拉米夫定的合成.docx

2 0 1 0年 6 月f ine c hem ical sjune 2 0 1 0医药与日化原料拉米夫定的合成徐凤杰 ,杨永忠 ,刘小民(西安瑞联近代电子材料有限责任公司 ,陕西 西安710077 )摘要 :研究了新一代嘧啶核苷类抗病毒药物拉米夫定的合成方法 ,以 l 2薄荷醇和乙醛酸为原料 ,合成 l 2薄荷醇乙醛酸酯为手性源 ,经酯化 、环合 、氯代 、缩合 、还原 5 步反应制得目标产物 。在乙醛酸 2l 2薄荷酯 (m gh )合成过 程中 , l 2薄荷醇和乙醛酸的最佳摩尔比为 3 1; 用双 (三氯甲基 ) 碳酸酯 代替二甲基亚砜作氯代 试剂制备 ( 2r ,5s ) 25 2(胞嘧啶 21 2基 ) 2 1, 3 2氧硫杂环戊烷 222羧酸 2l 2薄荷酯 (na ) ,收率为 6013 % ;利用硼氢化钠 2甲醇 2四氢呋喃体系还原 na ,反应 4 h得到拉米夫定 ,收率 8418 % 。产品总收率 3019 % ,并通过 ir、m s等方法对化合物进行 了结构表征 。关键词 : 拉米夫定 ;抗病毒药 ; l 2薄荷醇 ;双 (三氯甲基 )碳酸酯 ;医药与日化原料中图分类号 : tq21; o62113文献标识码 : a文章编号 : 1003 - 5214 ( 2010) 06 - 0589 - 04syn the s is of l am ivud in exu feng2jie, yan g yong2zhong, l iu x iao2m in( x ian r u ilian m odern e lectron ic chem ica ls co. , l td. , x ian 710077, s haanx i, ch ina)a b stra c t: the syn the tic m e thod of the typ ica l an tiviu s agen t of p yrim id ine nuc leo side lam ivud ine isrepo rted. ( 1r ) 2(l ) 2m en thyl glyoxyla te hyd ra te wa s syn the sized from l 2m en tho l and glyoxylic ac id by a five2step way inc lud ing e ste rifica tion, cyc liza tion, ch lo rina tion, conden sa tion and reduc tion. in thesyn the sis p roce ss of m gh , the p e rfec t mo la r ra tio wa s n (l 2m en tho l) n ( glyoxylic ac id ) = 3 1. in thesyn the sis p roce ss of na , trip ho sgene rep laced d im e thyl su lfoxide and the yie ld wa s 6013 %. na wa s reduced to lam ivud ine u sing sod ium bo rohyd ride2m e thano l2th f system , wh ich gave the 8418 % yie ld. the to ta l yie ld reached 3019 % and the ob jec tive p roduc t wa s cha rac te rized w ith m s and ir.key word s: lam ivud ine; an tivira l d rug; l 2m en tho l; trip ho sgene; d rug and co sm e tic m a te ria ls拉米夫定 ( ) , 英文名 lam ivud ine,又称 3 2tc,为核苷类逆转录酶抑制剂 ,是一种脱氧胞嘧啶核苷 类似物 ,是由加拿大葛兰素威康公司开发的核苷类 抗病毒药物 ,于 1995 年获美国 fda 批准上市 。其 化学名为 ( 2r 2顺式 ) 24 2氨基 21 2( 2 2羟甲基 21 , 3 2氧硫杂环戊 25 2基 ) 21h 2嘧啶 22 2酮 1 。 目前拉米夫定的合成方法分为生物合成法和化学合成法 。生物合成法是利用生物酶作催化剂合成 拉米夫定 2 - 3 ,虽然反应条件比较温和 ,但是酶的制 备处理比较繁琐 ,最后产品分离纯化工艺繁杂 ,产品收 率 较低 为 1 8 12 3 % 。