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冠心病的降压治疗新进展 中国医学科学院 阜外心血管病医院 冠心病危险因素 可纠正的 血脂异常 高血压 糖尿病 肥胖 吸烟 饮食因素 缺乏运动 wood d, et al. atherosclerosis. 1998;140:199-270. 不可纠正的 年龄 性别 早发冠心病的家族史 tc and fatal chd anzasia p for heterogeneity = 0.84 hazard ratio +1 mmol/l: 1.34 (1.25-1.44)+1 mmol/l: 1.32 (1.20-1.46) 4.55.05.56.06.5 0.7 1.0 1.4 2.0 4.55.05.56.06.5 0.7 1.0 1.4 2.0 mean usual total cholesterol (mmol/l) sbp and fatal chd p for heterogeneity = 0.002 anz asia hazard ratio +10 mmhg: 1.22 (1.18-1.26)+10 mmhg: 1.31 (1.26-1.35) mean usual sbp (mmhgl) 高血压与冠心病 血压的升高促使动脉粥样硬化的发生与发展； 高血压患者冠心病的患病率是血压正常的3-4倍； 60%-70%冠心病患者有高血压； 冠心病的心血管事件、死亡与升高的收缩压/舒张压 水平正相关； 血压对亚洲人群冠心病事件影响更大 思考1：冠心病病人降压治疗的 主要益处是否来自血压降低本身 ? the international verapamil-trandolapril study the invest trial pepine cj, et al. jama. 2003;290:2805-2816. pepine cj, et al. jama. 2003;290:2805-2816 level (mmhg) 维拉帕米sr+群多普利阿替洛尔氢氯噻嗪 diastolic blood pressure level (mmhg) systolic blood pressure time, mo 11267 11309 no. of pts. cas ncas 8558 8573 8639 8694 7758 7710 7842 7850 5721 5834 3659 3679 796 817 1458 1473 0612182430364248 invest: 收缩压与舒张压 pepine et al jama 2003;290:2805-2816 log rank p=0.62 100 95 90 85 80 75 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 维拉帕米sr群多普利 阿替洛尔氢氯噻嗪 cumulative endpoint (%) months 22576 高血压伴cad 病人, 24 个月观察 invest: invest: 首要终点首要终点 ( (mi and stroke free survival)mi and stroke free survival) 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 0 1 2 3 4 5 6 7 基线chd 氨氯地平 赖诺普利 一级终点事件发生时间（年） 赖/氨 1.06(0.99-1.32) 0.69 rr(95%cl) p 值 累计chd 发生率 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 0 1 2 3 4 5 6 7 基线无chd 氨氯地平 赖诺普利 赖/氨 0.98(0.88-1.13) 0.78 rr(95%cl) p 值 chd患者主要终点发生率 (致死/非致死性chd) allhat 一级终点事件发生时间（年） frans h.h. leenen et al. hypertension. 2006;48:374-384. 思考2：冠心病患者血压降到多低？ 冠心病患者的正常血压标准是否应该比 140/90mmhg更低？ 冠心病患者合理的血压控制目标值及其底线 ? 