苯并咪唑衍生物的合成及其应用.pdf

中d i 大学硕：t ：学位论文 苯并咪唑衍生物的合成及其应用 答辩委员会签名： 主庶： 委员： 删 学位申请人：陈景燕 导烯：汪波副教授 专业：有机化学 方向：有机合成 7 6 6 9 7 4 葱馄 娜同 ， 舟姚冷砌卷舌讯马 苯并睬睦衍生物酶合成及其应鼷 专业：有枫化学 硕士生：陈景燕 指导教邸：汪波甏教授 摘要 苯并耀瞧及其衍璧物是类重蘩豹杂臻讫舍物，荬燮物滔穗窝继纯应蠲特翻 受至q 关注。这是因为，一方磷苯并咪唑衍生物是许多新型药物的有效成分，如： 克敏唑( 抗组织胺药) 、乙硝游( 强镇痛药) 、氯苄甲眯唑( 解痉剂和抗真菌药) 等都藩于这类鬻生物；另一方舀作为禽氮瀚富毫予体系，宅可黻与含空辘遵静金 属离子形成配合物，从而在某些氧化反应和水解反应中具有催化功能。因此，围 绕苯并昧唑衍生物的设计合成以及嫩物活性作用及催化等应用研究直是比较 语跃静领域。 本文用邻苯二胺和适当的酸作为原料，通过微波反皮合成了5 个苯并咪唑衍 生物的母体，然后通过亲核取代反应把n 一乙基哌啶连接到母体的氨基氮原予或 羟蘩氧藤予上，合残崮7 个米觅文献报道的耨蘩苯著曝睦套亏宝物。这一系梦反应 条传温和，重现性好。初步实验已经显示部分化合物的铜胺配合物对2 一豢酚的 氧化偶联反应具有催化活性。 关键词：苯并咪唑，合成，生物透| 生，催化 s y n t h e s i sa n da p p l i c a t i o n o fb e n z i m i d a z o l ed e r i v a t i v e s m a j o r ：o r g a n i cc h e m i s t r y n a m e ： j i n g y a nc h e n s u p e r v i s o r ：b ow a n g a s s o c i a t ep r o f e s s o r a b s t r a c t b e n z i m i d a z o l ei sak i n do fi m p o r t a n th e t e r o c y c l i cc o m p o u n d ，i t sb i o l o g i c a l a c t i v i t i e sa n dc a t a l y t i cc a p a b i l i t i e sa t t r a c tm u c ha t t e n t i o n ，b e c a u s eb e n z i m i d a z o l e d e r i v a t i v e sa r ea l le f f i c i e n tc o m p o s i t i o no fm a n yn e wm e d i c i n e s ，s u c ha sc l e m i z o l e 、 e t o n i t a z e n ea n dc h l o 畦d a z o l e 。a n da l s od u et ot h ee l e c t r o n r i c hs y s t e mo f b e n z i m i d a z o l ed e r i v a t i v e s ，t h e yc a ne a s i l yf o r mc o m p l e x e sw i t hm e t a li o nc o n t a i n i n g e m p t yo r b i t sa n dc a nb eu s e da sc a t a l y s t s i ns o m eo x i d a t i o na n dh y d r o l y z a t i o n r e a c t i o n s ，t h e r e f o r ed e s i g na n ds y n t h e s i so fn e wb e n z i m i d a z o l ed e r i v a t i v e sa n ds t u d y o nt h e i rb i o l o g i c a la c t i v i t i e sa n dc a t a l y t i cc a p a b i l i t i e si sah o tr e s e m hf i e l d + i n t h i st h e s i s ，f i v eb e n z i m i d a z o l ep a r e n t sw e r es y n t h e s i z e da tt h em i c r o w a v e c o n d i t i o ns t a r t i n gf r o mb e n z e n e l ，2 一d i a m i n ea n ds u i t a b l ea c i d s t h e nt h e n u c l e o p b i l i c s u b s t i t u t i o nr e a c t i o no fb e n z i m i d a