化学 合成 方法 中 , 以 l 2古 洛糖为原料可以合成拉米夫定 ,但反应路线太长 ,难度较大 ,总收率为 20115 % 4 - 5 ; 以溴代二乙氧基乙烷 和硫代苯甲酸为原料 ,经水解 、环化 、乙酰化 、层析去 除反式体 6 ,该方法路线较长 ,且用层析柱分离 ,收 率较低 。王宪登 7 等人以 l 2薄荷醇为起始原料 ,在对甲基苯磺酸催化下与 l 2酒石酸发生酯化反应 ,总 收率 2612 % , 但反应中用到氢化钠极易燃 , 操作危 险性大 。作 者 以 l 2薄 荷 醇 和 乙 醛 酸 为 原 料 , 以 双 (三氯甲基 )碳酸酯作为氯代试剂 ,进行拉米夫定制 备工艺条件的研究 , 总收率达到 3019 % , 产品质量分数 9917 % ,合成路线如下 :收稿日期 : 2009 - 12 - 10; 定用日期 : 2010 - 02 - 26作者简介 :徐凤杰 ( 1981 - ) ,女 ,山东菏泽人 ,助理工程师 ,硕士 ,主要从事化学合成研究 ,电话 :, e - m a il: xufengjie8478 163. com。精 细 化 工f in e ch em ical s590第 27 卷加 200 ml 石油醚和 412 ml 三乙胺混合液 ,控制温度 2035 ,滴加完毕后继续反应 6 h,过滤 ,滤饼 用石油醚淋洗后烘干 ,得到白色粉末 7415 g, lc 分 析 (外标法 )相对质量分数为 9915 % ,收率 8418 % 。熔点 109113 (文献 9 :熔点 110112 ) 。1 实验部分111 仪器及试剂仪器 : r y - 1 型 熔 点测 定仪 , 北 京泰 克 仪器 有 限公司 ; n ilco le t imp ac t 410 型红外光谱仪 ,美国 b io- rad 公 司 ; lc - 2010 高 效 液 相 色 谱 仪 , 日 本sh im adzu 公 司 ; gc - 2010 气 相 色 谱 仪 , 日 本 sh im adzu公司 ; gc - m s, 5988a 型 质 谱 分 析 仪 , 美 国 ; w zz - 2d 型自动旋光仪 ,上海索光光电公司 。试剂 : l 2薄荷醇 ,乙醛酸 ,亚硫酸氢钠 , 2 , 5 2二羟 基 21 , 4 2二噻烷 ,硫酸铵 ,碳酸钠等试剂均为工业品 ;分析用的标样购自百灵威试剂公司 ,为 ar。112 步骤11211 乙醛酸 2l 2薄荷酯 ( )的合成 (m gh )将 l 2薄荷醇 100 g,乙醛酸 40 g,溶于 400 ml 环 己烷中 , 加 入 浓硫 酸 015 ml , 进 行 酯 化 分 水 反 应 。分水 6 h后 ,降至室温 30 ,水洗反应液至中性后 加亚硫酸氢钠水溶液调 ph = 3 6 ,然后向反应液通 n2 搅拌反应 24 h。然后分液 ,有机相回收 ; 水相用 饱和碳酸钠溶液调 ph 至 7 12 后 , 滴加甲醛溶液60 ml ,有白色固体析出 。滴毕 ,控温 10 20 继续搅拌 4 h,反应液过滤 ,水洗滤饼至中性 ,干燥得到白 色粉末 3816 g, gc 分析 (外标法 ) 相对质量分数为11213( 2r , 5s ) 25 2(胞嘧啶 21 2基 ) 2 1 , 3 2氧硫杂环戊烷 22 2羧酸 2l 2薄荷酯 ( )的合成 (na ) hm e 2818 g, 二 氯 甲 烷 100 ml , dm f 812将ml ,依次加入到 250 ml 三口瓶中 ,搅拌至原料溶解后降温至 10 25 ,滴加 1 mo l /l 双 (三氯甲基 )碳 酸酯的二氯甲烷溶液 50 ml ,滴加过程温度为 10 25 ,后水浴升温至 40 55 ,反应 2 h 倒入 500 ml 常压漏斗备用 ( ) 。将胞嘧啶 1111 g,硫酸铵 110 g,六甲基二硅胺 烷 45 ml ,甲苯 150 ml 依次加入 500 ml 三口瓶中 , 搅拌升温 至 溶 液 由 乳 白 色 变 清 亮 透 明 , 回 流 反 应015 h,降温滴加三乙胺 15 ml 后 ,将反应液升温至6090 , 滴加 。滴 加完 毕 后保 持温 度 60 90回流 反 应 10 h, 然 后 加 入 三 乙 胺 15 ml , 水 120 ml ,石油醚 120 ml , 常温搅拌反应 8 h。反应液过滤 ,用热水淋洗滤饼 ,再用 200 ml 石油醚淋洗抽干 得到淡黄色固体 45 g,烘干 ,得到白色固体 24 g, lc分析相对 质 量 分 数 为 9818 % , 收 率 6013 % 。熔 点9317 % ,收率 7216 % 。 20218 (分解 ) , 20 = - 142 ( c = 110 ,氯仿 ) ;文献= - 6618 ( c = 910 ,甲dd醇 ) ,文献 8 : 24 = - 65 ( c = 910 ,甲醇 ) 。 