血压控制目标值血压控制目标值 q中青年高血压患者 180 全部死因 mi 卒中 sbp（mmhg） invest研究：舒张压与事件 事件 发生 率% 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 110 mi卒中 dbp（mmhg） 舒张压与心血管危险之间的关系 a c b 舒张压 心血管疾病风险 dbp65- 70mmhg 流行病学 hot invest 不同血压水平与冠脉动脉粥样硬化的关系 camelot/normalise研究的启示 -20 -15 -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 camelot/normalisecamelot/normalise研究：研究： 不同血压水平和冠脉动脉粥样硬化斑块体积变化的关系不同血压水平和冠脉动脉粥样硬化斑块体积变化的关系 normal pre-hypertension hypertension p=0.039 p=0.01 p0.001 p0.001 by ancova ilke sipahi，vol. 48, no. 4, 2006；jacc change in atheroma volume (mm3) camelot/normalise研究： 不同血压指标和冠脉斑块体积的关系 收缩压、脉压和冠脉斑块体积相关 说明高血压对冠 脉的影响主要是由于收缩压升高 相关系数p值 收缩压0.160.006 舒张压0.080.16 脉压0.140.02 ilke sipahi，vol. 48, no. 4, 2006；jacc camelot/normalizecamelot/normalize研究：研究： 血压与冠心病的进展血压与冠心病的进展 收缩压120-140mmhg 之间，冠脉斑块体积无 增加 100 120140160180 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 sbp(mmhg) ilke sipahi，vol. 48, no. 4, 2006；jacc change in atheroma volume (mm3) camelot启示：血压控制到正常水平130/80mmhg时 ，血压还可以进一步降低，并没有增加事件 nissennissen et al, for the camelot investigators. et al, for the camelot investigators. jamajama. 2004;292:2217-2226 2004;292:2217-2226. norvascnorvasc enalaprilenalaprilplaceboplacebo systolic pressure (mm hg)systolic pressure (mm hg) 132132 130130 128128 126126 124124 122122 120120 diastolic pressure (mm hg)diastolic pressure (mm hg) 8080 7878 7676 7474 7272 0 0 1 1 2 2 6 6 9 9 1212 1515 1818 2121 2424 累积不良事件比率累积不良事件比率 月月 0 0 6 6 121218182424 0 0 0.250.25 0.200.20 0.150.15 0.100.10 0.50.5 安慰剂安慰剂 依那普利依那普利 络活喜络活喜 31% 19% 15% p=0.16 p=0.10 p=0.003 氨氯地平 依那普利 基线血压(mmhg) 129.5 /77.7 128.9/77.2 平均血压下降(mmhg) 4.8/2.5 4.9/2.4 治疗后血压(mmhg) 124.7/75.2 124.0/75.8 思考3：长效ccb在冠心病降压治疗的地位 2005年高血压指南 冠心病患者的降压治疗 稳定型心绞痛时首选-阻滞剂或长作用钙拮抗 剂或acei； 急性冠脉综合征时选用-阻滞剂和acei； 心梗后病人用acei、-阻滞剂和醛固酮拮抗剂 。 欧洲esc冠心病指南（稳定型心绞痛） 快速、短期 缓解症状 长期缓解 心绞痛症状 症状不能控制 加用二氢吡啶类ccb 不能耐受或无效 长效硝酸酯药 舌下或口服 硝酸酯类药 使用 beta-受体阻滞剂 证据强度 1 c 1 a 1 a 1 b 中国慢性稳定性心绞痛指南首次明确指出 : 合并高血压的冠心病患者可应用长效钙拮抗剂作 为初始治疗药物 （i类推荐，证据水平b） 不一定在其他药物无效后使用或加用 中华心血管病杂志 2007,35(3):193-206 慢性稳定性心绞痛的药物治疗 改善预后的药物 阿司匹林 氯吡格雷 阻滞剂 调脂治疗（他汀类） acei（高血压、心衰、左室功能不全 、糖尿病） 减轻症状、 改善缺血的药物 阻滞剂 硝酸酯类 钙拮抗剂 中华心血管病杂志 2007,35(3):193-206 思考4.何种长效ccb更适合作为高血压 合并冠心病患者的初始治疗药物？ 慢性稳定性心绞痛的治疗目标在于 预防心肌梗死（mi）和猝死，改善生存 减轻症状和缺血发作，改善生活质量 在选择治疗药物时，应首先考虑预防心肌梗死和 死亡 中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 中华心血管病杂志 2007,35(3):193-206 评价不同ccb的临床疗效 action试验 硝苯地平控释片没有显著降低一级疗 效终点（全因死亡、急性心肌梗死、 顽固性心绞痛、新发心力衰竭、致残 性脑卒中及外周血管成形术的联合终 点）的相对危险，但就一级疗效终点 中的多个单项终点而言，硝苯地平控 释片组降低达到统计学差异或有降低 趋势。 