z o l ep a r e n t sa n dn - c h l o r o e t h y l p i p e r i d i n el e dt o s e v e nn e wb e n z i m i d a z o l ed e r i v a t i v e s t h er e a c t i o n sa r ee a s i l y c o n t r o l l e da n dr e p e t a b l e t h es y n t h e s i z e db e n z i m i d a z o l e - c o p p e rc o m p l e x e sw e r e a p p l i e da sc a t a l y s t si nt h eo x i d a t i o nc o u p l i n gr e a c t i o no f2 - n a p h t h o ta n dt h e ys h o w e d c a t a l y t i ca c t i v i t i e s k e y w o r d s ：b e n z i m i d a z o l e ，s y n t h e s i s ，b i o l o g i c a la c t i v i t ) ；c a t a l y s t h 中山大学颞士学健论文 第一章苯并咪唑衍生物的合成及其应用研究进展 苯莠眯唑蹩一类存在予多静药物中懿霪要结麴擎元，诲多苯著糍瞧类纯合兹 都钶重要的生物活性，如作为d n a 拓扑异构酶的掷制剂、h i v 逆转录酶的抑制剂 等。另一方面，由于苯并昧唑中的两个氮原子其有不同的酸碱性质，且可以与多 静众羼裹予形戏酲位豫合麴，麸孬袭菜些毓诧爱癍露承解反建孛其鸯健扰动麓。 因此，新的具有苯并味唑结构的化合物的设计合成以及生物活性作用及催化等应 用研究一窟是比较活跃的领域。本章着重对2 0 0 0 年以来的苯并眯唑类化合物的活 性疲翔、镤纯度震竣及台残方法进行综述。 1 1 苯并眯唑类化合物的生物活性 苯并眯睦类化合杨的生物活性怒多种多样的，既有与d n a 的相互作用，也 有对多萃孛受蒋积薅的撩到终趣，这一特点菠褥它袋为多秘毅蛰设计合残豹嚣标。 1 1 1 与d n a 的相互作用 苯并睬唑结构中的两个氮原子一个可以作为氯键的受体，一个可以作为氢键 懿绘髂，因此，这一类蟹毯合物主要是遵邀与缨蘩基爨缀里或卷瘗缀腿基爨维墨 富禽a t 的d n a 序列的小沟结合，从而具脊抗菌活性或抗肿瘤作用的。 r o l a n dw b i i d i 等人“1 设计了以下三个化合物( 1 3 ) ，除化合物1 外化合物2 窝3 舔具鸯一个苯势眯瞧结梭攀元。另癸，与l 穗魄，纯会物2 减少了一个酸黢键 但保留了所有的氯键供体，因为能提供氢键的基团是d n a d x 沟识别的重要阂素， 因此苯并眯唑基团是与d n a - j x 沟结合的重疆部分。而与2 相比，化合物3 则减少 了一个舻荦基g 毙咯酸黢基因，鼓瑟躐少分子量，教善了药物翡式溶瞧亵生物弱 用度。结果发现化合物2 和化合物3 舆有很好的抑制革兰氏阳性监生长的活性。 e l 2 ， ， 电 一 州o q 、 中山大学硕十学位论文 i 3 m o h a m e da i s m a i l 等人硎将h n = c - n h 2 基团引入苯并眯唑环，得到新的化 合物4 ，同样可以有效地与富含a t 序列的d n a 小沟结合，从而表现出对原生 动物菌的抑制活性。 r 3 双苯势赋唑h o e c h s t3 3 2 5 8 弱d n a 小滋的a 理蘩集区形成强瓣菲共徐键，改交 了染色钵蛇结梭，从衰戆够阻止辐射号l 怒懿d n a 损坏，毽是它懿诱交性帮毒性 隈割了其应用。化台甥5 7 是在h o e c h s t3 3 2 5 8 躲蘩醚上进行掺馋褥裂豹三个薪纯 台甥。1 。化台物5 靼6 的苯臻上疆令供电子基霪熬弓| 入，毯褥它们帮d n a 形成的 醚合物鲍稳定性秘选择性热强。位合携? 对舞爨爨姻戆麴l c 5 0 蠢为0 。3 1p m o l l ， 显示如舂效夔季枣割糖瘙蛔腿生长作麓。 r 警旺 h 3 c n + h o e c h s t3 3 2 5 8 中山大学硕士学位论文 h 3 c 、 ：n 7 n ：跣 1 1 2 与受体的相互作用 1 1 2 1g 一蛋白连接受体拮抗剂 g 一蛋白连接受体的种类很多，在这里主要谈一下5 - h t 4 受体、5 - h t 3 受体、 a ，腺苷受体和鞘氨醇一卜磷酸盐受体。 5 一h t 。受体拮抗剂主要是治疗肠胃运动性失调的前动力试剂，具有结构简式 8 的一系列苯并咪唑4 一酰胺或羧酸酯衍生物与5 一h t 4 受体之间有较好的相互作 用，尤其当苯并咪唑的6 一位上有电子云密度较大的取代基如氯和溴时可加强结合 力。 