反应式为 南京理工大学硕士论文 愈创木酚的甲酞化反应研究 一一 勺 卜 优 性 竺 八 ,丫 “资拼丫仍 人 、洲丫为 该工艺原料易得 、设备简单 、三废少且易于治理,产率较高,近年来还开发 出电化学氧化扁桃酸的方法,有很大的发展前途 。从技术角度看用愈创木酚生产 香兰素,仍是一种可行的生产方法 。国内目前己由沈阳药学院、北京理工大学成 功开发了电解氧化法合成香兰素的新工艺 。随着电解还原草酸制备乙醛酸工业生 产日趋成熟,直接利用草酸电解液与愈创木酚反应合成以,进一步经电解氧化 合成香兰素,具有大力推广前景 。 一法 ,一, 愈创木酚在碱性条件下可以和三氯甲烷反应生成香兰素,反应式为 钾钾钾 心 瞥中 一 些中 叽 印度开发了用愈创木酚与三氯乙醛反应 在 碱性条件下,以一一,为催化剂,通空气氧化得到香兰素, 产率达。催化剂也可用仇 一一或一 仇 一,反应式为 土,姗土, 厂 戈卜一 朋厂 、 、 了了 、 丫 一一】一 一丫伪 丫 呱 该法和乙醛酸法相似,不同之处是用三氯乙醛代替乙醛酸,整个过程中只多 南京理工大学硕士论文 愈创木酚的甲酞化反应研究 了一步三氯甲基水解生成相应酸 。由于三氯乙醛易得,价格比乙醛酸低,所以成 本比乙醛酸法低,但三废处理要增加设备 。 与乙酸乙酉 旨 作用 愈创木酚在硫酸催化下,与乙酸乙醋作用生成愈创木酚醋酸醋,后者在 存在下,转化为乙酞香草酮,再用硝基苯氧化,得到香草酞甲酸最后在,一 二 甲基对甲苯胺溶液中脱梭得到香兰素 以 既 优 既二麟 丫一 戊 印 中一电 。 微生物法 微生物发酵法 年日本分离得到的棒杆菌菌株,能够将 丁香酚转化为香兰素,开辟出生物法制备香兰素的新途径 。 随后又发现许多细菌、 霉菌都能将丁香酚 、异丁香酚 、阿魏酸 、 葡萄糖等化合物转化为香兰素,即可利 用多种底物进行微生物发酵法合成香兰素。 以丁香酚或异丁香酚为底物 以丁香酚或其同分异构体异丁香酚为原料,采用真菌将其转化成香兰素。能 够将丁香酚转化成香兰素的菌种除了棒杆菌外还有沙雷氏菌、 克雷 伯氏菌、肠杆菌。以及半知菌纲类的某种 真菌 。而且沙雷氏菌 、克雷伯氏菌 、 肠杆菌也能将异丁香酚转化为香兰素,枯草 杆菌和紫红红球菌也具备将异 丁香酚转化为香兰素的能力 。 半知菌纲类的真菌菌株转化丁香酚合成香兰素时,产量不是很高,最高的仅 有。枯草杆菌菌株,能用异丁香酚作唯一的碳源,并将其转化为香兰 南京理工大学硕士论文愈创木酚的甲酞化反应研究 素,产量为,摩尔收率 以异丁香酚计 为。紫红红球菌菌 株以异丁香酚为底物时,在实验室最佳培养条件下,香兰素的摩尔收率 以异丁香 酚计 可高达。沙雷氏菌以丁香酚为底物时,摩尔收率 以丁香酚计 仅为,产量是以异丁香酚为底物时摩尔收率为,产量是 。 以阿魏酸为底物 利用担子菌发酵合成香兰素 阿魏酸与香兰素的分子结构相似,它广泛存在于谷糠 、甜菜等作物中,利用 酶解、 酸化等方法从中提取阿魏酸发酵产生香兰素可提高其利用率,九十年代初 就有许多人致力于此项技术的研究 。年等人研究了用一种担子菌对 甜菜浆等农业废料中的阿魏酸进行生物转化制取天然香兰素,摩尔产率达。 年等人也利用该菌以阿魏酸为前体物质发酵产生香兰素,产量只 达到。为了提高产量,年,等人研究了菌体高密度培养基,选择 出使菌体生物量最高的最佳碳源为葡萄糖和磷脂混合作为碳源,它的干重是以麦 芽糖为碳源的 倍 。