camelot试验 氨氯地平组主要终点事件（心血管死 亡、非致死性心肌梗死、冠状血管重 建，由于心绞痛入院治疗、慢性心力 衰竭入院、致死及非致死性脑卒中及 新诊断的周围血管病）与安慰剂组比 较相对危险降低达31%，差异有统计 学意义 。 中华心血管病杂志 2007,35(3):193-206 指南明确指出 稳定性心绞痛合并心力衰竭必须应用长效钙 拮抗剂时，可选择氨氯地平或非洛地平 中华心血管病杂志 2007,35(3):193-206 3131% 1818% 4 4 % 1 1 % p=0.031 p=0.009 p=0.26 p=0.89 vs.vs.安慰剂安慰剂 vs.vs.aceiacei vs.vs.arbarbvs.vs.利尿剂利尿剂/ / 受体阻滞剂受体阻滞剂 荟萃分析荟萃分析: :prevent(nprevent(n=825)/camelot(n=1318)/idnt(n=1136)=825)/camelot(n=1318)/idnt(n=1136) 冠心病事件发生危险降低冠心病事件发生危险降低(%)(%) 荟萃分析荟萃分析: :idnt(nidnt(n=1146)/ =1146)/ value(nvalue(n=15245)=15245) 荟萃分析荟萃分析: :allhat(nallhat(n=18102)/camelot(n=1336)=18102)/camelot(n=1336) 荟萃分析荟萃分析: : allhat(nallhat(n=18102)/=18102)/ camelot(ncamelot(n=1336)=1336) franz h. messerli et al. hypertension. 2006;48:359-361. 降低冠心病事件危险,络活喜显著优于 安慰剂和arb ccb的研究：心肌梗死终点 不同研究，趋势不一致 jan a. staessen,et al. hypertens res 2005; 28: 385407 氨氯地平的研究结果一致氨氯地平的研究结果一致 预测比值比 实际观察比值比 1.04 1.25 0.76 0.73 0.59 0.79 0.79 0.74 0.71 0.76 nifedipine nisoldipine amlodipine 30-60 20-40 5-10 action (7665) nicole (819) prevent (825) camelot (1318) idnt2 (1136) 6.8 3.5 4.7 2.5 6.4 0.002 0.18 0.95 0.82 0.24 137/80 129/78 129/78 129/78 159/87 6.0 9.1 6.8 4.8 5.0 dhp dosage (mg/d) trial (n) %with mi mi observed and predicted odds ratios(95%ci) p bp (mmhg) sbp (mmhg) 2.86 ccb的研究与安慰剂对比 卒中心肌梗死心血管事件复合终点 所有 dhp-ccb 氨氯地平所有 dhp-ccb 氨氯地平所有 dhp-ccb 氨氯地平 or0.710.600.970.690.780.73 95ci0.550.920.360.970.831.130.490.970.720.850.620.85 p值0.00150.0380.700.0330.0001p=0.0001 所有二氢吡啶类ccb的研究： camelot、prevent、idnt2（以前三项为氨氯地平的研究） nicole （尼索地平） action（硝苯地平控释片） 有关氨氯地平的研究结果能否很好推论到其它ccb？尤其是 心肌梗死终点 jan a. staessen,et al. hypertens res 2005; 28: 385407 慢性稳定性心绞痛的治疗目标 预防心肌梗死（预防心肌梗死（mimi） 和猝死，改善生存和猝死，改善生存 减轻症状和缺血发作减轻症状和缺血发作 改善生活质量改善生活质量 goal 证据显示：络活喜预防心 肌梗死和猝死，改善生存疗 效与acei相似 证据显示：络活喜可以 显著减少心绞痛及血运重 建，改善生活质量 络活喜： 合并高血压的冠心病患者的初始治疗药物 氨氯地平预防心梗作用更好的可能机制 氨氯地平不但和l型钙离子通道的1亚单位结合， 而且和地尔硫卓受体结合 reugg ut, wallnofer a, weir s, cauvin c: receptor-operated calcium- permeable channels in vascular smooth muscle.j cardiovasc pharmacol 1989; 14 (suppl 6): s49s58 氨氯地平本身的长效作用 硝苯地平增加心率的作用 胃肠道亚临床病理状态对硝苯地平缓控释剂型吸收 的影响 不同随机临床试验中患者的差异 jan a. staessen,et al. hypertens