n r r i = h ，c i ，b r ；r 2 = h ，n 0 2 n h 2 r 3 = h m e ，c h 2 p h ；n = 0 ，1 ； r = m e ，e t ，p r ，b u ，b u ，p e n t ， ( c h 2 ) 2 n h s 0 2 m e ； = o n h 有效的5 一h t ，受体拮抗剂对于肿瘤化疗过程中的恶心、呕吐等副作用具有较 好的治疗效果，因此受到研究者的重视。一般这类拮抗剂具有以下三部分约效要 素：芳香母核、含氮碱性胺类侧链和二者间的羰基或亚甲基连接基团，而且芳香 母核与羰基或亚甲基保持共平面关系”3 。杜建红等人”“1 以i t a s e t r o n , f l j k b 6 9 3 3 为 先导化合物，选择苯并咪唑环作为目标化合物的母核，设计合成了具有结构简式9 和1 0 的一系列化合物，它们都显示出对5 一h t 3 受体不同程度的亲和力。 游 u 睁陟 彬 中山大学硕士学位论文 弋飞 飞r ，山、l c h 3 岘广o h l t a s e t r o n h n 几n 刊a a 陆。刊。：n 恳。一陆 8 陆l 吒h 3 h 陆u ；& r _o 帅：o ：邮圳g ；f r = n h c h 2 c h 2 c h 3 “- r 2u ：8 r 2 h n 剞； g r = n h c h ( c h 3 ) c h 3 ：h r = n h c h 2 c h 2 c h 2 c h 3 ；i r = n h c h 2 c h ( c h 3 ) c h 3 龠卜n 呲 h 。甩。一啸：oh 刚n 镯 8 。r 2 弋- c h 3 b _ 陆l u ；c r - h n 弋d d r = n ( c h 2 c h 2 c h 2 c h 2 ) 3 ；e r = n ( c h 2 c h ( c h 3 ) c h 2 ) 2 f e d e f i c od as e t t i m o 等人。1 合成了化合物1 1 作为a 1 腺苷拮抗剂，它与a l 腺苷 受体结合的墨值是6 3n m o l l 。对1 1 进行改造得到化合物1 2 ，其厨值为1 8n m o l l 。 1 2 鞘氨醇一1 一磷酸盐( s 1 p ) 是一种生物活性的溶血磷脂，研究表明“”在以下 三种情况下，s 1 p 受体激动剂的活性会有所提高：一是带有氨基的c 2 采取s 构型 4 7 r 呵 巾出大学硕七学位论文 h ，。d h 浅n h 2 撬 1 1 。2 2n - i f 基- d - 天冬氨酸( n m d a ) 拮抗嗣 以德食物l 麟# 为母体设计数必食物l 护“，与n m d a 受俸缝合黪瑟誊达到 0 8 5n m o l l ，因为苯并咪唑环上具有氢键供体取代基对于与n m d a 跫体的结合 是必需的。 另外，化合物1 6 3 也是n m d a 受体的脊效配使基，它与 3 h 】c p p 结合的i c 值 为7 1n m o l l ，在n m d a 毁坏性模型中e d s o 值是0 1 3m g & g 。 o p o ( o h ) 2 1 6 1 1 2 3 选择性多爨胺d 4 受傣激魂裁 以化合物a b t 一7 2 4 作为先导化合物，设计了具有结构简式1 7 的化合物“”1 ， 嗾嗪所连接的芳环可以是氮杂环，也可以是苯环的不同位置带有一c h 3 ，一c 1 ， - n 0 2 ，- o h ，- o c h 3 等取代鏊。稳效关系磷究表明，在疆臻连接懿苯环邻瘟上 有取代纂或者邻位是氮原子的，拈抗功效会增加，但如果是在间位或对位，则不 显示拮抗功效。 s 心g 率出大学硬学锭论文 a 日t - 7 2 4 1 7 1 1 2 4 斑繁紧缩素i l 受体拮抗裁 许多在苯并眯唑的氮原子上通过亚甲熬连接一个逡苯基团的苯并眯唑衍生 物对盘警紧缭豢受葶搴l i 能起撼抗 乍弱，以下健合物1 8 “”弓i 入了亲穗性的二氟亚甲 纂( - c f 2 一) 和耦对活泼的麓基亚甲基( - c h ( o h ) ) 蕊团来代替亚甲基，具有较 好的活性。 g 八 f 1 8 h 1 1 2 5 选择性前列腺索d p 受体的拈抗剂“ 在化台物的设计中，以2 一取代的_ 对氯苄基苯劳眯唑作为母体，通过在2 一 位上弓| 入吝静取代基来探讨绻褐与活毪关系，设诗貔讫合物结擒麓式始下鼹示。 结果发现化合物1 9 是选择性较好的。 阿v 投 k k 冀r -e 娜e 1 9 另外，通过改变苯并咪唑环与2 一取代的苯环之间的连接部分发现以下两个化 食物2 0 和2 1 是裔效的d p 受体捂抗剂。 6 一 八u n 厂 q 八z n 厂 q 中国大学硕士学位论文 1 1 3 与酶的相甄作用 1 1 。3 1 醛糖还舔酶( a l r 2 ) 掺寒l 裁 一类新型的选择性醛糖还原酶( a l r 2 ) 抑制剂在c1 ，2 ，4 三嗪基 4 ，3 - a 苯并咪唑( 简称t b i ) 的2 或3 位上带有乙酸残旗被台成出来并且进行了生物 活性溅试“”，结构篱式热2 2 窝2 3 蕊示。当纯合魏2 3 懿r = c h 2 c d - 1 5 霹，i c 5 9 值为 0 3 6i m o l l ，比药物s o r b i n i l 的0 6 5i _ t m o l l 要小。 