10 : 熔 点 219 (分 解 ) , 20 = - 144 ( c =dd11212 ( 2r , 5r ) 25 2羟基 2 1 , 3 2氧硫杂环戊烷 22 2羧酸 2l 2薄荷酯 ( )的合成 ( hm e)将乙醛酸薄荷酯 70 g,甲苯 350 ml ,乙酸 12 ml依次加入 1 l 三口瓶中 ,回流脱水 215 h停止反应 。 脱水反应液降温至 30 50 ,加入 2 , 5 2二羟基 21 ,4 2二噻烷 2311 g,升温至 6080 反应 1 h,然后降 至室温 30 ,过滤 ,滤液浓缩干 ,用 200 ml 石油醚 溶解浓缩液 ,倒入 1 l 三口瓶内降温至 510 ,滴1102 ,氯仿 ) 。11214 拉米夫定 ( ) 的合成将 na 5 g,甲醇 50 ml、四氢呋喃 50 ml ,硼氢化 钠 215 g,分别加入到 500 ml 三口瓶中 ,搅拌反应 4h后 ,反应装置冰浴降温至 515 ,然后滴加水 20 ml 破坏反应 。后滴加盐酸调 ph = 1 5 ,然后用碳酸钠溶液调 ph = 912 ,过滤除盐后将滤液浓缩干 。将浓缩液用 10 ml 环己烷溶解 ( 50 )后过滤 ,滤饼 1994-2014 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 第 6期徐凤杰 ,等 :拉米夫定的合成591用 10 ml 环己烷淋洗后溶解于 200 ml 乙醇 , 6080加热搅拌 1 h,热过滤 ,滤液浓缩后加入乙酸乙酯50 ml ,盐酸 015 ml ,有白色固体析出 ,过滤得咖啡 色粉末 311 g。将固体倒入 250 ml 三口瓶 ,加入 30 ml 二氯甲烷加热回流 1 h, 过滤得产品 2181 g, 过 滤 ,烘 干 得 产 品 2154 g, lc 分 析 相 对 质 量 分 数 为99175 % ,收 率 8418 % 。熔 点 175140 176150 ,20 = - 139 ( c = 1101 , 甲 醇 ) , 文 献 11 : 熔 点d175176 , 22 = - 135 ( c = 1101 ,甲醇 ) 。m s,dm / z : 230111 m + h + 。 ir ( kb r) ,/ cm - 1 : 3 393、3 247、3 106、2 874、1 668、1 612、1 537、1 399、1 270、1 057、798。图 2 温度对乙醛酸 2l 2薄荷酯转化率的影响f ig. 2 effec ts of temp e ra tu re on conve rsion of m gh2 结果与讨论211 m gh合成过程中原料摩尔比对转化率的影响第一步反应是生成酯和水的可逆反应 ,要使反 应彻底 ,就必须使其中一个反应物过量 ,或在反应中 除去某产物 。为了提高乙醛酸的转化率 ,本文对几 种不同底物摩尔比进行了比较 ,从而确定最佳摩尔 比 。在实验中 ,固定乙醛酸的量为 0122 mo l, l 2薄荷醇与乙醛酸的摩尔比从 015 1到 5 1变化 ,结果见图1。可以看出 , 随着 l 2薄荷醇与乙醛酸的摩 尔比 增 加 ,转化率也增加 ,并且 ,当 l 2薄荷醇与乙醛酸的摩 尔比达 3 1 后 ,继续增加 l 2薄荷醇 ,转化率几乎达到 了平衡 。213 拉米夫定 ( ) 的合成21311 溶剂的选择最后一步还原反应中 ,对甲醇和四氢呋喃混合 溶剂比例进行了优化 ,结果见表 1。单独用四氢呋 喃作溶剂 ,原料溶解不完全 ,反应效果不好 ,转化率为 60123 % ,加入甲醇后 , 原料溶解性好 , 且甲醇可 以提供质子 ,使溶剂质子化 ,增强了还原效果 ,反应 转化 率 提 高 。完 全 使 用 甲 醇 作 溶 剂 , 转 化 率 为72115 % ,只有用 50 ml 甲醇 + 50 ml 四氢呋喃作溶 剂时 ,反应效果 最好 , 转 化率 达 99175 % 。因 此 , 最佳溶剂为 50 ml 甲醇 + 50 ml 四氢呋喃 。表 1 溶剂比例的影响tab le 1 influence s of so lven t ra tio溶剂甲醇80 ml 甲醇 +50 ml 甲醇 +50 ml 四氢呋喃20 ml 甲醇 + 四氢呋喃80 ml 四氢呋喃100 ml 100 ml 20 ml 四氢呋喃转化率/ %721158516199175811786012321312 时间对转化率的影响硼氢化钠还原反应中 ,时间对 na 转化率的影 响见图 3。 4 h后 ,延长反应时间反应转化率不再增加 ,转化率达 9917 % 。 4 h为还原反应最佳时间 。图 1 原料摩尔比对乙醛酸转化率的影响f ig. 1 effec ts of l 2m en tho l / glyoxylic ac id mo la r ra tio on conve rsion of glyoxylic ac id212hm e制备过程中温度的影响在 hm e的制备过程中 , 加入 2 , 5 2二羟基 21 , 4 2二噻烷后的升温反应对该步转化率影响很大 。