res 2005; 28: 385407 思考5：其他长效ccb是否也具有 同样预防冠心病事件的能力? action nordil insight stop-2-a stop-2-c allhat-a allhat-d invest convince ascot value syst-eur syst-china idnt-pbo idnt-irbe ccb与对照药物收缩压差值 (mm hg) -5 0 5 10 15 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 络活喜的临床研究均符合降低血压减少 冠心病事件的规律 冠 心 病 的 相 对 风 险 比 william j. elliott et al. circulation 2006;113:2763-2772 引用指南对降压速度的原文推荐 关于降压速度，国内外指南均进行了阐述。 中国高血压防治指南明确指出：大多数慢性高血压病人应该在几周内逐渐降低血压 至目标水平，这样对远期事件的减低有益。 “大多数慢性高血 压病人应该 在几周 内逐渐降低血压至 目标水平，这样对 远期事件的减低有 益。” 中国高血压防治指南中国高血压防治指南 aha scientific statement:aha scientific statement: 治疗高血压防治缺血性心脏病治疗高血压防治缺血性心脏病 “in patients with an elevated dbp and occlusive cad with evidence of myocardial ischemia, the bp should be lowered slowly” aha声明的推荐意见：冠心病患者降压要缓 慢 2007年于circulation发表的“aha scientific statement:防治缺血性心 脏病的高血压治疗声明”明确指出，高血压合并冠心病患者降压治疗 需要缓慢。络活喜起效平缓，平稳降压，适于这类患者。 aha scientific statement:aha scientific statement:治疗高血压防治缺血性心脏病治疗高血压防治缺血性心脏病 高血压合并缺血性心脏病患者降压治疗 130/80 缺血性心脏病心衰 130/80 stemi 不稳定性心绞痛或nstemi 130/80 or 120/80 稳定性心绞痛 not 60 mm hgslowly130/80合并冠心病危险因素 特别注意 dbp 降压速 度 降压治疗目标血 压(mm hg) 冠心病不同阶段 rosendorff c et al. circulation 2007;115:2761-88. not 60 mm hg not 60 mm hg not 60 mm hg not 60 mm hg slowly slowly slowly slowly 130/80 or 120/80 氨氯地平与其他治疗手段相比较 降低心脑血管事件具有全面优势 比较对象 试验冠心病卒中 or（95%ci）p值or（95%ci）p值 安慰剂 prevent825 0.69 (0.49- 0.97) 0.0310.60 (0.36 - 0.98) 0.038 camelot1318 idnt1136 利尿剂/-阻滞剂allhat243090.96 (0.89 - 1.03) 0.260.86 (0.78- 0.95) 0.002 ascot19257 aceiallhat181021.01 (0.91- 1.12) 0.89 0.82 (0.71- 0.94) 0.004 camelot1336 arbidnt11460.82 (0.71- 0.96) 0.009 0.84 (0.72- 0.99) 0.032 value15245 franz h. messerli 48:359-361 clive rosendorff et al. circulation. 2007;115;2761-2788. “ “acei/arb/acei/arb/利尿剂存在类效应利尿剂存在类效应, ,它们它们 的作用机制和副反应存在一致性；同样明的作用机制和副反应存在一致性；同样明 确的是确的是, ,阻滞剂和阻滞剂和ccbccb存在较大的异质性存在较大的异质性, , 不同药物差异很大不同药物差异很大” ” 不同ccb差别很大 -aha scientific statement:治疗高血压防治缺血性心脏病 左旋氨氯地平不具抗动脉粥样硬化作用 络活喜:促进no释放,保护血管内皮功能 左旋氨氯地平:不能有效保护血管内皮功能 苯磺酸左旋氨氯地平苯磺酸左旋氨氯地平络活喜络活喜 左旋氨氯地平左旋氨氯地平右旋氨氯地平右旋氨氯地平 阻断阻断l l型钙离子通道型钙离子通道 不促进内源不促进内源nono释放释放 阻断阻断l l型钙离子通道型钙离子通道促进内源促进内源nono释放释放 降压降压 无血管内皮功能保护无血管内皮功能保护 降压降压保护血管内皮功能保护血管内皮功能+ * 2007 esc/esh高血压