r c h 2 c o o h 1 1 3 2h i v 一1 j # 核苷转录酶抑制剂 2 一芳基一1 h ，3 量卜囔唑并 3 ，4 一d 】苯并嘲咪唑( & p t b z s ，结构如下图2 4 ) 被证 明跫一个裹活往懿h i v l 摹孩萤转交酶麴潮翔“，2 一位土懿芳基取代基怒t b z 耪 靶标h i v - 1 相互作用的关键因素，尤其当芳基为2 ，6 一二卤取代的苯环时，活性会 有很大改善。t b z 的麴效团可能怒：苯并咪唑本身的苯环以及 位上的舞香环； 毽睦环上靛氮琢予；戳及它辑采取静“滚臻”构象。摄豢t b z 结稳掰设汁豹一类 化合物”，结构简式如2 5 。当苯并咪唑本身的苯环上没有取代时，活性军r l t b z 没 有多大藏别，但当5 一戚6 一位是比较大的取代基时，活性会降低，原因可能是位阻 效疲影响了饱含物每转录酶之阉豹结合。 中出大学礞+ 学垃论交 r 2 4 t e 跹 r i = h ，m e ，m e o ，b e n z y l r 尹h ，m e ，m e o ，c o o h ，b e n z y l r a = f ，c i r 4 = h ，f ，c i 1 1 3 3 熊氨酸鬣白酶抑制荆 丝氯酸蛋鑫酶怒一秘爨自承解酶，毽摆凝盘酶、类胰爨是酶、盘浆薅愿等。 许多重要的生理过程如血凝结、消化、发炎和细胞入侵都涉及到它，因此抑制这 种蛋白酶的生理过程可以治疗许多病变。以下是一个有较大亲和力的丝氨酸蛋囱 薅撩铡赛l 逶突锛离予窝酶结合戆示意溪。“，鼹没毒卡静纯台秘2 6 露鹣戆结会方式与 图l 相似。 溺1 丝氨酸蛋蠢酶掭翻裁通过锌离子和酶结合的示意盈 化合物2 7 。”是苯并咪唑类的非肽凝血酶抑制剂，其i c s o 值为1 5h m o l 。根 据既亿合耪，稚导斑所要设诗的非菔凝血酶撺翎剂的一般模式如下图2 所示，其 中一x - y 一是磺胺或酰胺类旗团，l 是连接基团。 拼愈 矿颠卜q 毗 化合物2 8 显示出最好的体内活性，但是由于它越高度极化的离子，口服甜吸 8 9 惦 n n h h 领 巾出大学硕十学位论文 收不好，因此对化合物2 8 进行改进。得到化合物2 9 ，发现它在口服后具肖持久的 获凝纛功效”3 。 1 1 3 4 聚a d p - 核糖聚合酶1 ( p a r p 一1 ) 抑制剂 化合物3 0 ”是所设计的聚a d p 一核糖聚合酶l ( p a r p - 1 ) 抑制剂的结构简式。 在苯势溱矬嚣戆2 一像上的蒡基取健基对活毪影穗著不大，当蒡环是没有数代戆或 是卜取代的，抑制常数在4 1 1 1 2n m o l l 之间。 a r 1 1 3 5i t + 。l 【+ a t p 酶( 质子泵) 抑制剂 戤，k + - a t p 酶怒存在于霉壁的分泌小管媵上夔氢、锋离子三磷酸艨蛰酶，藏 类酶的掷制剂的构散关系如下图3 示。结构中的a 环、c 环的氯原子和b 链是此抑 制剂的活性中心，只有- c h 2 s 一，一c h 2 s o 一，一c h ( c h 3 ) s o 一链的结构才有活性， 瑟且硫骚子必须与苯莠睬睦鲍2 一位褪连，另一淡应与啦啶戆2 一位穗连才暴有活 性。 s 一玲r z 1 。i 。，。 ( b ) ： ( c ) 图3 质予泵抑制剂构效哭系 麓敬为等人8 ”程设诗中为了绦涯含氮懑瞧中心羲存瓷，黻l 蠢薅链浚含氮讫合 物代替c 环，并且选择具有较好中性稳定性的5 一甲氧基苯并咪唑环作为a 环，设 9 州 h 取k 中山大学硕士学位论义 计了化合物3 1 至3 4 ，这四个化合物对胃酸分泌有抑制作用。 心c 颧卜一。一。 o o ：3 1 l = - - h n c c h 2 - - h n c o h 3 m = o n = 3r = h 3 3 3 4 m = 0n = 2r = h m = 0n = 2 r = c o c l 2 m = ln = 3r = h 杨晓轩等”也设计合成了一系列苯并咪唑类h + ，k + 一a t p 酶抑制剂。初步药理 筛选实验表明，以下两个化合物抑制胃酸分泌作用较强。 叱c o 崂，ns 刊。心c泌呲心c 一七一c h 2 卜c n吣少 另外，杨日芳等”5 1 以n c 2 1 3 0 0 为先导化合物，使用国内廉价易得的胡椒醛、 香草醛和没食子酸为原料，设计合成了新型苯胺类苯并咪唑衍生物3 7 。 凡u 一跫蛰。耻n = 1 钳, 2 ；r 1 = h , c j im 即e , 舟o m e ；毗 1 1 3 6 血栓素( t x a 2 ) 合成酶抑制剂 由于咪唑类化合物有选择性抑制t x a 2 合成酶的作用，而苯并咪唑可看成咪 唑环上被取代的咪唑衍生物，因此苯并咪唑衍生物与咪唑衍生物的t x a ：合成酶 1 0 如。一如 一 一 一 b b b 中山大学硕士学位论文 抑制剂有结构上的相似性，李科等人“以苯并咪唑取代咪唑，合成了3 2 个( d 一1 一 取代一2 一( 1 俨苯并咪唑一1 一基) 乙酮取代苯腙类新化合物，结果发现化合物3 8 # 9 i c 5 0 最小，为4 0 3g m o l l 。 