培养天可得香兰素。 利用两种菌两步发酵合成香兰素 年,等人研究了两步法,第一步 中国食品添加剂 用黑曲霉将阿魏酸转化为香兰酸,转化率为第二步用 担子菌将香兰酸转化为香兰素,最高产量为, 转化率为。 人们又对提 高香兰素的产量做了进一步的研究,据报导纤维二糖可以良好的阻止香兰酸向着 邻甲氧基对苯二酚方向代谢,使它向着产生香兰素和香草醇的代谢途径进行 。 等人利用甜菜作为发酵底物,将甜菜汁作为产生阿魏酸的原料,甜菜渣子 作为纤维二糖的原料,可使产量提高到。 培养基中的阿魏酸和香兰素过量 都会限制菌体的生长与代谢 。一树脂对香兰素有吸附作用,加入一树脂 有利于产生并积累香兰素 。单独利用一种菌和两种菌生产香兰素虽然取得了一定 的成绩,但是发酵周期长,发酵过程复杂,生化代谢途径难以控制,产量低,还 不能进行工业 利用链霉菌合成香兰素 年,等人利用西唐氏链霉菌,以阿魏酸代替有毒的丁香酚作为前 体物质成功的获得香兰素。 香兰素作为菌的次生代谢产物对于多数菌都有 毒害作用,西唐氏链霉菌可以很好地抵抗高浓度的香兰素 。此高产量标准为工业 上利用微生物法生产香兰素奠定了基础 。但由于它是胞内酶降解阿魏酸,需要进 行酶的提取和纯化,工艺需要进一步改进 。具体生产步骤如下西唐氏链霉菌在 基本培养中摇床培养一以后加入阿魏酸继续培养离心收集菌体破壁提 南京理工大学硕士论文愈创木酚的甲酞化反应研究 取酶一加入阿魏酸反应一处理培养基样品一法测定样品中的香兰素的含量 。 以葡萄糖为底物 葡萄糖在大肠杆菌重组子。 的作用下转化为香兰酸然后,香兰酸经粗糙脉抱菌中分离 得到的芳醛脱氢酶还原并生成香兰素 。要想使该技术成为工业化的使用技术,必 须要解决大肠杆菌重组子的稳定表达技术 。 综上所述,葡萄糖虽然价廉,但如何实现大肠杆菌重组子的稳定表达是实用 的关键 。从我国的原料资源以及生物技术现状来看,以异丁香酚和阿魏酸为底物 的生物转化法生产香兰索的技术更具发展前景 。 植物细胞培养法 随着现代生物工程技术的发展,人们开始利用细胞培养生产香兰素。第一个 是香英兰细胞的人工培养技术,利用的是香英兰向外 分泌香兰素的特性,但是单位体积产量不高,仅为左右 。年又找到了 灌木状辣椒细胞等将特定添加物转化为香兰素的新 方法 。 曹孟德等在香英兰细胞悬浮培养过程中发现,添加不同种类或浓度的植物激 素 蔡乙酸 、 一 节基腺嘿吟,对细胞的生长没有影响,但对香兰素产量的影响却 很明显,蔡乙酸和 一 节基腺嗓吟相结合使用可产生更多的香兰素 。香兰素的生成 与细胞的生长呈负相关,因此可以考虑采用两步培养法来培养香英兰细胞生产香 兰素。除此之外,灌木状辣椒细胞 、雨生红球藻。 也能将添加剂 异丁香酚 、原儿茶醛 、咖啡酸等 转化为香兰素。 综上所述,现在的植物细胞培养法生产香兰素的效率都比较低,离工业化应 用还有较大的距离 。 酶法 所有的生物代谢反应都是酶促反应,上述各种方法虽然其作用机制目前尚不 明确,但可以确定是受到某一种或几种酶的作用而产生的。如果能分离得到这些 酶,利用酶促反应,则可直接得到香兰素 。 荷兰大学的。等研究发现,利用香草醇 氧化酶,可通过 种途径生产香兰素 。一种是木 焦油醇在的作用下,经香草醇然后生成香兰素另一种是,香草胺在碱性条件 下,经的作用被转化成某一中间产物,再经水解而得产品香兰素 。 