临床随机对照试验的统计分析医学课件.ppt

*1 例：服用某降压药治疗高血压病人 病人服用给定降压药， 同时服用其他药物，锻炼，低盐食物，。 病人年龄，病程，病情，依从性不同，。 如果治疗结果有效，是否就是该药物有效？ *2 设计总结 三要素：受试对象，处理因素，效应 四原则：对照，随机，重复，均衡 偏倚控制：选择，主观，脱失，校正。 *3 目录 一、概述 二、数据核查 三、统计分析集 四、病例入组与试验完成情况 五、基线特征描述 六、有效性评价 七、安全性评价 八、结论 *4 数据分析基于临床试验方案（注册） 要点： 试验完成情况总结 药物/器械试验结果的有效性、安全性评价 一、概述 *5 统计分析报告的主要内容 试验目的 总体设计 评价指标及评价方法 统计分析方法 统计分析集 有效性评价 安全性评价 结论 *6 报告撰写流程 *7 1. 核查查内容：数据缺失、误误填、数据逻辑逻辑 矛盾等 2. sas程序核查查后，人工校对对（主要指标标） 3.盲态审态审 核后，锁锁定数据、揭盲 数据锁锁定时时 组别组别 （a/b组组） 分析结结束时时 组组别别（ 试验试验 /对对照） 二、数据核查 二次揭盲 *8 统计分析集确定原则: itt(intent to treatment):意向性治疗原则 pp(per-protocol):符合方案原则 *数据集定义在揭盲前 三、统计分析集 *9 fas/ pps /ss 全分析集（full analysis set，fas）：指尽可能 接近符合意向性治疗原则的受试者集 符合方案集（per protocol set，pps）：充分依从 于试验方案的受试者集，全分析集的子集 安全性数据集（safety set，ss）：包括所有随机 化后至少接受一次治疗的受试者集 *10 所有疗效指标分别用fas和pps分析 -一般以fas的结论为主 安全性分析采用ss *11 各中心入组及完成试验的病例数 各数据集（fas、pps、ss）的构成描述 脱落、剔除病例清单 观测指标缺失清单 四、病例入组与试验完成情况 *12 例 入组病例及安全性、有效性分析集 试验组试验组 （%）对对照组组（%）合计计(%) 随机入组组120(100.0)120(100.0)240(100.0) 完成试验试验114(95.00)110(91.67)224(93.33) 试验试验 期间间脱落6(5.00)10(8.33)16(6.67) 脱落原因 不良事件3(2.50)2(1.67)5(2.08) 失访访2(1.67)7(5.83)9(3.75) 其它1(0.83)1(0.83)2(0.83) 安全性分析集118(98.33)118(98.33)236(98.33) 有效性分析集 fas117(97.50)116(96.67)233(97.08) pps108(90.00)107(89.17)215(89.58) *13 试验期间脱落病例清单 中心号药药物号治疗疗分组组入组时组时 间间 中止试验时试验时 间间 脱落原因 1096a组组2002052620020721失访访 2023a组组2002043020020529不良事件 2101a组组2002042420020522不良事件 5156a组组2002042320020618失访访 5160a组组2002051420020802其它 2112b组组2002052220020607失访访 3048b组组2002051720020518不良事件 5235b组组2002050720020521失访访 *14 未进入fas、pps人群者清单 中心号药药物号治疗疗分组组未入pps人群原因未入fas人群原因 19a组组基线线主要疗疗效指标标缺 失 基线线主要疗疗效指标标缺 失 196a组组未完成试验试验 218a组组访视时间间访视时间间 隔过长过长 2101a组组未完成试验试验 2183a组组合并用药违药违背方案 3114a组组未完成试验试验 576a组组cr133,符合排除标标准 219b组组未完成试验试验 2112b组组未完成试验试验无用药记录药记录 及用药药后 评评 570b组组用药时间药时间 不足11周 5225b组组访视时间间访视时间间 隔过长过长 *15 l基线定义为随机入组时间 l病例特征一般包括：人口学信息、饮食运动情况、疾病情 况等 l分中心 /处理组别进行描述 l基线描述分析采用fas数据集 五、基线特征描述 *16 基线描述的统计指标 定量资料： 正态-均数、标准差、最小、最大值 非正态-中位数、四分位数间距、最小、最大值 定性资料： 各分类频数(阴性数、阳性数)、构成比 等级资料： 各等级频数、构成比 *17 入组病例人口学特征 faspps 对对照组组试验组试验组对对照组组试验组试验组 性别别 男n(%)20(64.52)39(59.09)19(63.33)39(59.09) 女n(%)11(35.48)27(40.91)11(36.67)27(40.91) 合计计31663066 年龄龄 n(missing)31(0)66(0)30(0)66(0) mean(sd)51.63(12.63)51.59(11.32)52.14(12.51)51.59(11.32) median51.2051.6451.2151.64 min,max18.16,69.7919.56,71.5718.16,69.7919.56,71.57 低分化n(%)8(25.80)18(27.27)8(26.67)18(27.27) 