q h2cl昂7-cin 一昂飞 ， u h n s c “ 旧 3 8 另外，哒嗪酮类化合物也具有抗血小板聚集作用，因此把苯并咪唑和哒嗪酮 这两种结构拼合，设计成为新的抗血小板聚集药物”结构简式如3 9 和4 0 所示。 r g h 意。r 颈 3 9 苯并咪唑一哒嗪酮 柏苯并咪唑苯并哒嗪酮 1 1 3 7 诱导型n o 合酶( i n o s ) 抑制剂 徐云根等”1 选取苯并咪唑一2 一苯硫醚为母核，在苯基的对位引入异硫脲结 构，合成了具有以下结构简式的含苯并咪唑的异硫脲类化合物。其中化合物4 1 的i n o s 抑制活性强于阳性对照药氨基胍。 凡取卜s 口嘏a 4 1 r i = o c h 3 ，r 2 a = c 3 h 7 ，r e = c 2 h s 1 1 3 8 蛋白激酶c k 2 选择性抑制剂1 在已知的c k 2 抑制剂( 女n t b b ) 中存在的一个普遍问题是抑制剂矛h c k 2 的结 合都是基于唯一的疏水侧链的非极性结合，缺少了抑制剂和激酶之间较普遍的极 性结合。为了增加抑制剂和c 黜的活性部位的结合，把t b b 的三唑环用咪唑环代 替，并且引入取代基和激酶的极性侧链连接，得到化合物4 2 ，它比其它抑制剂显 中山大学硕十学位论文 示出更小的厨值。 b r b r h n 、 n n b r b r t b 日 4 2 h n 一n ( c h 3 ) 2 n 1 1 3 9 肝炎c 病毒n s 5 b 聚合酶抑制剂 p i e r r el b e a u l i e u 等设计的化合物4 3 ：n 4 4 。”对肝炎c 病毒n s 5 b 聚合酶具有较 好的抑制活性，其中化合物4 3 的i c s o 值是1 6g m o l l 。 o 纠洲 0 h 4 3 4 4 以化合物4 3 ： 1 3 4 4 作为先导化合物，把苯并咪唑5 一位上的羧基改变为酰胺取代 基，得到化台物4 5 的i c 5 0 9 5 时，分子间的氢氧根离子以特殊碱催化起主要作用。 g * k 。魄g 一厂o 魄 5 4 2 - ( 2 一苯并咪蛾基) 乙酸己酯 弱3 - ( 2 苯并咪唑基) 丙酸乙醐 o o - c 吨心 q hi 物0 洲。 5 6 乙酸2 一 2 j 苯并骧睦纂) 苯醅 5 7 。3 - 2 - 苯劳睬睦基) - 3 - 羟基丙酸乙翡 g h 刊。啦n 夕c 囝 g 叱q 铲c 。- # 兰- r 彳qg c 乇 h 2 n 一 1 6 中山大掣硕士学艇论叟 1 2 2 。3 琉水性瓣甲基哦踺醍戆水解“” 通过研究在一系列带有不同长度烷基链的苯并咪唑( 结构如下阁5 9 ) 的催化 下( 存奁藏不存在z n 2 + ) ，疏水性的甲基毗啶酯的永解的动力学情况，来研究微 环境对不溶于承躲反波甥弱菠应活性熬影响。结祭表明隧若拳并涨噻烷基镳豹增 长，催化活性也增大。 1 r | f = c l o h 2 1 ，r 2 = h ，r 3 = c h 2 0 h r 2 2 ，r i = c z h , 1 5 。r 2 = h 。r 3 = c h 2 0 h 强u 一。4 3 ，r 即1 = 一h , r 2 = h , r 3 - - c 黔h 2 0 c h 删 5 r l = c l o h 2 1 ，r 2 = h r s = h 的 6 r i = h ，r 2 ：h 。r 3 - h 1 2 3 箕谴获应 l 。2 3 。1 含弱金属一氮键的磷铝酸有极勰生物“” e d t b ( 结构如5 8 所示) 肖两个三级氮原子，由于位阻效廒，形成配合物时， 三缀氮淼子形藏的金满一氮键一般蹴较弱。函诧，采稻e d t b 酾铜( 躐锫) 配台 物划成磷铟酸有机衍生物 ( e d t b ) m i ( h p m o l 2 0 4 0 ) ，e d t b 的三级氮原予可妪成 为杂多酸分子中潜在的碱性中心。采用此磷钼酸有机衍生物作为催化剂制餐氯乙 酸稚，氯乙酸醢牧率为8 4 8 8 。催化嗣连续使翊6 次活性不变。鞠祥采角此 催化剂馒乙酸环己酯经热消除反应制备g 已爝，坯己烯收率必6 4 7 0 ，催化 剂也连续使用了6 次而活陛不变。由于羧酸酯的热消除反应一般需要较高温度， 而翔固俸酸罐倪帮则可以在玩较温和的条件下进行。 1 2 3 2 作为h e c k 和s u z u k i 反应的催化剂“” 用配台物 p d c l 2 ( p r 3 ) l j ( 结构瓤下图6 0 ) 催化s u z u k i 反应一一对位取代的芳 基凌化物蔗鞋苯基硼酸的偶连，使鼹二氧六坯馋炎溶裁，c s 2 c 0 3 痒鸯躐，在8 0 。c 下反应。结果发现，即使催化剂用量很少，反应速度也很快并且产率也很高，对 于不活泼的芳基卤纯物和苯基硼酸也可反应。该催化剂对于h e c k 反碰也同样适 用，特别怒裹涅下芳基氯纯甥或溴化物戆成燎反寝。篷褥注意黪是在掰寿壤况下， 得到的都是反式产物。 巾出大学礤学位沧文 p r 3 一瞎r p r 3 一p 中吣7 一哺 1 。