有专利报道 名为一,一,。 的脂肪酶能够将异丁香酚和松柏醛转化成香兰素, 得到的香兰素质量分数分别为和。 酶促反应具有高效 、专一 、反应条件温和和产物易纯化,能耗低,污染小, 南京理工大学硕士论文愈创木酚的甲酞化反应研究 操作简单易控制等特点,因而有着不可比拟的优越性 。 但是如何利用酶学理论 、 化学工程以及现代生物技术,对现有酶进行定向改进 、修饰,研究其固定化技术 以及研制适合的多酶反应器,将是人们采用酶法生成香兰素所面临的主要工作。 含有机磷酸盐的介质中,加入阿魏酸或阿魏酸钠,放人固定培养的放线菌, 通过生物转化成香兰素 。美国研发出两步法用葡萄糖制备香兰素的技术,不久可 望实现工业化生产 。罗地亚公司在生物发酵技术的研究方面投入巨资,开发生产 香兰素的新工艺,以取代化学法生产香兰素 。 香兰素的分离提取 香兰素的各种合成方法,存在多种副产物,而且香兰素的含量较低,必须经 过分离 、提纯 、精制等一系列工序,才能获得纯净的香兰素 。近几年来国内外研 究香兰素的萃取分离技术进展主要有以下几方面【一 。 超临界萃取香兰素, 联邦德国开发的香兰素回收方法是在,条件下, 用萃取含有香兰素的水溶液,然后从含有香兰素的 仇 流中分离出香兰素,在萃 取温度下,通、或冰 溶液,再用肠酸化一,游离 了香兰素的 姚 可循环使用 。香兰素回收率为。法国的方法是在, ,用超临界 仇 萃取香兰素,收率为。芬兰联合纸厂发现超临界 仇 通过氧化液 在碱性条件下,用空气氧化纸浆或酒精废液中的木质素磺酸盐含有 香兰素溶液 时,香兰素会溶解于 认 流中,用超临界萃取,可定量得到纯度 的香兰素。二氧化碳萃取法避免使用大量的酸碱及有机溶剂,萃取度高、 产品 纯度高、无残留、成本低 、 经济有效,应予以推广 。 超临界气体萃取分离香兰素 工艺的开发,将是今后开发研究的一个重要课题 。 吸附分离香兰素 芬兰 们 等用钠阳离子交换树脂吸附氧化废液中的香兰素,然后用水或钠 盐溶液 如 山或。溶液 解析分离香兰素 。吴学等用树脂吸附分离酸法 制浆氧化液中的香兰素 。结果表明,香兰素的回收率达。而且吸附树脂的 再生循环使用性能良好 。该法与传统的溶剂萃取方法相比,可以减少有机溶剂的 用量,降低成本,提高生产安全性 。 大孔吸附树脂具有极大的表面积 比表面大 于,而且主要通过分子间的范德华力吸附富集香兰素 。因此,吸附能力 强,同时在特定的解释剂下容易解释 。在其结构中主要含有苯环,对氧化液的腐 蚀稳定 。而且对香兰素的结构具有特殊的吸附力 。 大孔吸附树脂相对于离子交换 树脂,无论在吸附性能还是再生效果方面,都具有非常明显的优势,选用吸附 树脂的各项性能指标基本满足实际应用需要 。沸点低,是比较理想的吸附树 南京理工大学硕士论文愈创木酚的甲酞化反应研究 脂的脱吸剂和再生剂 。 溶剂抽提香兰素 波兰提出用极性溶剂,如丙醇 、丁醇等从浓木质素磺酸盐碱液中 抽提香兰素的钠盐,收率为一。贺五海川等发明了碱性溶液中萃取香兰 素钠盐的萃取剂 。它是由三一五碳醇和一一三碳醇配制成的一种混合溶剂,其配 比是根据被萃取料液中固形物浓度的不同而变化 。 经萃取香兰素钠盐的应用表明, 该萃取剂具有 良好的萃取性能,分配系数大,传质速度快,有较好的选择性分 层速度快,便于生产操作,特别是当料液中固形物浓度很高,难于萃取的条件下, 仍可通过调节萃取剂组成比例获得上述优点 。 