15(48.39）30(45.45)15(50.00)30(45.45) 8（25.81）18（27.27）7（23.33）18(27.27) 31663066 肿肿瘤 分化 程度 中分化n(%) 高分化n(%) 合计计 *18 6.1 概述 6.2 有效性分析内容 6.3 中心效应应 6.4 亚组亚组 分析 六、有效性分析 *19 6.1 概述 分别别分析主要、次要疗疗效指标标 分别对别对 fas数据集和pps数据集作分析 包括统计统计 描述和统计统计 推断 *20 6.2 有效性分析内容 统计描述：按组别、中心、时间点、前后差值等描述 统计推断：按组别、中心、时间点等比较 结果报告： 假设检验类型（等效/优效/非劣效，单侧/双侧） 统计分析方法 参数估计、置信区间、p值 *21 假设检验类型 优优效(superiority): “试验组试验组 (e)优优于对对照组组(c )” 等效(equivalence): “试验组试验组 (e)与对对照组组(c )相当” 非劣效(non-inferiority ): “试验组试验组 (e) 比对对照组组(c ) 差但不多” *22 不同假设检验类型的结论 非劣效性检验检验 ： 97.5%ci（试验药试验药 -阳性对对照药药） - p 0.025， 无法判断试验药试验药 是否不差于阳性对对照药药 注： 代表有临床意义的差异 *23 等效性检验检验 ： - p1 0.025或 p1 0.025 无法判断a药是否等效于b药 *24 优优效性检验检验 ： 97.5%ci（试验药试验药 -阳性对对照药药） p 0.025， 无法判断试验试验 药药是否优优于阳性对对照药药 *25 注意 疗疗效的判断标标准必须须与试验试验 方案一致 疗疗效的比较应该较应该 考虑协变虑协变 量影响 (年龄龄,性别别,病情,病程,中心效应应) *26 常用统计分析方法 *27 1）试验组与对照组疗前各指标的同质性比较 定量资料用 t 检验 定性资料用 2 检验, 或确切概率 等级资料用wilcoxon检验 平行对照资料分析思路 *28 2）各指标疗前与疗后的比较 定量资资料用配对对 t 检验检验 定性资资料用2 检验检验 或确切概率 等级资级资 料用符号秩和检验检验 *29 3）各组各指标疗前与疗后差值的比较 定量资资料用t检验检验 等级资级资 料用wilcoxon检验检验 *30 有效性评价举例(定量指标) 基线线和不同访视访视 点及其变变化进进行统计统计 描述，计计算例数、均数 、 标标准差、中位数、最小值值、最大值值 协协方差分析模型对评对评 价指标变标变 化进进行组间组间 比较较，考虑虑基线线、 分组组、中心的作用,计计算各组组均数 、95% ci 各中心结结果的一致性检验检验 ：模型中增加分组组与中心交互项项 对对每组组各指标标治疗疗前后变变化采用配对对t检验检验 比较较 *31 评评价某治疗疗糖尿病新药药的有效性，采用随机、双盲双模 拟拟、非劣效、多中心临临床研究 整个试验过试验过 程历时历时 18周，其中药药物治疗疗16周 以16周测测定的hba1c 相对对基线线(0周)变变化值值作为为主要疗疗效 指标标。 根据临临床经验规经验规 定，如果试验组试验组 hba1c不比阳性对对照药药差 0.3，即可判定试验药试验药 有效 例 *32 1）主要疗效指标治疗前后变化 *33 2）各中心主要疗效指标治疗前后变化 *34 3）主要疗效指标中心效应分析 *35 4）主要疗效指标有效性分析 * 36 有效性判定: 试验组 对照组差值的 95% ci 不支持非劣 支持非劣 () 0 对照组好试验组好 0.20.1 -0.1 -0.5-0.4 -0.3-0.2 0.3 0.4 0.5 () -0.14 -0.37 0.09 () 支持优效 注：此处疗效指标（终点-基线)为负数，越小代表疗效越好 *37 6.3 中心效应 定义义：试验试验 效应应在不同中心存在差异 检验检验 是否存在中心效应应 校正中心效应应： 定量-协协方差分析 定性-cmh检验检验 生存分析资资料-cox比例风险风险 模型 *38 例 *39 有效率的评价 中心间间有效率一致性- breslow-day检验检验 df=4, p=0.7037，各中心有效率差异无统计统计 学意义义。 校正中心效应应-cmh检验检验 df=1,p0.001，扣除中心效应应后，试验组试验组 和对对照组组 的有效率差异有统计统计 学意义义，试验组试验组 的有效率高于 安慰剂对剂对 照组组。 *40 6.4 亚组分析 探索性：事先无计划 验证性：方案中预先计划 方可做为申报注册依据 常见亚组：病情轻重、疾病亚型等 注意事项：事先明确计划 保证检验功效 检验水准适当调整（多次比较) *41 不良事件清单：与治疗关系，严重程度，时间，转归 等 比较不良事件发生率 包含因不良事件而退出的病例 七、安全性分析 *42 不良反应清单 编号 年龄 性别 中心 组别 不良 严重 与试验 出现 消失 反应 程度 的关系 时间 时间 48 51 男 1 试验药 疼痛 中 可能 开始 2周 49 24 女 2 安慰剂 皮疹 轻 可能无 开始 3周 112 43 女 2 试验药 呕吐 中 极可能 1周 停药后 139 68 男 3 试验药 疼痛 中 可能 开始 4周 . . *43 不良事件发生率比较 时间 组别 病例数 发生数 发生率% 确切概 率 2周 安慰剂 112 12