r = c h 2 c s h 2 ( c h 3 ) 3 - 2 ，4 ，6 p r 3 = p p h m e 2 2 r = c h 2 c 6 h 2 ( c h 3 ) o - 2 ，4 ，6p r 3 = p p h 3 3 ，r = ( c h 2 2 0 c h 3p r 3 = p p h m e 2 4 r = c h ( c h 3 ) 2p r 3 = p p h m e 2 1 3 苯并眯缝类诧合物酶合成方法 1 3 。1 在h c l 、p p a 、h 扭0 3 、对甲笨磺酸簿催化下，耀有机酸和邻苯二胺加 热同流反应关环是合成苯并咪唑淡化合物的常用方法。如以下反威中采用p p a 为 僵纯稍，在热热圈流下褥至一系确连羧不溺敬代基的苯并辣睦类纯台物“8 。 q 州一g r 翟x = n h , o 嚣, s ，洲c n 加热的条件可以采用微波技术替代“”。 g 鼬淞刚景 1 3 2 通过还原邻硝基苯胺衍生物或邻苯二胺衍生物是合成苯并昧唑类化合 甥熬勇一葶孛方法，热“8 ： 0 i n l u h 。 竺竖a u p lj p o 1 3 。3 戳f e ( i i i ) f e ( 1 1 ) 瓷疆纯剂，逶过箨耀氧纯还骧稠杂环纯合耪蘩合成苯 并咪唑炭化合物“”。 囝 n n h 删 一 n n h g 中山大学硕士学位论文 。一c 。一 【o 】 厂、 f e l l rh 1 1 2 o 愈冷。h 1 3 4 在无溶剂条件下或以吸附k s f 的粘土作介质，通过邻苯二胺和原酸酯 在微波照射下得到苯并咪唑衍生物”。 一州n h 。2 一叩叫si k s 高f g 卜h h 1 3 5 微波辅助的液相组合合成，具有均相反应的优点，并且不需要采用过 量的反应物，还可以使用可溶性聚合物作为载体“。 m 8 。一p e g 一；，三二r j n 0 2 u 。 r n h 2 m e o p e g c h c l 3 m w l m i n 嚣。阼6 。泌瓮 n h 。 m e o k 刘m 专 邺k 刘帅 1 3 6 取代邻苯二胺与对羟基苯甲醛进行环缩合，如以下反应1 。若使用对 羟基苯甲酸酯代替对羟基苯甲醛，则在多聚磷酸作用下在2 5 0 2 6 0 。c 进行缩合。 x y o h c o o h + 氐，卜 nh，匕o k s f e c n ) 6 l x 1 9 卑冷洲 y 主l 呲 o 咿 中山大学硕士学位论文 1 3 72 一硫基苯并咪唑可t h a i ；苯二胺和c s 2 在碱性条件下加热同流得到。 凡日：一c s 2 , k o h 凡顶卜s h h 1 3 8 - 一烷基取代苯并咪唑可以用 卜烷基取代的邻苯二胺与相应的羧酸或酸 酐反应，如“： c 0 0 h 囝+ c o c h 3 型l叫n：泓0185。c 刊。 夕kn ，u 乡 。 6 h 。 此外也可用邻苯二胺先形成母体环卜氢苯并咪唑后，再进行一烷基化反应 获得，如1 ： 邺h 囝叼一k f - a 1 2 0 3 b m 哼慨 囝) 镪舀 c 叱 中山大学硕士学位论文 参考文献： 1 r o l a n dw b u r l i ，d u s t i nm c m i n n ，j a c o ba k a i z e r m a n ，w e n h a oh u ，y i g o n gg e ， q u i n np a c k ，v e r n o nj i a n g ，m a t t h e wg r o s s ，m a r t i ng a r c i a ，r i c h a r dt a n a k a ， h e i n ze m o s e r d n ab i n d i n gl i g a n d st a r g e t i n gd r u g r e s i s t a n tg r a m p o s i t i v e b a c t e r i a p a r t1 ：i n t e r n a lb e n z i m i d a z o l ed e r i v a t i v e s b i o o r g a n i c m e d i c i n a l c h e m i s t r yl e t t e r s ，2 0 0 4 ，1 4 ：1 2 5 3 1 2 5 7 2 m o h a m e da i s m a i l ，r e t ob r u n ，t a r aw e n z l e r ，f a d a la t a n i o u s ，w d a v i d w i l s o n a ，d a v i dw b o y k i n a d i c a t i o n i cb i p h e n y lb e n z i m i d a z o l ed e r i v a t i v e sa s a n t i p r o t o z o a la g e n t s b i o o r g a n i c m e d i c i n a lc h e m i s t r y ，2 0 0 4 ，1 2 ：5 4 0 5 5 4 1 3 3 u r m i l at a w a r ，a k a s hk j a i n ，b s d w a r a k a