由图2 可见 ,反应的合适温度为 60 80 。当温度低于60 时 ,随着温度的升高 ,转化率增加 ;而当温度高 于 80 后 ,随着温度的升高 ,会生成较多的副产物 ,同时温度升高 ,也导致部分溶剂由液态变为气态 ,不利于反应进行 。图 3 时间对 na 转化率的影响f ig. 3 effec ts of tim e on conve rsion of na 1994-2014 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 精 细 化 工f in e ch em ical s592第 27 卷 1 李幸苗. 拉米夫定的药理与临床 j . 中国药师 , 2004 , 6 ( 2 ) :111 - 113.ko szalka g w , b u rn s c l. enzym e2m ed ia ted enan tio selec tivep rep a ra tion of p u re enan tiom ers of the an tivira l agen t 2 , 3 2d ideoxy25 2fluo ro23 2th iacytid ine ( ftc ) and re la ted compound s j . jou rna l of o rgan ic chem istry, 1992 , 57 ( 21 ) : 5563 - 5565. sto re r r r , c lem en s i r , l amon t b , et a l. the re so lu tion andab so lu te stereochem istry of the enan tiom e rs of cis21 2 2 2( hyd roxym e thyl ) 21 , 3 2oxath io2lan25 2yl cyto sine ( bch189 ) : equ ipo ten t an ti2h iv agen ts j . n uc leo side s n uc leo tide s, 1993 , 12 ( 2 ) : 225 - 236.w a rren b j , jeon g l s, a lve s a j , et a l. syn the sis ofenan tiom erica lly p u re ( 2 r , 5 s ) 2( 2) 21 2 22 ( hyd roxy2m ethyl ) oxa th io lanyl cyto sine a s a po ten t an tivira l agen t again st hep a titis b viru s ( hbv ) and hum an imm unode fic iency viru s ( h iv ) j . jou rna l of o rgan ic chem istry, 1992 , 57 ( 8 ) : 2217 - 2219.jeongl s, sch inazi r f, b each j w , et a l. a symm etric syn the sis and b io logica l eva lua tion of 2l 2( 2r , 5s ) 2and2l 2( 2r , 5r ) 21 , 3 2 oxa th io lane2p yrim id ine and2p u rine nuc leo side s a s po ten tial an ti2h iv agen ts j . jou rna l of m ed ic ina l chem istry, 1993 , 36 ( 2 ) : 181- 195.j in h , sidd iqu i m a , evan s c a , et a l. d ia ste reo selec tive syn thesis of the po ten t an tiviral agen t ( 2) 2 2deoxy23 2th iacytid ine and its enan tiom er j . jou rna l of o rgan ic chem istry, 1995 , 60 ( 8 ) : 2621- 2623.王先登 ,陈国华 ,熊成文. 拉米夫定的合成工艺改进 j . 中国 药物化学杂志 , 2008 , 18 ( 3 ) : 203 - 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