水结晶提纯香兰素 将由愈创木酚 、甲醛和对亚硝基一,一 二甲苯胺生成的香兰素粗品溶于 倍量 水中加热至全溶 约,自然冷却至以下出现不溶物时,呈淡黄色悬浊液, 温度降至 时,有棕红杂质液体出现,用吸管将杂质吸出,然后升温 、冷 却、吸杂,重复 次,香兰素浓度达,并且清除了苯和甲苯的毒性 。 大孔沸石提取香兰素洲 常压下,用的大孔沸石提取氧化液中的香 兰素,然后在高于 时用乙醇解析 。 沸石的孔径大于。 低钠含量,低极性 。 实际中常用的沸石有沸石 、一 沸石和脱铝的沸石。 用于液一 液和液一 固萃取的反应器萃取香兰素 刘 等发明了利用高频和低振幅转动的专用往复层状萃取香兰素的反 应器,该反应器能达到的萃取率,具有亲油、 憎水和抗腐蚀等特性,能够从 含有粘性颗粒的酸性溶液中提取香兰素 。 试验表明使用这种反应器能获得高萃取 率 、高产量,能节约分离时间,并能有效阻止固体在反应柱沉积,具有长期抗腐 蚀等特性 。这个液一 液 、液一 固萃取器能在同一个柱中连续吸收香兰素,得到 的粗香兰素 。纯化过程产量从上升到。 邻位香兰素的合成方法 关于邻位香兰素合成方法的文献较少,主要是在制取粗品香兰素后通过水蒸 气蒸馏,精馏等方法分离出邻位香兰素。 如等在愈创木酚的甲酞 化产物中加入铜盐,氨水经过滤,水蒸气蒸馏,苯萃取后精馏获得邻位香兰素 。 等在愈创木酚的甲酞化产物中先加入一定量的碱溶液,分离出的 有机层进行分馏从而得到邻位香兰素 。侧提出愈创木酚的亚硝化生 成香兰素的产物经分馏后获得三个组分,一个是香兰素,一个是愈创木酚,一个 是高沸点组分含邻位香兰素,在高沸点组分中加入乙酸配和浓硫酸加热到 南京理工大学硕士论文愈创木酚的甲酞化反应研究 ,过夜 。然后过滤,用热甲醇洗,滤液挥发冷却后再加入碳酸钠溶液,煮沸反 应,冷却,酸化等到黑色液体,水洗至中性后减压蒸馏,用热水重结晶后得到 纯品邻位香兰素 。 本文的主要 目的、内容 香兰素作为一种重要的香料和化学中间体,其生产工艺已日渐成熟 。其合成 方法主要有愈创木酚法 、木质素法 、黄樟素法 、丁香酚法 、对轻基苯甲醛法 、 甲基愈创木酚法 、对甲酚法 、微生物法 。相比之下关于邻位香兰素的合成方法报 道很少,主要是在制取粗品香兰素后通过水蒸气蒸馏,精馏等方法分离出邻位香 兰素 。随着邻位香兰素的应用日益广泛,需要深入探索其合成方法 。本实验主要 研究对愈创木酚进行甲酞化合成香兰素和邻位香兰素 。首先探索了通过赖默一梯 曼反应对愈创木酚进行甲酞化得到香兰素和邻位香兰素,研究了工艺条件对反应 的影响,以求提高邻位香兰素的得率,通过分离获取邻位香兰素纯品。并首次尝 试通过达夫反应对愈创木酚进行甲酞化,研究了反应条件对得率和异构体比例的 影响 愈创木酚甲酞化合成香兰素和邻香兰素 常用的甲酞化方法 芳烃可发生多种按亲电历程进行的甲酞化反应,它们是合成芳醛的主要方法 。 芳烃用一氧化碳或氰化氢的甲酞化,均是仍被应用的经典的芳醛合成方法 。芳烃 或烯用甲酞胺的甲酞化是广有用途的合成方法 。二氯甲醚 、六亚甲基四胺均可作 芳烃的甲酞化试剂,六亚甲基四胺作甲酞化试剂的经典方法产率不高,新近获得 显著改进 。 酚可用氯仿甲酞化是合成酚醛的常用方法 。 