n a t h ，r a m e s hc h a n d r a ，y o g e n d r a s i n g h ，n k c h a u d h u r y ，d i v y ak h a i t a n ，v i b h at a n d o n i n f l u e n c eo fp h e n y l r i n gd i s u b s t i t u t i o no nb i s b e n z i m i d a z o l ea n dt e r b e n z i m i d a z o l ec y t o t o x i c i t y ： s y n t h e s i sa n db i o l o g i c a le v a l u a t i o na sr a d i o p r o t e c t o r s j o u r n a lo j m e d i c a l c h e m i s t r y ，2 0 0 3 ，4 6 ：3 7 8 5 3 7 9 2 4 j o h nm a n n ，a n n eb a r o n ，y a wo p o k u b o a h e n ，e r i cj o h a n s s o n ，g a r yp a r k i n s o n ， l l o y dr k e l l a n d ，s t e p h e nn e i d l e an e w c l a s so fs y m m e t r i c b i s b e n z i m i d a z o l e - b a s e dd n am i n o rg r o o v e b i n d i n ga g e n t ss h o w i n g a n t i t u m o ra c t i v i t y j o u r n a lo j m e d i c a lc h e m i s t r y ，2 0 0 1 ，4 4 ：1 3 8 1 4 4 5 m a f i al l o p e z r o d n g u e z ，m a r t am u r c i a ，b e l l i n d ab e n h a m u ，a l m av i s o ， m e r c e d e sc a m p i l l o ，l e o n a r d op a r d o b e n z i m i d a z o l ed e r i v a t i v e s 3 3 d q s a r c o m f am o d e la n dc o m p u t a t i o n a ls i m u l a t i o nf o rt h er e c o g n i t i o no f 5 一h t 4r e c e p t o ra n t a g o n i s t s j o u r n a lo j m e d i c a lc h e m i s t r y ，2 0 0 2 ，4 5 ：4 8 0 6 4 8 1 5 6 b l u me ，b u c h h e i tk h ，b u e s c h e rh h d e s i g na n ds y n t h e s i so fn o v e ll i g a n d sf ot h e 5 一h t 3a n d5 一h t 4r e c e p t o r b i o o r g a n i c m e d i c i n a lc h e m i s t r yl e t t e r s 1 9 9 2 2 ( 5 ) ：4 6 1 7 杜建红，尹江伟，夏叔泉，姜玉等苯并昧唑一2 一酰胺类衍生物的合成及生物 活性乒厚药秀嗜学尝祝1 9 9 8 ，2 9 ( 4 ) ：2 4 3 2 4 6 8 杜建红，姜玉苯并咪唑一2 一甲胺类衍生物的合成及生物活性西南酉历医药j 2 1 中山大学硕士学位论文 1 9 9 9 年增干0 ：4 8 9 f e d e r i c od as e t t i m o ，g i a m p a o l op r i m o f i o r e ，s a b r i n at a l i a n i ，a n n am a r i am a r i n i ， c o n c e t t i n al am o t t a ，e t t o r en o v e l l i n o ，g i o v a n n ig r e c o ，a n t o n i ol a v e c c h i a ， l e t i z i at r i n c a v e l l i ，c l a u d i am a r t i n i 3 - a r y l 1 ，2 ，4 t r i a z i n o 4 ，3 一a b e n z i m i d a z o l 4 ( 1 0 h ) - o n e s ：an e w c l a s so fs e l e c t i v ea 1a d e