重氮盐亦可被甲酞基取代, 但其历程却与上述诸反应不同,它应属亲核取代反应 。 有机金属化合物可被多种 试剂甲酞化,它们均是发展较为迅速的醛的合成方法 。卤代烃用金属拨基化合物 是合成醛的新方法 。 烯烃可按不同的历程进行氢甲酞化反应 。 烯烃与一氧化碳 、 氢的氢甲酞化是醛的工业合成法 。 烯烃借转变成三烷基硼烷,再与一氧化碳反应, 这是烯烃氢甲酞化的另一新途径 。 芳烃用一氧化碳甲酞化一反应 一氧化碳甲酞化反应是由和首次报道 。此法是由苯直接一 南京理工大学硕士论文愈创木酚的甲酞化反应研究 步合成苯甲醛 。具体方法在三氯化铝及氯化亚铜作为催化剂存在下,将一氧化 碳及氯化氢通入到芳醛的硝基苯或醚的溶液中,即可形成芳醛 。为了缩短反应诱 导时间,往往需要加入少量水或盐酸,或者加入少量醛与三氯化铝的配合物 。一 般反应在常压下进行,产率为。 若在加压下进行反应,产率可提高到 。此法特别适用烷基苯的甲酞化 。一元烷基苯甲酸化时,几乎全部在对位发 生,而当对位有取代基时一般会发生取代基迁移 。此法的缺点是反应要在高压下 进行对设备要求高,并且该法不适用于酚及芳醚的甲酞化 。 厂尹入卜 划 一划 芳烃用氰化氢甲酞化反应 氰化氢甲酞化是提出的,此法是在一反应基础 上改进,用氰化氢代替一氧化碳 。产生亚胺盐中间产物随后水解得到醛 。具体方 法在氯化锌存在下,氰化氢及氯化氢可与芳烃反应形成醛亚胺,水解后得芳醛。 若芳环上连有一个一或一基,需用三氯化铝作催化剂若连有二个以上的一 或一 基,则氯化锌即可作催化剂,甚至不需催化剂。 此法不同于一 反应,适用于酚及芳醚的甲酞化 。此法的缺点是反应要使用剧毒的氰化氢气体 。 因此在本法基础上对反应进行改进 。改良方法是用氰化锌代替 氰化氢,而纯的氰化锌活性不高,反应过程中需加入少量氯化钾或氯化钠来提高 反应活性,改良方法操作简便,产率提高。 尹 入 卜,厂 入、一了飞一 划 一划一 划 芳烃或烯用甲酞胺甲酞化反应 反应时由和首次报道 。 该法是在酸、 三氯 氧磷或亚硫酞氯的存在下,二甲基甲酞胺可使多种芳香族化合物甲酞化,此法广 泛用于 碳环芳醛及杂环芳醛的合成。 当芳 环分子中 有一,一 、 一补、 一 取代基存在时均无影响 。 若反应物为非均相时,可用二氯乙烷或邻二氯苯作溶剂 。 南京理工大学硕士论文愈创木酚的甲酞化反应研究 此法有一定的局限性,苯和蔡不反应 。除了三氯氧磷,草酞氯 、亚硫酞氯和碳酞 氯均可作为催化剂 。 塑 分 芳烃用二氯甲基烷基醚甲酞化反应 在四氯化钦存在下,芳烃可与二氯甲基烷基醚缩合,继而水解,以 的产率生成芳醛 。二氯甲基烷基醚易由相应的甲酸醋及五氯化磷反应制得 。最常 用的是二氯甲基甲醚 、二氯甲基丁醚 。本法亦可用于酚 、酚醚 、杂环芳香化合物 的甲酞化 。 一 一 一卜 护入 丫 与 少 买 “ 芳烃用六亚甲基四胺甲酞化反应 活泼的芳香族化合物如酚与六亚甲基四胺进行缩合反应,反应生成亚胺中间 体,继而水解成醛 。此反应一般生成邻位和邻对位双取代物 。此法的优点反应产 物较纯,并且反应时间较一反应短 。 但这一经典方法往往产率不高, 限制了它的应用 。此法的缺点是产率较低,并且不能用于经基毗吮和轻基哇琳 。 最近,利用芳香族化合物在三氟乙酸存在下与六亚甲基四胺反应可用得高产率的 芳醛。此改良方法不仅适用于活泼的芳香族化合物,亦可应用于简单芳烃的甲酞 化 。 