n o s i n er e c e p t o r a n t a g o n i s t s j o u r n a lo f m e d i c a lc h e m i s t r y ，2 0 0 1 ，4 4 ：3 1 6 3 2 7 1 0 j e r e m yj c l e m e n s ，m i c h a e ld d a v i s ，k e v i nr l y n c h b ，t i m o t h yl m a c d o n a l d s y n t h e s i so f b e n z i m i d a z o l eb a s e da n a l o g u e so fs p h i n g o s i n e 一1 一p h o s p h a t e ： d i s c o v e r yo fp o t e n t s u b t y p e s e l e c t i v es1 p 4r e c e p t o ra g o n i s t s b i o o r g a n i c m e d i c i n a lc h e m i s t r yl e t t e r s ，2 0 0 4 ，1 4 ：4 9 0 3 4 9 0 6 1 1 j o h na m c c a u l e y ，c o r yr t h e b e r g e ，j o s e p hj r o m a n o ，s u s a nb b i l l i n g s ， k e n n e t hd a n d e r s o n ，d a v i da c l a r e m o n ，r o g e rm f r e i d i n g e r ，r o d n e y a b e d n a r ，s c o t td m o s s e r ，s t a n l e yl g a u l ，t h o m a sm c o n n o l l y ，c i n d r a l c o n d r a ，m e n g h a n gx i a ，m i c h a e le c u n n i n g h a n l ，b o h u m i lb e d n a r ，g a r yl s t u m p ，j o s e p hj l y n c h ，a l i s o nm a c a u l a y ，k e i t ha w a f f o r d ，k e n n e t hs k o b l a n ， n i g e lj l i v e r t o n n r 2 b s e l e c t i v en - m e t h y l d - a s p a r t a t ea n t a g o n i s t s ：s y n t h e s i s a n de v a l u a t i o no f5 - s u b s t i t u t e db e n z i m i d a z o l e s j o u r n a lo f m e d i c a lc h e m i s t r y ， 2 0 0 4 4 7 ：2 0 8 9 2 0 9 6 1 2 r e i n h a r d tb b a n d y ，h o r a c ef l e t c h e ri i i ，j o h np y a r d l e y ，m a r g a r e tm z a l e s k a ， d o n n ar b r a m l e t t ，r e n ep t a s s e ，d i a n n em k o w a l ，a l a nh k a t z ，j o h na m o y e r m a g i da b o u g h a r b i a d e s i g n ，s y n t h e s i s ，s a r ，a n db i o l o g i c a le v a l u a t i o no f h i g h l yp o t e n tb e n z i m i d a z o l e - - s p a c e dp h o s p h o n o - r - a m i n oa c i dc o m p e t i t i v e n m d aa n t a g o n i s t so ft h ea p 一6t y p e j o u r n a lo f m e d i c a lc h e m i s t r y ，2 0 0 1 ，4 4 ： 1 5 1 6 1 5 2 9 1 3 m a r i o nc o w a r t ，s t e v e np l a t s h a w ，p r a m i l ab h a t i a ，j e r o m ef d a a n e n ，j e f f r e y r o h d e ，s h e r r yl n e l s o n ，m e e n ap a t e l ，t e o d