。 一叮 一 写 叮 南京理工大学硕士论文 愈创木酚的甲酞化反应研究 一服法 反应式 钾写 必 溉中返中 试 反应机理 先由碱和氯仿生成二氯卡宾,然后由二氯卡宾进攻愈创木酚生成二氯卡宾加 成产物,水解生成香兰素和邻位香兰素 。 仁 戈 夕 落 一 扛犷 一 尸 一一 严公 合 南京理工大学硕士论文愈创木酚的甲酞化反应研究 法 活泼的芳香族化合物如酚与六亚甲基四胺反应生成亚胺中间体,继而水解成 醛 闷,。 反应具有简便而迅速的特点,但这一经典方法往往产率不高,限制了它的 应用 。新近,利用芳香族化合物在三氟乙酸存在下与六亚甲基四胺反应可得高产 率的芳醛 。改良方法不仅适用于活泼的芳香族化合物,亦可应用于简单芳烃的甲 酞化 。 反应式 钾 人尸气才气 犷 少甲 以 南京理工大学硕士论文愈创木酚的甲酞化反应研究 实验部分 试剂及仪器 愈创木酚,氯仿,盐酸,氢氧化钠固体,一 二甲基甲酞胺,三氟 乙酸,以上均为分析纯 。 一控温仪 一 磁力加热搅拌器 水浴锅,甲基硅油油浴锅,铜管加热器 气相色谱仪 型核磁共振仪 一旋转蒸发器 一循环水式真空泵 剂器试仪 实验步骤 赖默一梯曼反应 在烧瓶中加入愈创木酚和水,然后加入氢氧化钠,搅 拌充分溶解 。 随后温度控制在,缓慢滴加氯仿,反应一定时间。 反应结 束后,蒸掉未反应的氯仿,再加稀盐酸调节值为一,用乙酸乙醋萃取 ,所得有机相水洗至中性,用无水干燥,用分析 。 达夫反应 在烧瓶中加入愈创木酚,六亚甲基四胺和三氟乙酸, 在 下反应一定时间,反应结束后,加入稀盐酸继续搅拌半个小时,然后 调节值到,用乙酸乙醚萃取,所得有机相水洗至中性,用无水 氏干燥,用分析 。 产物的分离 柱层析石油醚 八 乙酸乙酷分离提纯得到愈创木酚熔点 文献,香兰素熔点文献,邻 位香兰素熔点文献 。对邻位香兰素进行 了核磁鉴定原 图见附录 南京理工大学硕士论文愈创木酚的甲酞化反应研究 一条件一 溶剂为氖代氯仿 ,一,一,一 ,一 产物的分析 气相色谱仪,测试条件为 色谱柱一 弹性石英毛细管柱 检测器,温度 柱温起始温度,初始时间,升温速率,最终温度 氮气流量,分流比 氢气流量礼,空气流量 进样温度 进样量 结果与讨论 赖默一梯曼反应 碱用量对反应的影响 氢氧化钠在反应中的作用是和三氯甲烷反应生成二氯卡宾,后者进攻愈创木 酚从而生成相应的醛 。 氢氧化钠用量对反应的影响见表 表氢氧化钠用量对反应的影响 一 异构比 一 由表可见随着氢氧化钠用量的增加,得率逐渐提高,这可能是因为碱量 南京理工大学硕士论文愈创木酚的甲酸化反应研究 的增加使得氯仿更容易转化为二氯卡宾,从而进攻愈创木酚得到更多的甲酞化产 物 。而且碱量增加能够使酚更多转化为酚钠,从而更容易被二氯卡宾进攻 。当氢 氧化钠用量为时,得率达到,再增加氢氧化钠的用量,得率无明显提高 。 由上表还可以看出碱量的增加先有利于邻位香兰素的生成,然后又使得邻位香兰 素的比例有所下降 。 时间对反应的影响 时间对反应的影响见表,由表可见 随着时间的增加得率是逐渐是增加的, 当时间为时,反应趋于稳定,得率达到,再延长时间,得率无明提高。 从 表中还可以看出反应时间对得率的影响不如其他因素对反应的影响明显 。时间增 加有利于生成邻位香兰素,说明异构体的比例受动力学影响比较明显 。反应时间 为时,异构比较高为。 表时间对反应的影响 一 异构比 一 八匕自二八 氯仿用量对反应的影响 氯仿用量反应的影响见表,由表可见随着氯仿用量的增加,得率逐渐提 高,可能是因为生成了更多的二氯卡宾,进攻试剂增多,有利于醛基的生成 。当 氯仿用量为时,反应得率较高为,再增加氯仿的量,得率无明显变化 。 氯仿用量的增加使得邻香兰素的比例先增加后减少,邻位香兰素的比例增加可能 是因为进攻的试剂的增多使得进攻轻基邻位的几率增加 。 南京理工大学硕士论文愈创木酚的甲酞化反应研究 表氯仿用量对反应影响 一 异构比 一 水的用量对反应的影响 水在反应中作为溶剂使用 。水的用量对反应的影响见表,由表可见水量 增加,收率降低,可能是因为水的量的增加降低了碱的浓度,不利于二氯卡宾的 生成 。 当水的用量为得率较高为,水量的增加使得邻香兰素的比例先增 加后减少 。 表水的量对反应影响 一 异构比 一 乙 上了夕 乙 占一衬 ,几八匕民口二 正交实验 为优化反应条件,对反应的主要影响因素水的用量 、 氢氧化钠用量,氯仿用量 和反应时间进行了正交实验 肠 勺,因素水平选择见表,、 、 、为各因素 南京理工大学硕士论文 愈创木酚的甲酞化反应研究 相应符号 正交实验结果见表。 表正交实验因素水平表 臼一一一一一一一一一一 水 平,户, ,月,三, ,几 表正交实验表 实验号 异构比 一 、 南京理工大学硕士论文 愈创木酚的甲酞化反应研究 由极差的大小知各因子重要性顺序为一一,由,相应 的各因子的水平得最优工艺条件,即最优搭配方案为人。作验证实验,当水 的用量为,氢氧化钠为,氯仿为,反应时间为时,异构比为, 得率为,符合上述结论 。 达夫反应 反应温度对反应的影响 反应温度对反应的影响见表,由表可见随着温度的增加,总得率增加, 说明反应可能是热力学控制过程 。温度对反应的影响较为明显也能说明这点 。温 度为 得率较高达到。 而温度的升高有利于邻位香兰素的生成,可能是因 为生成邻位香兰素的过渡态能量较之香兰素高,所以根据过渡态理论,提高温度 有利于邻位香兰素生成 。 表反应温度对反应影响 一 异构比 一 八 八 匕左 上连 几 时间对反应的影响 时间对反应的影响见表,由表可见时间的增加对反应有利,较佳反应 时间为,得率为,增加反应时间,得率无明显提高 。与类似,反应时 间对得率的影响不是很明显 。反应时间的增加不利于邻位香兰素的生成,可能是 因为生成邻位香兰素的反应速率比生成香兰素的速率低,根据动力学理论可知, 增加反应时间不利于邻位香兰素的生成 。当反应时间为,邻香兰素占产物的比 例较低为 南京理工大学硕士论文 愈创木酚的甲酞化反应研究 表时间对反应的影响 一 异构比 一 三氟乙酸用量对反应的影响 三氟乙酸用量对反应的影响见表由表可见三氟乙酸的增加有利于反应 进行,三氟乙酸用量为时得率较高,增加三氟乙酸用量得率反而降低 。 有报 道认为此反应过程中先生成了亚胺中间体,而三氟乙酸的存在有利于亚胺中间 体的生成从反应机理可用看出,关于三氟乙酸存在下的六亚甲基四胺体系的反 应机理还在进一步研究当中。增加三氟乙酸的量有利于邻位香兰素的生成 。当三 氟乙酸的量为时,邻位香兰素在产物中的比例较高为。 表三氟乙酸用量对反应的影响 一异构比 一 南京理工大学硕士论文 愈创木酚的甲酞化反应研究 六亚甲基四胺用量对反应的影响 六亚甲基四胺用量